JP2787344B2 - ノジリマイシン及び関連化合物の製造に於けるのに有用な中間体の合成 - Google Patents
ノジリマイシン及び関連化合物の製造に於けるのに有用な中間体の合成Info
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- JP2787344B2 JP2787344B2 JP1237403A JP23740389A JP2787344B2 JP 2787344 B2 JP2787344 B2 JP 2787344B2 JP 1237403 A JP1237403 A JP 1237403A JP 23740389 A JP23740389 A JP 23740389A JP 2787344 B2 JP2787344 B2 JP 2787344B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はノジリマイシン及び関連化合物の製造に有用
な中間体の合成に関する。
な中間体の合成に関する。
ノジリマイシングルコシドは米国特許4,634,765に炭
水化物消化酵素の阻害剤として、そして抗糖尿病化合物
として記載されている。示された化合物は保護されたグ
リコシルハライドを適当に保護されたホモノジリマイシ
ン化合物と反応させることによって製造される。この特
許に記載された方法に於いて保護されたホモノジリマイ
シン化合物はＤ−グルコピラノースのテトラベンジルエ
ーテルから出発して面倒な多段階合成によって得られ
る。従ってこの特許の生成物はそこに記載されている手
順によって入手できるが、面倒な合成を回避する方法は
魅力的である。ホモノジリマイシン自身は米国特許4,63
4,765の保護されたホモノジリマイシン化合物の製造に
於いて中間体として使用されなかったが、入手出来る高
価でない出発物質から都合良くこの化合物を与える手順
が存在するならば全体の合成に於いてこれは使用され得
る。事実、そのような手順はノジリマイシン（既知のグ
リコシダーゼ阻害剤）及びデスオキシノジリマイシンの
製造に対しても使用することが出来るならば更に価値を
有することとなり、これらの示された追加的な化合物は
特定の場合に中間体として、又はある時点に於けるこの
手順の適当な修正によるかのいずれかで得ることが出来
る。しかし、そのような都合の良い手順は入手されてい
ない。
水化物消化酵素の阻害剤として、そして抗糖尿病化合物
として記載されている。示された化合物は保護されたグ
リコシルハライドを適当に保護されたホモノジリマイシ
ン化合物と反応させることによって製造される。この特
許に記載された方法に於いて保護されたホモノジリマイ
シン化合物はＤ−グルコピラノースのテトラベンジルエ
ーテルから出発して面倒な多段階合成によって得られ
る。従ってこの特許の生成物はそこに記載されている手
順によって入手できるが、面倒な合成を回避する方法は
魅力的である。ホモノジリマイシン自身は米国特許4,63
4,765の保護されたホモノジリマイシン化合物の製造に
於いて中間体として使用されなかったが、入手出来る高
価でない出発物質から都合良くこの化合物を与える手順
が存在するならば全体の合成に於いてこれは使用され得
る。事実、そのような手順はノジリマイシン（既知のグ
リコシダーゼ阻害剤）及びデスオキシノジリマイシンの
製造に対しても使用することが出来るならば更に価値を
有することとなり、これらの示された追加的な化合物は
特定の場合に中間体として、又はある時点に於けるこの
手順の適当な修正によるかのいずれかで得ることが出来
る。しかし、そのような都合の良い手順は入手されてい
ない。
上に議論したこの種の化合物の合成に対する魅力的で
入手できる出発物質の一つはＤ−グルクロノラクトンで
あり、ポリヒドロキシル化環状のアミノ酸の立体特異的
な合成及びそのようなアミノ酸のデスオキシノジリマイ
シンへの転換に於いてこの物質の用途が文献に於いて報
告されてきた。
入手できる出発物質の一つはＤ−グルクロノラクトンで
あり、ポリヒドロキシル化環状のアミノ酸の立体特異的
な合成及びそのようなアミノ酸のデスオキシノジリマイ
シンへの転換に於いてこの物質の用途が文献に於いて報
告されてきた。
特定して言えばバシャル等によるTetrahedron,43,415
（1987）は、Ｄ−グルクロノラクトンがアセトンと反応
させられてアセトニドを生成し、そして次に遊離のＣ−
5 OHが対応するアジドに転換される手順が記載されてい
る。適当な反応体の選択によって立体異性体のアジドの
いずれかを得ることが可能である。バシャルは次にこの
アジドの対応するアミンへの接触還元を記載しており、
その反応混合物は即座にベンジルクロロホルメートで処
理され、従って反応のアミン生成物は実際には対応する
カルバメートとして単離される。アセトニド基を次に酸
で開裂させて対応するジヒドロキシ化合物にし、これを
次に酢酸中で水素添加し、一連の反応によってトリヒド
ロキシピペコリン酸を得る。またバシャルはアジドアセ
トニドの加水分解を記載しアセトニドを除去し、そして
対応するジヒドロキシ化合物を与え、次いで酢酸中で接
触水素添加によってトリヒドロキシピペコリン酸を与え
ている。
（1987）は、Ｄ−グルクロノラクトンがアセトンと反応
させられてアセトニドを生成し、そして次に遊離のＣ−
5 OHが対応するアジドに転換される手順が記載されてい
る。適当な反応体の選択によって立体異性体のアジドの
いずれかを得ることが可能である。バシャルは次にこの
アジドの対応するアミンへの接触還元を記載しており、
その反応混合物は即座にベンジルクロロホルメートで処
理され、従って反応のアミン生成物は実際には対応する
カルバメートとして単離される。アセトニド基を次に酸
で開裂させて対応するジヒドロキシ化合物にし、これを
次に酢酸中で水素添加し、一連の反応によってトリヒド
ロキシピペコリン酸を得る。またバシャルはアジドアセ
トニドの加水分解を記載しアセトニドを除去し、そして
対応するジヒドロキシ化合物を与え、次いで酢酸中で接
触水素添加によってトリヒドロキシピペコリン酸を与え
ている。
またバイヤーのドイツOLS 36 28 486もアジドアセト
ニドのトリヒドロキシピペコリン酸への同様な転換を含
んでおり、バイヤーの手順はより独立した反応段階から
なっているが、最終的なピペコリン酸が得られるまでど
んな化合物を単離する努力もなされていない。バイヤー
のはまたこの酸を水素化ホウ素ナトリウム及び三フッ化
ホウ素で還元してデスオキシノジリマイシンを与える記
載を含んでいることが注目される。
ニドのトリヒドロキシピペコリン酸への同様な転換を含
んでおり、バイヤーの手順はより独立した反応段階から
なっているが、最終的なピペコリン酸が得られるまでど
んな化合物を単離する努力もなされていない。バイヤー
のはまたこの酸を水素化ホウ素ナトリウム及び三フッ化
ホウ素で還元してデスオキシノジリマイシンを与える記
載を含んでいることが注目される。
中間体として５−アミノ−５−デオキシ−1,2−Ｏ−
イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを使用す
る完全に異なる手順によってノジリマイシン自身を合成
する方法がヘテロサイクルズ（Heterocycles），27,63
（1988）に報告されている。この手順に於いて市販の1,
2−イソプロピリデン−Ｄ−グルコフラノースが出発物
質として使用された。この化合物中のC5ヒドロキシ基の
レジオセレクティブな酸化は対応するケトンを与え、こ
れを次にＯ−メチルオキシムに転換する。オキシムの還
元は次に上記のアミンを与える。そのアミンを前に報告
した手順によってビサルファイト付加物を経てノジリマ
イシンに転換する。ツダは彼の手順がどんな段階でも立
体異性体のクロマトグラフによる分離なしに行うノジリ
マイシンへの実際的な経路であることを示したが、それ
でも不純物を除去するのにクロマトグラフィーが使用さ
れるようであり、そしてアミンのノジリマイシンへの転
換は実際には異性体の混合物を与え、その物質を得るこ
とが可能であるというのはノジリマイシンビサルファイ
ト付加物の結晶化の良好なことのためにのみよるもので
ある。更に第二の異性体は溶液中に残り、ノジリマイシ
ン付加物の単離に影響をしないが実質的な量で形成され
るという事実は、得ることの出来るノジリマイシンの量
の減少を生じる。
イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを使用す
る完全に異なる手順によってノジリマイシン自身を合成
する方法がヘテロサイクルズ（Heterocycles），27,63
（1988）に報告されている。この手順に於いて市販の1,
2−イソプロピリデン−Ｄ−グルコフラノースが出発物
質として使用された。この化合物中のC5ヒドロキシ基の
レジオセレクティブな酸化は対応するケトンを与え、こ
れを次にＯ−メチルオキシムに転換する。オキシムの還
元は次に上記のアミンを与える。そのアミンを前に報告
した手順によってビサルファイト付加物を経てノジリマ
イシンに転換する。ツダは彼の手順がどんな段階でも立
体異性体のクロマトグラフによる分離なしに行うノジリ
マイシンへの実際的な経路であることを示したが、それ
でも不純物を除去するのにクロマトグラフィーが使用さ
れるようであり、そしてアミンのノジリマイシンへの転
換は実際には異性体の混合物を与え、その物質を得るこ
とが可能であるというのはノジリマイシンビサルファイ
ト付加物の結晶化の良好なことのためにのみよるもので
ある。更に第二の異性体は溶液中に残り、ノジリマイシ
ン付加物の単離に影響をしないが実質的な量で形成され
るという事実は、得ることの出来るノジリマイシンの量
の減少を生じる。
本発明は従ってノジリマイシン、ホモノジリマイシン
及び関連化合物の新規な合成方法に関し、特にこの合成
に於いて使用することの出来る新規な転換方法に関す
る。より詳しくは本発明は５−アジド−５−デオキシ−
1,2−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルクロノラク
トンの水素化物還元による５−アミノ−５−デオキシ−
1,2−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノー
スの新規な製造方法に関する。この方法は構造的には以
下の様に例示できる。
及び関連化合物の新規な合成方法に関し、特にこの合成
に於いて使用することの出来る新規な転換方法に関す
る。より詳しくは本発明は５−アジド−５−デオキシ−
1,2−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルクロノラク
トンの水素化物還元による５−アミノ−５−デオキシ−
1,2−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノー
スの新規な製造方法に関する。この方法は構造的には以
下の様に例示できる。
この方法は不活性溶媒中で水素化物還元剤を使用して
実施される。この方法で使用することが出来る水素化物
還元剤の例は水素化リチウムアルミニウム、水素化リチ
ウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム及び水素化ホ
ウ素ナトリウムである。水素化リチウムアルミニウムが
この方法に対し好ましい還元剤である。エーテルはこの
反応に対する好ましい溶媒であり、テトラヒドロフラン
が特に好ましい。反応は一般にどんな加熱もなしに室温
で一般に実施されるが、一旦全ての反応体が混合される
と反応の完了を確実にするために穏やかな加熱、そして
次に究極的には還流加熱が使用される。
実施される。この方法で使用することが出来る水素化物
還元剤の例は水素化リチウムアルミニウム、水素化リチ
ウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム及び水素化ホ
ウ素ナトリウムである。水素化リチウムアルミニウムが
この方法に対し好ましい還元剤である。エーテルはこの
反応に対する好ましい溶媒であり、テトラヒドロフラン
が特に好ましい。反応は一般にどんな加熱もなしに室温
で一般に実施されるが、一旦全ての反応体が混合される
と反応の完了を確実にするために穏やかな加熱、そして
次に究極的には還流加熱が使用される。
上に述べた方法は、アジド基のアミンヘの還元（立体
配置の保持をしながら）及びラクトンの酸部分の対応す
るアルコールへの還元を同時に与えるという点で特に特
別のものである。同時にこの方法は環状のグリコシド部
分に影響を与えない。なぜならば、そこはイソプロピリ
デンケタールとして保護されているからである。生じる
生成物のケタール保護基が除去されるときに分子のグル
コシド部分は開き、次に窒素と再環化してノジリマイシ
ンが得られる。
配置の保持をしながら）及びラクトンの酸部分の対応す
るアルコールへの還元を同時に与えるという点で特に特
別のものである。同時にこの方法は環状のグリコシド部
分に影響を与えない。なぜならば、そこはイソプロピリ
デンケタールとして保護されているからである。生じる
生成物のケタール保護基が除去されるときに分子のグル
コシド部分は開き、次に窒素と再環化してノジリマイシ
ンが得られる。
上記の方法で出発物質として役立てられる５−アジド
−５−デオキシ−1,2−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ
−グルクロノラクトンは、バシャル等Tetrahedron,43,4
15（1987）により記載された手順によってα−Ｄ−グル
クロノラクトンから５段階で製造される。上記方法で生
成物として得られる５−アミノ−５−デオキシ−1,2−
Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースは、
ツダ等Heterocycles,27,63（1988）に記載された手順に
よってノジリマイシン重亜硫酸塩アダクトに転換でき
る。重亜硫酸塩アダクトは定量的にイノウエ等がTetrah
edron,24,2125（1968）に記載したように定量的にノジ
リマイシンに転換され、そしてノジリマイシンは97％収
率でバセラ等、Helv.Chim.Acta,65,1134（1982）により
記載された手順によってデオキシノジリマイシンに転換
できる。５−アミノ−５−デオキシ−1,2−Ｏ−イソプ
ロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースのノジリマイシ
ンへの転換及び次にデオキシノジリマイシンへの転換
は、ノジリマイシンの重亜硫酸塩アダクトの使用なしの
手順によって行われるものがサエキ等、Chem.Pharm.Bul
l.,16,2477（1968）によって記載された。この場合サエ
キ等は異なるルートで５−アミノ−５−デオキシ−1,2
−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを
得た。
−５−デオキシ−1,2−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ
−グルクロノラクトンは、バシャル等Tetrahedron,43,4
15（1987）により記載された手順によってα−Ｄ−グル
クロノラクトンから５段階で製造される。上記方法で生
成物として得られる５−アミノ−５−デオキシ−1,2−
Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースは、
ツダ等Heterocycles,27,63（1988）に記載された手順に
よってノジリマイシン重亜硫酸塩アダクトに転換でき
る。重亜硫酸塩アダクトは定量的にイノウエ等がTetrah
edron,24,2125（1968）に記載したように定量的にノジ
リマイシンに転換され、そしてノジリマイシンは97％収
率でバセラ等、Helv.Chim.Acta,65,1134（1982）により
記載された手順によってデオキシノジリマイシンに転換
できる。５−アミノ−５−デオキシ−1,2−Ｏ−イソプ
ロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースのノジリマイシ
ンへの転換及び次にデオキシノジリマイシンへの転換
は、ノジリマイシンの重亜硫酸塩アダクトの使用なしの
手順によって行われるものがサエキ等、Chem.Pharm.Bul
l.,16,2477（1968）によって記載された。この場合サエ
キ等は異なるルートで５−アミノ−５−デオキシ−1,2
−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを
得た。
10mlの無水テトラヒドロフラン中の1.0gの５−アジド
−５−デオキシ−1,2−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ
−グルクラノラクトンの溶液を環境温度で15分間にわた
って10mlのテトラヒドロフラン中の0.8gの水素化リチウ
ムアルミニウムの良く攪拌した窒素ブラケットつけた懸
濁液中に滴下した。混合物を添加の間約40℃に温め、そ
して水素が発生した。添加の終りに於いて混合物を穏や
かな還流に加熱し、そして18時間還流した。混合物を次
に０〜５℃に冷却し、そして1.0mlの水、2.5ml1N水酸化
ナトリウム水溶液、及び1.0mlの水の注意深い順次添加
によって停止させた。生じる濃厚なスラリーを10〜15分
攪拌し、最後にセライトを通じて濾過した。集めた固体
を50mlのテトラヒドロフランで洗浄し、一緒にした濾液
を減圧下で蒸発乾固した。生じる残留物を30mlのアセト
ニトリル中に溶解し、この溶液を濃縮乾固した。この物
質を40mlのシリカ上で1:1塩化メチレンメタノールを溶
離剤として使用してフラッシュクロマトグラフィーにか
け（75％収率で）純粋な５−アミノ−５−デオキシ−1,
2−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース
を得た。この化合物は約融点120〜121℃をエタノールと
エーテルの混合物から再結晶した後に有していた。
〔α〕25＝−16.2℃。1H NMR（300MHz,d6−DMSO）δ1.2
4（s,3）、1.39（s,3）、3.18（m,1）、3.65（dd,1,J＝
11,4Hz）、3.95（dd,1,J＝9,3Hz）、4.11（d,1,J＝3H
z）、4.43（d,1,J＝3Hz）、5.85（d,J＝4Hz）;13C NMR
（d6−DMSO）δ26.0、26.8、51.5、61.8、73.8、78.8、
85.0、104.8、110.8;m/z（Cl,CH4）220（100）、202（1
3）、162（41）、144（21）、99（16）。
−５−デオキシ−1,2−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ
−グルクラノラクトンの溶液を環境温度で15分間にわた
って10mlのテトラヒドロフラン中の0.8gの水素化リチウ
ムアルミニウムの良く攪拌した窒素ブラケットつけた懸
濁液中に滴下した。混合物を添加の間約40℃に温め、そ
して水素が発生した。添加の終りに於いて混合物を穏や
かな還流に加熱し、そして18時間還流した。混合物を次
に０〜５℃に冷却し、そして1.0mlの水、2.5ml1N水酸化
ナトリウム水溶液、及び1.0mlの水の注意深い順次添加
によって停止させた。生じる濃厚なスラリーを10〜15分
攪拌し、最後にセライトを通じて濾過した。集めた固体
を50mlのテトラヒドロフランで洗浄し、一緒にした濾液
を減圧下で蒸発乾固した。生じる残留物を30mlのアセト
ニトリル中に溶解し、この溶液を濃縮乾固した。この物
質を40mlのシリカ上で1:1塩化メチレンメタノールを溶
離剤として使用してフラッシュクロマトグラフィーにか
け（75％収率で）純粋な５−アミノ−５−デオキシ−1,
2−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース
を得た。この化合物は約融点120〜121℃をエタノールと
エーテルの混合物から再結晶した後に有していた。
〔α〕25＝−16.2℃。1H NMR（300MHz,d6−DMSO）δ1.2
4（s,3）、1.39（s,3）、3.18（m,1）、3.65（dd,1,J＝
11,4Hz）、3.95（dd,1,J＝9,3Hz）、4.11（d,1,J＝3H
z）、4.43（d,1,J＝3Hz）、5.85（d,J＝4Hz）;13C NMR
（d6−DMSO）δ26.0、26.8、51.5、61.8、73.8、78.8、
85.0、104.8、110.8;m/z（Cl,CH4）220（100）、202（1
3）、162（41）、144（21）、99（16）。
重亜硫酸ノジリマイシン付加物はツダ等〔Heterocycl
es,27,63（1988）〕の手順によって５−アミノ−５−デ
オキシ−1,2−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコ
フラノースから55％収率で製造され、そしていずれの点
に於いても天然のノジリマイシンからのものと同一であ
った。この重亜硫酸塩付加物はノジリマイシンに定量的
に相互転換できる。〔イノウエ等、Tetrahedron,24,212
5（1968）〕そしてノジリマイシンは97％収率でデオキ
シノジリマイシンに転換できる〔バセラ等,Helv.Chim.A
cta.,65,1134（1982）〕。更にノジリマイシンは1988年
７月１日に出願された係属中の米国特許出願214,229に
於いてアンゼベノ等により記載された手順によってホモ
ノジリマイシンに転換できる。
es,27,63（1988）〕の手順によって５−アミノ−５−デ
オキシ−1,2−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコ
フラノースから55％収率で製造され、そしていずれの点
に於いても天然のノジリマイシンからのものと同一であ
った。この重亜硫酸塩付加物はノジリマイシンに定量的
に相互転換できる。〔イノウエ等、Tetrahedron,24,212
5（1968）〕そしてノジリマイシンは97％収率でデオキ
シノジリマイシンに転換できる〔バセラ等,Helv.Chim.A
cta.,65,1134（1982）〕。更にノジリマイシンは1988年
７月１日に出願された係属中の米国特許出願214,229に
於いてアンゼベノ等により記載された手順によってホモ
ノジリマイシンに転換できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07H 9/04 C07H 5/04 C07H 11/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】５−アジド−５−デオキシ−1,2−Ｏ−イ
ソプロピリデン−α−Ｄ−グルクロノラクトンを水素化
物還元剤で還元することからなる５−アミノ−５−デオ
キシ−1,2−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフ
ラノースを製造する方法。 - 【請求項２】５−アジド−５−デオキシ−1,2−Ｏ−イ
ソプロピリデン−α−Ｄ−グルクロノラクトンを水素化
リチウムアルミニウムで還元することからなる５−アミ
ノ−５−デオキシ−1,2−Ｏ−イソプロピリデン−α−
Ｄ−グルコフラノースを製造する特許請求の範囲第１項
に記載の方法。 - 【請求項３】５−アジド−５−デオキシ−1,2−Ｏ−イ
ソプロピリデン−α−Ｄ−グルクロノラクトンを水素化
物還元剤で還元し、５−アミノ−５−デオキシ−1,2−
Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを生
成し、続いてこのアミノ化合物を水性二酸化硫黄と反応
させて重亜硫酸ノジリマイシンを生成し、これを次にノ
ジリマイシンに転換することからなるノジリマイシンの
製造方法。 - 【請求項４】水素化物還元剤が水素化リチウムアルミニ
ウムである特許請求の範囲第３項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/245,848 US4908439A (en) | 1988-09-16 | 1988-09-16 | Synthesis of intermediate useful in the preparation of nojirimycin and related compounds |
| US245,848 | 1988-09-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02121999A JPH02121999A (ja) | 1990-05-09 |
| JP2787344B2 true JP2787344B2 (ja) | 1998-08-13 |
Family
ID=22928336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1237403A Expired - Lifetime JP2787344B2 (ja) | 1988-09-16 | 1989-09-14 | ノジリマイシン及び関連化合物の製造に於けるのに有用な中間体の合成 |
Country Status (13)
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