DK170751B1 - Fremgangsmåder til fremstilling af 5-amino-5-deoxy-1,2-0-isopropyliden-alfa-D-glucofuranose og nojirimycin - Google Patents
Fremgangsmåder til fremstilling af 5-amino-5-deoxy-1,2-0-isopropyliden-alfa-D-glucofuranose og nojirimycin Download PDFInfo
- Publication number
- DK170751B1 DK170751B1 DK454989A DK454989A DK170751B1 DK 170751 B1 DK170751 B1 DK 170751B1 DK 454989 A DK454989 A DK 454989A DK 454989 A DK454989 A DK 454989A DK 170751 B1 DK170751 B1 DK 170751B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- isopropylidene
- deoxy
- nojirimycin
- amino
- glucofuranose
- Prior art date
Links
- BGMYHTUCJVZIRP-UHFFFAOYSA-N Nojirimycin Natural products OCC1NC(O)C(O)C(O)C1O BGMYHTUCJVZIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- BGMYHTUCJVZIRP-GASJEMHNSA-N nojirimycin Chemical compound OC[C@H]1NC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O BGMYHTUCJVZIRP-GASJEMHNSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229950002441 glucurolactone Drugs 0.000 claims abstract description 5
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 10
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N Deoxymannojirimycin Natural products OCC1NCC(O)C(O)C1O LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N duvoglustat Chemical compound OC[C@H]1NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N 0.000 abstract description 4
- CLVUFWXGNIFGNC-QTSLKERKSA-N (2r,3s,5r,6r)-2,6-bis(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1N[C@H](CO)[C@H](O)C(O)[C@@H]1O CLVUFWXGNIFGNC-QTSLKERKSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHJYABWRGNWMJO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trihydroxypiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC1CCCN(O)C1(O)C(O)=O BHJYABWRGNWMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFMFZTRATASQTP-OKNNCHMLSA-N (2s,3r,4r,5s)-5-[(1s)-1,2-dihydroxy-3-methylbut-2-enyl]oxolane-2,3,4-triol Chemical compound CC(C)=C(O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DFMFZTRATASQTP-OKNNCHMLSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243320 Hydrozoa Species 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HPYMWOKOISXVPN-UHFFFAOYSA-N [CH2-]C(=O)CN=[N+]=[N-] Chemical compound [CH2-]C(=O)CN=[N+]=[N-] HPYMWOKOISXVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Polymers 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
DK 170751 B1
Homonojirimycin-glycosider er blevet beskrevet i US patentskrift nr. 4.634.765 som inhibitorer for carbonhydrat-fordøjende enzymer og som antidiabetiske forbindelser. De angivne forbindelser fremstilles ved omsætning af et beskyt-5 tet glycosylhalogenid med en på passende måde beskyttet homonojirimycin-forbindelse. Ved den fremgangsmåde, der er beskrevet i det nævnte patentskrift, fås den beskyttede homonojirimycin-forbindelse ved en besværlig flertrinssyntese, der begynder med tetrabenzyletheren af D-glucopyranose.
10 Omend således produkterne ifølge patentskriftet kan fås ved den deri beskrevne fremgangsmåde, ville en fremgangsmåde, ved hvilken man undgår den besværlige syntese, være attraktiv. Homonojirimycin som sådan anvendes ikke som mellemprodukt ved fremgangsmåden af den beskyttede homonojirimycin-15 forbindelse ifølge USA patentskrift 4.634.765, men denne forbindelse kunne anvendes ved totalsyntesen, såfremt der fandtes en metode, der ville give forbindelsen på en bekvem måde ud fra tilgængelige og billige udgangsmaterialer. En sådan fremgangsmåde ville faktisk have yderligere værdi, 20 såfremt den også kunne anvendes til fremstilling af nojiri-mycin (en kendt glucosidase - inhibitor) og desoxynojiri-mycin, således at disse angivne yderligere forbindelser kunne opnås enten specifikt som mellemprodukter ved passende modifikation af fremgangsmåden på et eller andet trin. En 25 sådan bekvem metode har imidlertid ikke været tilgængelig.
Et attraktivt og tilgængeligt udgangsmateriale til syntesen af forbindelser af den ovenfor omtalte type ville være D-glucoronolacton, og der har i litteraturen været rapporter om anvendelsen af dette materiale til stereospeci-30 fikke synteser af polyhydroxylerede cycliske aminosyrer samt omdannelsen af en sådan aminosyre til desoxynojirimycin. Specielt beskriver Bashyal et al., Tetrahedron, 43, 415 (1987) metoder, ved hvilke D-glucoronolacton omsættes med acetone til dannelse af acetonidet, hvorefter den frie c-5-35 OH-gruppe omdannes til det tilsvarende azid. Ved passende valg af reaktioner er det muligt at opnå begge de stereoiso- 2 DK 170751 B1 mere azider. Bashyal beskriver desuden den katalytiske reduktion af azidet til den tilsvarende amin, idet reaktionsblandingen behandles øjeblikkeligt med benzylchorformiat, således at aminproduktet fra reduktionen faktisk isoleres 5 som det tilsvarende carbamat. Acetonidgruppen spaltes derpå med syre til dannelse af den tilsvarende dihydroxy-forbind-else, som derpå hydrogeneres i eddikesyre, hvorved der gennem en række reaktioner fås en trihydroxypipecolinsyre. Bashyal beskriver også hydrolysen af azido-acetonidet til fjernelse 10 af acetonidet og frembringelse af den tilsvarende dihydroxy-forbindelse, efterfulgt af katalytisk hydrogenering i eddikesyre, hvorved man også får en trihydroxypipecolinsyre.
DE offentliggørelsesskrift 3.628.486 omfatter også en beskrivelse af en lignende omdannelse af et azido-azetonid 15 til en trihydroxypipecolinsyre, og omend den således beskrevne metode synes at bestå af flere individuelle reaktionstrin, er der ikke gjort forsøg på at isolere nogen forbindelse før opnåelsen af pipecolinsyre-slutproduktet. Det bemærkes, at der i det nævnte offentliggørelsesskrift også findes en 20 beskrivelse af reduktionen af denne syre med natriumborhydrid og bortrifluorid til dannelse af desoxynojirimycin.
Syntesen af nojirimycin som sådan ved en ganske herfra forskellig metode under anvendelse af 5-amino-5-deoxy-l,2- 0-isopropyliden-a-D-glucofuranose som mellemprodukt er blevet 25 beskrevet af Tsuda et al., Heterocycles, 27, 63, (1988).
Ved denne metode anvendes der kommercielt tilgængelig 1,2-isopropyliden-D-glucofuranose som udgangsmateriale. Den regioselektive oxidation af C-5-hydroxylgruppen i denne forbindelse giver den tilsvarende keton, som derpå omdannes 30 til O-methyloximen. Reduktion af oximen giver derpå den ovennævnte amin. Denne amin omdannes til nojirimycin via bisulfit-additionsproduktet ved hjælp af metoder, der tidligere er blevet beskrevet. Omend Tsuda angiver, at hans metode vil være en praktisk vej til nojirimycin uden chroma tografisk 35 adskillelse af de stereoisomere på noget trin, viser det sig ikke desto mindre, at der anvendes chromatografi til 3 DK 170751 B1 fjernelse af urenheder, og at omdannelsen af aminen til nojirimycin faktisk giver en blanding af isomere, og det er kun på grund af den gunstige krystallisation af nojiri-mycin-bisulfit-additionsproduktet, at det er muligt at opnå 5 dette materiale. Omend den anden isomere forbliver i opløsning og ikke påvirker isoleringen af nojirimycin-additions-produktet, resulterer den kendsgerning, at det dannes i betydelige mængder, desuden i en reduktion af mængden af nojirimycin, som kan opnås.
10 Den foreliggende opfindelse angår en særlig frem gangsmåde til fremstilling af nojirimycin. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 3's kendetegnede del anførte. Den foreliggende opfindelse angår i særdeleshed en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 5-amino-5-deoxy-l,2-0-15 isopropyliden-a-D-glucofuranose, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 5-azido-5-deoxy-l,2-0-isopropyliden-a-D-glucuronolacton reduceres med et hy dr id-reduktionsmiddel. Denne fremgangsmåde kan strukturelt illustreres på følgende måde:
20 __O
--0 : Η : H - i? 0 γΚ-~ o _^ fr-™
0-0 °H
25 Η \ ° H ^ N3 »H2
Fremgangsmåderne udføres i et indifferent opløsningsmiddel. Eksempler på hydrid-reduktionsmidler, der kan anvendes ved begge fremgangsmåder, er lithiumaluminiumhydrid, lithium-tri-30 tert.butoxyaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, lithiumborhydrid og natriumborhydrid. Lithiumaluminiumhydrid er det foretrukne reduktionsmiddel. Ethere er de foretrukne opløsningsmidler, idet tetrahydrofuran i særlig grad foretrækkes. Reaktionerne gennemføres i almindelighed ved stue-35 temperatur uden nogen opvarmning, omend man, når først alle reaktanterne er blevet sammenblandet, kan anvende forsigtig 4 DK 170751 B1 opvarmning og derpå til slut opvarmning under tilbagesvaling til sikring af fuldstændiggørelse af omsætningen.
Fremgangsmåderne som beskrevede ovenfor er særlige egenartede derved, at de tilvejebringer samtidig reduktion 5 af azidgruppen til aminen (under bibeholdelse af den stereokemiske konfiguration) og tillige reduktion af syredelen af lactonen til den tilsvarende alkohol. Samtidig påvirker fremgangsmåderne ikke den cycliske glucosiddel, fordi denne er beskyttet som isopropyl iden-ketalen. Når den ketal-beskyt-10 tende gruppe i det resulterende produkt fjernes, kan gluco-siddelen af molekylet lukkes op, og det kan dernæst recycli-seres med nitrogenet, og der kan fås nojirimycin.
5-azido-5-deoxy-l, 2-0-isopropyliden-a-D-glucuronolac-tonen, der tjener som udgangsmateriale ved de ovennævnte 15 fremgangsmåder, fremstilles i 5 trin ud fra a-D-glucoronolac-ton ved den fremgangsmåde, der er beskrevet af Bashyal et al., Tetrahedron, 43, 415 (1987). 5-amino-5-deoxy-l,2-0- isopropyliden-a-D-glucofuranose, der fås som produktet ved den ene af de ovennævnte fremgangsmåder, kan omdannes til 20 nojirimycin-bisulfit-additionsprodukt ved den fremgangsmåde, der er beskrevet af Tsuda et al., Heterocycles, 27, 63 (1988) . Bisulfit-additionsproduktet kan kvantitativt omdannes til nojirimycin som beskrevet af Inouye et al., Tetrahedron, 24, 2125 (1968), og nojirimycin kan i 97%'s udbytte omdannes 25 til deoxynojirimycin ved den metode, der er beskrevet af Vasella et al., Helv. Chim. Acta., 65, 1134 (1982). En omdannelse af 5-amino-5-deoxy-l, 2-0-isopropyl iden-a-D-glucofurano-se til nojirimycin og dernæst til deoxynojirimycin ved en fremgangsmåde, ved hvilken der ikke anvendes bisulfit-additi-30 onsproduktet af nojirimycin, er blevet beskrevet af Saeki et al., Chem. Pharm. Bull., 16, 2477 (1968). I dette tilfælde opnåede Saeki et al. forbindelsen 5-amino-5-deoxy-l,2-O-iso-propyliden-a-D-glucofuranose ved anvendelse af en anden vej.
35 5 DK 170751 B1
Eksempel
En opløsning af 1,0 g 5-azido-5-deoxy-l,2-O-isopropy-liden-a-D-glucuronolacton i 10 ml vandfri tetrahydrofuran sættes dråbevis ved stuetemperatur over et tidsrum på 15 5 minutter til en godt omrørt, med nitrogen overlejret suspension af 0,8 g lithiumaluminiumhydrid i 10 ml tetrahydrofuran. Blandingen opvarmes til ca. 40*C under tilsætningen, og der udvikles hydrogen. Ved afslutningen af tilsætningen opvarmes blandingen til forsigtig tilbagesvaling og tilbagesvales i 10 18 timer. Blandingen afkøles derpå til 0-5*C, og omsætningen standses ved omhyggelig tilsætning i rækkefølge af 1,0 ml vand, 2,5 ml IN vandig natriumhydroxidopløsning og 1,0 ml vand. Den resulterende tykke opslæmning omrøres i 10-15 minutter og filtreres til slut gennem celit. Det opsamlede 15 faste stof vaskes med 50 ml tetrahydrofuran, og det kombinerede filtrat inddampes til tørhed ved formindsket tryk.
Den fremkomne remanens opløses i 30 ml acetonitril, og denne opløsning koncentreres til tørhed. Materialet flash-chromato-graferes over 40 ml siliciumdioxid under anvendelse af en 20 blanding af methylenchlorid og methanol i forholdet 1:1 som elueringsmiddel, hvorved der i 75%'s udbytte fås ren 5-amino- 5-deoxy-l,2-0-isopropyliden-e-D-glucofuranose. Denne forbindelse smelter ved ca. 120-121*C efter omkrystallisation fra en blanding af ethanol og ether, [α]25 = -16,2*. ^-H-NMR 25 (300 MHZ, d6-DMSO) 5 1,24 (s,3), 1,39 (s,3), 3,18 (m,l), 3,64 (dd,1,J=ll,4 Hz), 3,95 (dd,l,J=9,3 Hz), 4,11 (d,l,J=3 HZ), 4,43 (d,l,J=3 HZ), 5,85 (d,J=4 Hz), 13C-NMR (dg-DMSO) δ 26,0, 26,8, 51,5 61,8, 73,8, 78,8, 85,0, 104,8, 110,8; m/z (CI,CH4) 220 (100), 202 (13), 162 (41), 144 (21), 99 (16).
30 Nojirimycin-bisulfit-additionsproduktet fremstilles ud fra 5-amino-5-deoxy-l,2-0-isopropyliden-a-D-glucofuranose i 55%'s udbytte ved anvendelse af metoden ifølge Tsuda et al., jfr. Heterocycles, 21, 63 (1988), og er identisk med forbindelsen fremstillet ud fra naturlig nojirimycin i en-35 hver henseende. Dette bisulfit-additionsprodukt kan kvantitativt inter-omdannes til nojirimycin, jfr. Inouye et al., 6 DK 170751 B1
Tetrahedron, 24, 2125 (1968), og nojirimycinet kan i 97%'s udbytte omdannes til deoxynojirimycin, jfr. Vasella et al.,
Helv.Chim.Acta, 65, 1134 (1982). Desuden kan nojirimycin omdannes til homonojirimycin ved den fremgangsmåde, der er 5 beskrevet af Anzeveno et al. i USA-patentansøgning nr. 214.229, der er indleveret den 1. juli 1988 og udstedt som patent nr. 4.880.917 den 14. november 1989.
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 5-amino-5-deoxy- 1.2- O-isopropyliden-a-D-glucofuranose, kendetegnet ved, at man reducerer 5-azido-5-deoxy-l,2-O-isopropyliden- 5 α-D-glucuronolacton med et hydrid-reduktionsmiddel.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som hydrid-reduktionsmiddel anvendes lithiumaluminiumhydrid.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af nojirimycin, 10 kendetegnet ved, at man reducerer 5-azido-5-deoxy- 1.2- O-isopropyliden-a-D-glucuronolacton med et hydrid-reduktionsmiddel til dannelse af 5-amino-5-deoxy-l,2-0-isopropyli-den-a-D-glucofuranose og omsætter denne med vandigt svovldioxid til dannelse af nojirimycin-bisulfit, som derpå omdannes 15 til nojirimycin.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der som hydrid-reduktionsmidlet anvendes lithiumaluminiumhydrid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24584888 | 1988-09-16 | ||
| US07/245,848 US4908439A (en) | 1988-09-16 | 1988-09-16 | Synthesis of intermediate useful in the preparation of nojirimycin and related compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK454989D0 DK454989D0 (da) | 1989-09-15 |
| DK454989A DK454989A (da) | 1990-03-17 |
| DK170751B1 true DK170751B1 (da) | 1996-01-08 |
Family
ID=22928336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK454989A DK170751B1 (da) | 1988-09-16 | 1989-09-15 | Fremgangsmåder til fremstilling af 5-amino-5-deoxy-1,2-0-isopropyliden-alfa-D-glucofuranose og nojirimycin |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4908439A (da) |
| EP (1) | EP0359263B1 (da) |
| JP (1) | JP2787344B2 (da) |
| KR (1) | KR0135284B1 (da) |
| AT (1) | ATE124413T1 (da) |
| CA (1) | CA1323626C (da) |
| DE (1) | DE68923235T2 (da) |
| DK (1) | DK170751B1 (da) |
| ES (1) | ES2076181T3 (da) |
| HU (1) | HU202545B (da) |
| IE (1) | IE67558B1 (da) |
| IL (1) | IL91612A (da) |
| ZA (1) | ZA896920B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5227479A (en) * | 1989-12-20 | 1993-07-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of nojirimycin and related compounds |
| KR100446483B1 (ko) | 2000-03-31 | 2004-09-01 | 미시간 스테이트 유니버시티 | 옥심 또는 이민으로부터 1,5-디데옥시-1,5-이미노 헥시톨제조방법 |
| WO2010004269A2 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Dextra Laboratories Limited | Stereospecific synthesis |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4634765A (en) * | 1984-12-18 | 1987-01-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Homodisaccharide hypoglycemic agents |
| DE3628486A1 (de) * | 1986-08-22 | 1988-02-25 | Bayer Ag | Piperidinderivate |
-
1988
- 1988-09-16 US US07/245,848 patent/US4908439A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-11 ZA ZA896920A patent/ZA896920B/xx unknown
- 1989-09-12 KR KR1019890013193A patent/KR0135284B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-12 IL IL9161289A patent/IL91612A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-14 ES ES89117039T patent/ES2076181T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 EP EP89117039A patent/EP0359263B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 JP JP1237403A patent/JP2787344B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 DE DE68923235T patent/DE68923235T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 AT AT89117039T patent/ATE124413T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-15 DK DK454989A patent/DK170751B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-09-15 HU HU894850A patent/HU202545B/hu unknown
- 1989-09-15 IE IE296189A patent/IE67558B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-18 CA CA000611805A patent/CA1323626C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02121999A (ja) | 1990-05-09 |
| HU202545B (en) | 1991-03-28 |
| HUT51280A (en) | 1990-04-28 |
| EP0359263A3 (en) | 1990-10-24 |
| DE68923235T2 (de) | 1995-11-09 |
| ATE124413T1 (de) | 1995-07-15 |
| IL91612A (en) | 1994-04-12 |
| ES2076181T3 (es) | 1995-11-01 |
| IL91612A0 (en) | 1990-04-29 |
| US4908439A (en) | 1990-03-13 |
| DE68923235D1 (de) | 1995-08-03 |
| IE892961L (en) | 1990-03-16 |
| DK454989D0 (da) | 1989-09-15 |
| IE67558B1 (en) | 1996-04-17 |
| DK454989A (da) | 1990-03-17 |
| KR900004755A (ko) | 1990-04-12 |
| EP0359263A2 (en) | 1990-03-21 |
| CA1323626C (en) | 1993-10-26 |
| ZA896920B (en) | 1990-06-27 |
| JP2787344B2 (ja) | 1998-08-13 |
| KR0135284B1 (ko) | 1998-04-23 |
| EP0359263B1 (en) | 1995-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174561B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon eller 4-demethoxy-danomycinon | |
| NO154918B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. | |
| Tanabe et al. | Biological evaluation of de-O-sulfonated analogs of salacinol, the role of sulfate anion in the side chain on the α-glucosidase inhibitory activity | |
| Ogawa et al. | Pseudo-sugars. VI. Synthesis of Six Isomers of 5-Hydroxymethyl-1, 2, 3, 4-cyclohexanetetrol (Pseudo-hexopyranose) and Their Derivatives | |
| JP5546539B2 (ja) | バリオールアミンの立体選択的合成を行うための物質及び方法 | |
| US5151519A (en) | Process for the preparation of 1,5-(alkylimino)-1,5-dideoxy-d-glucitol and derivatives thereof | |
| IE53120B1 (en) | Anthracyclines | |
| DK170751B1 (da) | Fremgangsmåder til fremstilling af 5-amino-5-deoxy-1,2-0-isopropyliden-alfa-D-glucofuranose og nojirimycin | |
| NO133806B (da) | ||
| EP0678501B1 (en) | Process for producing N-chloroacetylglutamine | |
| US5286877A (en) | Synthesis of 1,4-dideoxy-1,4-imino-L-arabinitol | |
| Hootele et al. | The Cycloaddition Reaction Between Styrene and 2, 3, 4, 5‐Tetrahydropyridine 1‐Oxide | |
| Ogawa et al. | Synthesis of DL-2-amino-2-deoxyvalidamine and its three diastereoisomers | |
| NO782796L (no) | Fremgangsmaate og utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av nye aminoglucosider | |
| Cuffaro et al. | Preparation of 1, 6-di-deoxy-d-galacto and 1, 6-di-deoxy-l-altro nojirimycin derivatives by aminocyclization of a 1, 5-dicarbonyl derivative | |
| Ogawa et al. | Aminocyclitols. 35. Synthesis of deoxystreptamines | |
| EP0433978B1 (en) | New process for the preparation of nojirimycin and related compounds | |
| Wild et al. | Synthesis of sphingosines, 11. Convenient synthesis of phytosphingosine and sphinganine from D‐galactal and D‐arabitol | |
| Giuliano et al. | Synthesis of branched-chain sugars: a stereoselective route to sibirosamine, kansosamine, and vinelose from a common precursor | |
| Lee et al. | Simple synthetic route to polyhydroxylated pyrrolidines and piperidines | |
| US5395984A (en) | Process for preparing 2-phenyl-1,3-propanediol | |
| US3519683A (en) | Process for preparing 5-amino-5-deoxy-d-glucose-1-sulfonic acid | |
| Hasegawa et al. | Synthesis of a 2-acetamido-5-amino-2, 5-dideoxy-d-xylopyranosyl derivative | |
| De Napoli et al. | Synthesis of N-ε-(indole-3-acetyl)-l-lysine | |
| NO139436B (no) | Cykloheksandiolderivat for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av syntetiske antibiotika av hybrimycinserien |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |