DK170751B1 - Fremgangsmåder til fremstilling af 5-amino-5-deoxy-1,2-0-isopropyliden-alfa-D-glucofuranose og nojirimycin - Google Patents

Description

DK 170751 B1

Homonojirimycin-glycosider er blevet beskrevet i US patentskrift nr. 4.634.765 som inhibitorer for carbonhydrat-fordøjende enzymer og som antidiabetiske forbindelser. De angivne forbindelser fremstilles ved omsætning af et beskyt-5 tet glycosylhalogenid med en på passende måde beskyttet homonojirimycin-forbindelse. Ved den fremgangsmåde, der er beskrevet i det nævnte patentskrift, fås den beskyttede homonojirimycin-forbindelse ved en besværlig flertrinssyntese, der begynder med tetrabenzyletheren af D-glucopyranose.

10 Omend således produkterne ifølge patentskriftet kan fås ved den deri beskrevne fremgangsmåde, ville en fremgangsmåde, ved hvilken man undgår den besværlige syntese, være attraktiv. Homonojirimycin som sådan anvendes ikke som mellemprodukt ved fremgangsmåden af den beskyttede homonojirimycin-15 forbindelse ifølge USA patentskrift 4.634.765, men denne forbindelse kunne anvendes ved totalsyntesen, såfremt der fandtes en metode, der ville give forbindelsen på en bekvem måde ud fra tilgængelige og billige udgangsmaterialer. En sådan fremgangsmåde ville faktisk have yderligere værdi, 20 såfremt den også kunne anvendes til fremstilling af nojiri-mycin (en kendt glucosidase - inhibitor) og desoxynojiri-mycin, således at disse angivne yderligere forbindelser kunne opnås enten specifikt som mellemprodukter ved passende modifikation af fremgangsmåden på et eller andet trin. En 25 sådan bekvem metode har imidlertid ikke været tilgængelig.

Et attraktivt og tilgængeligt udgangsmateriale til syntesen af forbindelser af den ovenfor omtalte type ville være D-glucoronolacton, og der har i litteraturen været rapporter om anvendelsen af dette materiale til stereospeci-30 fikke synteser af polyhydroxylerede cycliske aminosyrer samt omdannelsen af en sådan aminosyre til desoxynojirimycin. Specielt beskriver Bashyal et al., Tetrahedron, 43, 415 (1987) metoder, ved hvilke D-glucoronolacton omsættes med acetone til dannelse af acetonidet, hvorefter den frie c-5-35 OH-gruppe omdannes til det tilsvarende azid. Ved passende valg af reaktioner er det muligt at opnå begge de stereoiso- 2 DK 170751 B1 mere azider. Bashyal beskriver desuden den katalytiske reduktion af azidet til den tilsvarende amin, idet reaktionsblandingen behandles øjeblikkeligt med benzylchorformiat, således at aminproduktet fra reduktionen faktisk isoleres 5 som det tilsvarende carbamat. Acetonidgruppen spaltes derpå med syre til dannelse af den tilsvarende dihydroxy-forbind-else, som derpå hydrogeneres i eddikesyre, hvorved der gennem en række reaktioner fås en trihydroxypipecolinsyre. Bashyal beskriver også hydrolysen af azido-acetonidet til fjernelse 10 af acetonidet og frembringelse af den tilsvarende dihydroxy-forbindelse, efterfulgt af katalytisk hydrogenering i eddikesyre, hvorved man også får en trihydroxypipecolinsyre.

DE offentliggørelsesskrift 3.628.486 omfatter også en beskrivelse af en lignende omdannelse af et azido-azetonid 15 til en trihydroxypipecolinsyre, og omend den således beskrevne metode synes at bestå af flere individuelle reaktionstrin, er der ikke gjort forsøg på at isolere nogen forbindelse før opnåelsen af pipecolinsyre-slutproduktet. Det bemærkes, at der i det nævnte offentliggørelsesskrift også findes en 20 beskrivelse af reduktionen af denne syre med natriumborhydrid og bortrifluorid til dannelse af desoxynojirimycin.

Syntesen af nojirimycin som sådan ved en ganske herfra forskellig metode under anvendelse af 5-amino-5-deoxy-l,2- 0-isopropyliden-a-D-glucofuranose som mellemprodukt er blevet 25 beskrevet af Tsuda et al., Heterocycles, 27, 63, (1988).

Ved denne metode anvendes der kommercielt tilgængelig 1,2-isopropyliden-D-glucofuranose som udgangsmateriale. Den regioselektive oxidation af C-5-hydroxylgruppen i denne forbindelse giver den tilsvarende keton, som derpå omdannes 30 til O-methyloximen. Reduktion af oximen giver derpå den ovennævnte amin. Denne amin omdannes til nojirimycin via bisulfit-additionsproduktet ved hjælp af metoder, der tidligere er blevet beskrevet. Omend Tsuda angiver, at hans metode vil være en praktisk vej til nojirimycin uden chroma tografisk 35 adskillelse af de stereoisomere på noget trin, viser det sig ikke desto mindre, at der anvendes chromatografi til 3 DK 170751 B1 fjernelse af urenheder, og at omdannelsen af aminen til nojirimycin faktisk giver en blanding af isomere, og det er kun på grund af den gunstige krystallisation af nojiri-mycin-bisulfit-additionsproduktet, at det er muligt at opnå 5 dette materiale. Omend den anden isomere forbliver i opløsning og ikke påvirker isoleringen af nojirimycin-additions-produktet, resulterer den kendsgerning, at det dannes i betydelige mængder, desuden i en reduktion af mængden af nojirimycin, som kan opnås.

10 Den foreliggende opfindelse angår en særlig frem gangsmåde til fremstilling af nojirimycin. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 3's kendetegnede del anførte. Den foreliggende opfindelse angår i særdeleshed en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 5-amino-5-deoxy-l,2-0-15 isopropyliden-a-D-glucofuranose, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 5-azido-5-deoxy-l,2-0-isopropyliden-a-D-glucuronolacton reduceres med et hy dr id-reduktionsmiddel. Denne fremgangsmåde kan strukturelt illustreres på følgende måde:

20 __O

--0 : Η : H - i? 0 γΚ-~ o _^ fr-™

0-0 °H

25 Η \ ° H ^ N3 »H2

Fremgangsmåderne udføres i et indifferent opløsningsmiddel. Eksempler på hydrid-reduktionsmidler, der kan anvendes ved begge fremgangsmåder, er lithiumaluminiumhydrid, lithium-tri-30 tert.butoxyaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, lithiumborhydrid og natriumborhydrid. Lithiumaluminiumhydrid er det foretrukne reduktionsmiddel. Ethere er de foretrukne opløsningsmidler, idet tetrahydrofuran i særlig grad foretrækkes. Reaktionerne gennemføres i almindelighed ved stue-35 temperatur uden nogen opvarmning, omend man, når først alle reaktanterne er blevet sammenblandet, kan anvende forsigtig 4 DK 170751 B1 opvarmning og derpå til slut opvarmning under tilbagesvaling til sikring af fuldstændiggørelse af omsætningen.

Fremgangsmåderne som beskrevede ovenfor er særlige egenartede derved, at de tilvejebringer samtidig reduktion 5 af azidgruppen til aminen (under bibeholdelse af den stereokemiske konfiguration) og tillige reduktion af syredelen af lactonen til den tilsvarende alkohol. Samtidig påvirker fremgangsmåderne ikke den cycliske glucosiddel, fordi denne er beskyttet som isopropyl iden-ketalen. Når den ketal-beskyt-10 tende gruppe i det resulterende produkt fjernes, kan gluco-siddelen af molekylet lukkes op, og det kan dernæst recycli-seres med nitrogenet, og der kan fås nojirimycin.

5-azido-5-deoxy-l, 2-0-isopropyliden-a-D-glucuronolac-tonen, der tjener som udgangsmateriale ved de ovennævnte 15 fremgangsmåder, fremstilles i 5 trin ud fra a-D-glucoronolac-ton ved den fremgangsmåde, der er beskrevet af Bashyal et al., Tetrahedron, 43, 415 (1987). 5-amino-5-deoxy-l,2-0- isopropyliden-a-D-glucofuranose, der fås som produktet ved den ene af de ovennævnte fremgangsmåder, kan omdannes til 20 nojirimycin-bisulfit-additionsprodukt ved den fremgangsmåde, der er beskrevet af Tsuda et al., Heterocycles, 27, 63 (1988) . Bisulfit-additionsproduktet kan kvantitativt omdannes til nojirimycin som beskrevet af Inouye et al., Tetrahedron, 24, 2125 (1968), og nojirimycin kan i 97%'s udbytte omdannes 25 til deoxynojirimycin ved den metode, der er beskrevet af Vasella et al., Helv. Chim. Acta., 65, 1134 (1982). En omdannelse af 5-amino-5-deoxy-l, 2-0-isopropyl iden-a-D-glucofurano-se til nojirimycin og dernæst til deoxynojirimycin ved en fremgangsmåde, ved hvilken der ikke anvendes bisulfit-additi-30 onsproduktet af nojirimycin, er blevet beskrevet af Saeki et al., Chem. Pharm. Bull., 16, 2477 (1968). I dette tilfælde opnåede Saeki et al. forbindelsen 5-amino-5-deoxy-l,2-O-iso-propyliden-a-D-glucofuranose ved anvendelse af en anden vej.

35 5 DK 170751 B1

Eksempel

En opløsning af 1,0 g 5-azido-5-deoxy-l,2-O-isopropy-liden-a-D-glucuronolacton i 10 ml vandfri tetrahydrofuran sættes dråbevis ved stuetemperatur over et tidsrum på 15 5 minutter til en godt omrørt, med nitrogen overlejret suspension af 0,8 g lithiumaluminiumhydrid i 10 ml tetrahydrofuran. Blandingen opvarmes til ca. 40*C under tilsætningen, og der udvikles hydrogen. Ved afslutningen af tilsætningen opvarmes blandingen til forsigtig tilbagesvaling og tilbagesvales i 10 18 timer. Blandingen afkøles derpå til 0-5*C, og omsætningen standses ved omhyggelig tilsætning i rækkefølge af 1,0 ml vand, 2,5 ml IN vandig natriumhydroxidopløsning og 1,0 ml vand. Den resulterende tykke opslæmning omrøres i 10-15 minutter og filtreres til slut gennem celit. Det opsamlede 15 faste stof vaskes med 50 ml tetrahydrofuran, og det kombinerede filtrat inddampes til tørhed ved formindsket tryk.

Den fremkomne remanens opløses i 30 ml acetonitril, og denne opløsning koncentreres til tørhed. Materialet flash-chromato-graferes over 40 ml siliciumdioxid under anvendelse af en 20 blanding af methylenchlorid og methanol i forholdet 1:1 som elueringsmiddel, hvorved der i 75%'s udbytte fås ren 5-amino- 5-deoxy-l,2-0-isopropyliden-e-D-glucofuranose. Denne forbindelse smelter ved ca. 120-121*C efter omkrystallisation fra en blanding af ethanol og ether, [α]25 = -16,2*. ^-H-NMR 25 (300 MHZ, d6-DMSO) 5 1,24 (s,3), 1,39 (s,3), 3,18 (m,l), 3,64 (dd,1,J=ll,4 Hz), 3,95 (dd,l,J=9,3 Hz), 4,11 (d,l,J=3 HZ), 4,43 (d,l,J=3 HZ), 5,85 (d,J=4 Hz), 13C-NMR (dg-DMSO) δ 26,0, 26,8, 51,5 61,8, 73,8, 78,8, 85,0, 104,8, 110,8; m/z (CI,CH4) 220 (100), 202 (13), 162 (41), 144 (21), 99 (16).

30 Nojirimycin-bisulfit-additionsproduktet fremstilles ud fra 5-amino-5-deoxy-l,2-0-isopropyliden-a-D-glucofuranose i 55%'s udbytte ved anvendelse af metoden ifølge Tsuda et al., jfr. Heterocycles, 21, 63 (1988), og er identisk med forbindelsen fremstillet ud fra naturlig nojirimycin i en-35 hver henseende. Dette bisulfit-additionsprodukt kan kvantitativt inter-omdannes til nojirimycin, jfr. Inouye et al., 6 DK 170751 B1

Tetrahedron, 24, 2125 (1968), og nojirimycinet kan i 97%'s udbytte omdannes til deoxynojirimycin, jfr. Vasella et al.,

Helv.Chim.Acta, 65, 1134 (1982). Desuden kan nojirimycin omdannes til homonojirimycin ved den fremgangsmåde, der er 5 beskrevet af Anzeveno et al. i USA-patentansøgning nr. 214.229, der er indleveret den 1. juli 1988 og udstedt som patent nr. 4.880.917 den 14. november 1989.

Claims (4)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 5-amino-5-deoxy- 1.2- O-isopropyliden-a-D-glucofuranose, kendetegnet ved, at man reducerer 5-azido-5-deoxy-l,2-O-isopropyliden- 5 α-D-glucuronolacton med et hydrid-reduktionsmiddel.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som hydrid-reduktionsmiddel anvendes lithiumaluminiumhydrid.

3. Fremgangsmåde til fremstilling af nojirimycin, 10 kendetegnet ved, at man reducerer 5-azido-5-deoxy- 1.2- O-isopropyliden-a-D-glucuronolacton med et hydrid-reduktionsmiddel til dannelse af 5-amino-5-deoxy-l,2-0-isopropyli-den-a-D-glucofuranose og omsætter denne med vandigt svovldioxid til dannelse af nojirimycin-bisulfit, som derpå omdannes 15 til nojirimycin.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der som hydrid-reduktionsmidlet anvendes lithiumaluminiumhydrid.