DK174561B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon eller 4-demethoxy-danomycinon - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon eller 4-demethoxy-danomycinon Download PDFInfo
- Publication number
- DK174561B1 DK174561B1 DK199401046A DK104694A DK174561B1 DK 174561 B1 DK174561 B1 DK 174561B1 DK 199401046 A DK199401046 A DK 199401046A DK 104694 A DK104694 A DK 104694A DK 174561 B1 DK174561 B1 DK 174561B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- demethoxy
- daunomycinone
- amino
- deoxy
- new
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af optisik rent 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon eller 4-demethoxy- daunomycinon med formel (XIV): DK 174561 B1
XIV
5 hvori R4 betegner hydrogen eller hydroxy, hvilken fremgangsmåde omfatter, at man diazoterer 4-aminogruppen i 4-demethoxy-4-amino-7-deoxy-daunomycinon eller 4-demethoxy-4-amino-daunomycinon med formel (XV): xv 10 hvori R4 har den ovenfor angivne betydning, og reducerer den således dannede diazoniumforbindelse under milde betingelser.
Disse forbindelser kan anvendes som mellemprodukter til fremstilling af anthracyclinglycosider som beskrevet i det danske patent DK 170405. Den 15 foreliggende opfindelse er afdelt fra dansk patentansøgning nr. 2106/88, der førte til udstedelse af DK 170405.
4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon er et mellemprodukt i syntesen af 4-demethoxy-danomycinon, der er aglyconen af det naturligt forekommende og 20 anti-tumoraktive (-)7(S)9(S)-4-demethoxydaunorubicin. 4- demethoxydaunorubicin er et anthracykiin-derivat med en velkendt anti- DK 174561 B1 2 tumoraktivitet som beskrevet af Arcamone et al i Cancer Treatment Reports, bind 60 (7), side 829-834 (1976). Litteraturen beskriver adskillige synteser til fremstilling af 4-demethoxy-daunomycinon fra 4-demethoxy-7,9-dideoxy-daunomycinon, der kan fremstilles fra o-quinodimethan og methyl-vinylketon 5 ved en fremgangsmåde beskrevet i Kerdesky et al, J. American Chem. Soc., 100 (11), s. 3635 (1978). Se i øvrigt Suzuki et al, Tetrahedron Letters, s. 2303 (1977).
Det amerikanske patent US 4,021,457 beskriver en fremgangsmåde til 10 fremstilling af udvalgte polycykliske quinoner og polyquinoner, herunder daunomycinon-analoger. Fremgangsmåden tager udgangspunkt i tri- og tetracykliske quinon-mellemprodukter. Denne fremgangsmåde giver anledning til en diastereomerisk blanding af slutprodukterne, hvorved adskillelsen af de forskellige stereomerer er nødvendig for opnåelsen af et farmaceutisk 15 acceptabel produkt.
Tdligere fremgangsmåder til opnåelse af optisk aktive aglyconer gør brug af en optisk aktiv tetralin som beskrevet i det tyske patent nr. 2 601 785 eller Broadhurst et al, J.C.S. Chem. Commun., s. 158 (1982), eller ved asymmetrisk 20 syntese som beskrevet af Terashima et al, Tetrahedron Letters, s. 2753 (1980) eller Warrener et al, J.C.S. Chem. Commun., s. 1100 (1981).
Den chirale bicykliske forbindelse omdannes derefter til et tetracyklisk mellemprodukt ved anvendelse af syntesen som beskrevet af Wong et al, 25 Canadian J. Chem. 49, s. 2712 (1971). Denne metode lider af manglen på regio-kemisk kontrol under fremstillingen af ring-D substituerede anthracyklinoner og besværliggør en regio-isomerisk adskillelse som beskrevet af Wong et al, Canadian J. Chem., 51, s. 466 (1973).
30 Tidligere har man kun haft ringe fokus på fremstillingen af optisk aktive aglyconer. Sådanne forbindelser ville imidlertid ikke skulle undergå den meget komplekse adskillelse af stereoisomeriske produkter.
3 DK 174561 B1
Omdannelsen af en aminogruppe til et hydrogenatom er beskrevet i Morrison og Boyd "Organic Chemistry", side 938, 4. udgave, 1983, Allyn and Bacon,
Inc., 7 Wells Avenue, Newton, Massechusets 02159. Deri beskrives diatozeringen af o-toluidin og efterfølgende reduktion af diazonium-5 forbindelsen. Disse reaktionstrin er i sig selv velkendte, men har været begrænset til simple organiske forbindelser, såsom den simple benzenforbindelse o-toluidin.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er en forbedring i forhold 10 til den nævnte kendte teknik, som enten resulterede i racemater af forbindelsen med formlen XIV eller indebar en komplet syntese af disse forbindelser, som tillige involverede talrige trin og uønskede farlige reagenser, såsom HF.
1 Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse omfatter således følgende forbedringer i forhold til kendt teknik: få og enkle reaktionstrin, ingen 15 optisk spaltning af racemiske blandinger, optisk renhed af slutproduktet, forøget udbytte samt begrænset anvendelse af farlige kemiske reagenser. Disse fordele tilvejebringes ved, at forbindelser med formlen XV diazotiseres, hvorefter de således dannede diazonium-forbindelser reduceres under milde betingelser. De nye forbindelser med formlen XV tillader således en simpel 20 fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen XIV indeholdende få og lette trin, hvorved dels oprensningen af den ønskede optiske isomer fra racemiske blandinger og dels brugen af uønskede farlige reagenser undgås. Anthracyclinonerne, der bærer en aminogruppe i C-4-stillingen, omdannes ved udøvelse af den foreliggende opfindelse til de tilsvarende desaminoderivater.
25 De nye udgangsforbindelser er 4-demethoxy-4-amino-7-deoxy-daunomycinon (IX(XVa, R4 = H) og 4-demethoxy-4-amino-daunomycinon (ll(XVb, R4 = OH)).
Disse forbindelser kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som omfatter, at man: 30 4 DK 174561 B1 (a) ved hydrogenolyse fjerner 7a-hydroxylgruppen af carminomycinon med formel (V): ηΪ δ 0H 6h
V
(b) omsætter den fremkomne 4-demethyl-7-deoxy-daunomycinon med 5 formel (VI):
VI
med 4-fluorbenzensulfonylchlorid i nærvær af N.N-diisopropylethylamin og en katalytisk mængde af 4-dimethylaminopyridin, 10 (c) omsætter den fremkomne 4-demethoxy-4-0-[4- fluorbenzensulfonyl]-7-deoxy-daunomycinon med formel (VII):
F
med benzylamin, 5 DK 174561 B1 (d) fjerner benzylgruppen fra den fremkomne 4-demethoxy-4-benzylamino-7-deoxy-daunomycinon med formel (VIII):
NH O OH
CH,
VIII
5 ved katalytisk hydrogenering, (e) beskytter 4-aminogruppen af den fremkomne 4-demethoxy-4-amino-7-deoxy-daunomycinon med formel (IX):
IX
10 (f) genindfører 7a-hydroxygruppen i den fremkomne forbindelse med formel (X): 6 DK 174561 B1
X
hvori X’ betegner den aminobeskyttende gruppe, hvorved opnås et beskyttet derivat med formel (XI) af et daunomycinonderivat med formel (II):
XNH δ 0H 6H
XI
hvori X' har den ovenfor angivne betydning, og 5 (g) om ønsket fjerner den 4-aminobeskyttende gruppe fra det beskyttede derivat med formel (XI), hvorved opnås daunomycinonderivatet med formel (II):
II
10 Denne fremgangsmåde belyses i skema I nedenfor. Udgangsforbindelsen til fremgangsmåden er den naturlige carminomycinon (V). Sulfonyleringsreaktionen, trin (b) fører kun til det substituerede C-4-O-sulfonylderivat (VII), idet C-6-OH og C-11-OH efterlades uberørt. Det må betones, at denne uventede selektivitet kun er blevet opnået under de heri 15 beskrevne betingelser.
7 DK 174561 B1
Skema I
H0 o OH 6H * °H
v VI
** so* Ah ^ vn ^
F
~ ?Φ§^ ~
rtHj O OH COCF,HH O OH
ix xxi ©ASq& cocf^hS 0H βΗ ΝΗ,δ in 0Η
XIII IX
5 DK 174561 B1 8
Omsætning (c) er ny inden for anthracyclinkemien, sandsynligvis på grund af den tilbagetrækkende virkning af både quinongruppen og 4-fluor-benzensulfonylgruppen i C-4-stillingen. Omsætningen udføres fortrinsvis i tetrahydrofuran ved stuetemperatur. Trin (e) udføres fortrinsvis med 5 trifluoreddikesyreanhydrid. X’ betegner derfor fortrinsvis en trifluoracetylgruppe med formel (X) og (XI). Trin (f) kan udføres i overensstemmelse med den af C.M. Wong et al., Can.J.Chem., 51, 446 (1973) beskrevne metode. Det udføres fortrinsvis ved at beskytte 13-ketogruppen af 4-demethoxy-4-(beskyttet amino)- 7-deoxy-daunomycinonforbindelsen med formel (XII): 10
COCFjNH O OH
XII
ved behandling med ethylenglycol, bromere den fremkomne forbindelse i 7-stillingen og hydrolysere 7-brom- og 13-ketalgrupperne til dannelse af 4-demethoxy-4-N-trifluoracetamido-daunomycinon med formel (XIII): 15
XIII
9 DK 174561 B1
Bromering opnås generelt ved behandling med brom eller N-bromsuccinimid i nærvær af 2,2'-azo-bis(isobutyronitril).
Forbindelserne med formel (II) og (IX) kan, ifølge den foreliggende opfindelse, 5 med fordel anvendes til fremstillingen af 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon eller 4-demethoxy-daunomycinon. Fjernelsen af 4-aminogruppen i udgangsforbindelserne (IX) og (II) via diazotering og mild reduktion fører til henholdvis 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon (XIVa, R = H) og 4-demethoxy-daunomycinon (XlVb, R = OH). Som vist i skema II udføres 10 diazoteringen fortrinsvis under anvendelse af vandig natriumnitrit. Den milde reduktion udføres fortrinsvis under anvendelse af hypophosphorsyrling.
Skema II
°H K
15 1)aqNaN02 ----------------------> 2) Hypophosphorsyrling 20
Forbindelsen XVa, hvori R4 = H, kan let omdannes til forbindelse XVb, hvori R4 = OH, ved standardmetoder. 4-demethoxy-4-amino-7-deoxy-daunomycinonen (XVa) eller 4-demethoxy-4-amino-daunomycinonen (XVb) opløst i vandig 37% saltsyre, omsættes fortrinsvis ved en temperatur fra 0°C til 25 5°C og i 1 time med en vandig opløsning af natriumnitrit og derefter i 5 timer ved stuetemperatur under kraftig omrøring med en vandig opløsning af 50% hypophosphorsyrling, reaktionsblandingen ekstraheres med methylendichlorid, og opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk.
10 DK 174561 B1 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon (XIVa) kan omdannes til 4-demethoxy-daunomycinon (XlVb) ved at indføre en hydroxygruppe i 7-stillingen. Dette kan opnås ved bromering af 7-stillingen, f.eks. med brom eller N-brom-succinimid (NBS), efterfulgt af behandling med base eller sølvacetat 5 eller methanolyse af det således dannede acetat.
De følgende eksempler belyser opfindelsen og fremstillingen af de nye udgangsforbindelser 10 Eksempel 1 4-demethvl-7-deoxv-daunorubicin (VI) 1,5 g 4-demethyl-daunomycinon (V) opløst i en blanding af 100 ml dioxan og 100 ml ethanol hydrogeneredes i nærvær af 0,3 g 5% Pd-BaS04 ved 15 stuetemperatur i 3 timer. Efter filtrering fjernedes opløsningsmidlet i vakuum, og 4-demethyl-7-deoxy-daunomycinon (VI) udvandtes i næsten kvantitativt udbytte.
TLC på silicalgel F 254 (Merck) under anvendelse af toluen : acetone (9 : 1 efter volumen), Rf = 0,30.
20
Eksempel 2 4-demethvl-4-0-(4-fluor-benzensulfonvQ-7-deoxv-daunomvcinon (VII)
Til en omrørt opløsning af 1,0 g 4-demethyl-7-deoxy-daunomycinon (VI) i 25 200 ml vandfri methylendichlorid indeholdende 0,52 ml N,N- diisopropylethylamin og en katalytisk mængde 4-dimethylaminopyridin ved stuetemperatur sattes 0,52 g 4-fluor-benzensulfonylchlorid. Efter 30 minutter var omdannelsen fuldstændig, og reaktionsblandingen vaskedes med 0,1 N vandig saltsyre, derefter vand.
30 Den organiske opløsning tørredes over vandfri natriumsulfat, opløsningsmidlet frafiltreredes og fjernedes i vakuum. Det rå produkt opsamledes med lidt toluen og krystalliseredes, hvilket gav 0,6 g rent 4-demethyl-4-0-sulfonatderivat med formel (IV). Yderligere 0,3 g af produktet 11 DK 174561 B1 udvandtes ved rensning af væsken gennem en chromatografisk søjle under anvendelse af en blanding af toluen/acetone som elueringsmiddel. Udbytte 80%.
TLC på silicagel F254 (Merck) under anvendelse af toluen : acetone (9 : 1 5 efter volumen), Rf = 0,26.
FDMS [Mt] 526 UV Xmax (MeOH): 524, 490 nm 1HNMR (200 MHz), CDCI3)5: 1343, 1336 (s, 2H, 11.0H. 6-0H) 8,38 (dd, J=1,3, 7,9 Hz, 1H. 1-H1 10 8,02 (m, 2H, 0S02 -<5> -F) 7,80 (dd, J=7,9, 8,1 Hz, 1H2-H1 7,62 (dd, J=1,3, 8,1 Hz, 1 Η, 34H) 7,23 (m, 2H, 0S02-<£>-F) 3,77 (s, 1H 9-OH1 15 3,1 - 2,8 (m, 4H, 7-CH2, 10-CH2) 2,38 (s, 3H, COCH3) 2,0-1,9 (m, 2H, 8-CH2)
Eksempel 3 20 4-demethoxv-4-benzvlamino-7-deoxv-daunomvcinon (VIII) 0,8 g af forbindelse (Vil) opløstes med 100 ml tetrahydrofuran og 0,5 ml benzylamin tilsattes.
Blandingen holdtes ved 40°C i 36 timer under omrøring, hvorefter 50 ml 25 1N vandig saltsyre og 100 ml methylendichlorid tilsattes.
Den organiske fase vaskedes to gange med vand og tørredes over vandfri natriumsulfat.
Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Det rå produkt chromatograferedes ved flash-chromatografi under anvendelse af en blanding af toluen og acetone 30 som elueringsmiddel, hvilket gav 0,48 g 4-demethoxy-4-benzylamino-7-deoxy-daunomycinon (VIII).
Udbytte 69%.
12 DK 174561 B1 TLC på silicagelplade F 254 (Merck) under anvendelse af toluen : acetone (9 : 1 efter volumen) Rf=0,28.
FDMS [Mt] 457.
UV λητΐ3χ (MeOH): 548 nm.
5 1HNMR (200 MHz, CDCI3)6: 13,58 (s, 2H. 6-OH. 11-OH) 9.86 (t= J=5,7 Hz, 1H, NH-CH2Ph) 7,64 (d, J=7,3Hz, 1H, 1-H) 7,49 (dd, J=7,3, 8,3 Hz, 1H, ΖΉ) 7,4 - 7,2 (m, 5H, NHCH2Ph) 10 7,00 (d, J=(8.3 Hz. 1H, 3-H) 4,60 (d, J=5,7 Hz, 2H, NHCH2Ph) 3,1 - 2,9 (m, 4H, 10-CH2. 7-CH2) 2,37 (s, 3H, COCH3) 2,0-1,9 (m, 2H. 8-CH2) 15
Eksempel 4 4-demethoxv-4-amino-7-deoxv-daunomvcinon (IX) 0,45 g 4-demethoxy-4-benzylamino-7-deoxy-daunomycinon (VIII) 20 opløstes med en blanding af 40 ml ethanol, 20 ml eddikesyre og 0,4 ml 37% vandig saltsyre.
0,2 g 5% Pd/BaS04-katalysator tilsattes, og blandingen hydrogeneredes ved 1 atm. i 1 time ved stuetemperatur. Derefter fjernedes katalysatoren ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum.
25 Det rå produkt chromatograferedes ved flash chromatografi under anvendelse af en blanding af toluen og acetone som elueringsmiddel, hvilket gav 0,2 g (udbytte 75%) 4-demethoxy-4-amino-7-deoxy-daunomycinon (IX).
TLC på silicagelplade F 254 (Merck) under anvendelse af toluen : acetone (9 :1 efter volumen), Rf = 0,17.
30 FDMS [Mt\ 367 UV λπ,3χ (MeOH): 536, 508 nm.
1HNMR (200 MHz, CDCI3)5: 13,62,13,55 (s, 2H, 11-OH, 6-OH) 13 DK 174561 B1 7,64 (d, J=7,7 Hz, 14H) 7,46 (dd, J=7,7, 8,3 Hz, 1H.2-H) 6,93 (d, J=8,3 Hz, 1H, 34H) 6,8 - 7,0 (bredt signal, 2H, NH2) 5 3.83 (s. 1H.9-OH) 3,1 - 2,8 (m, 4H, 7-CH2. 10-CH2) 2,37 (s, 3H, COCH3) 2.0 -1.9 (m. 2H. 8-CH2) 10 Eksempel 5 4-demethoxv-4-N-trifluoracetamido-7-deoxv-daunomvcinon (XII) 0,2 g 4-demethoxy-4-amino-7-deoxy-daunomycinon (IX) opløstes i 20 ml vandfri methylendichlorid, afkøledes ved 0°C, og 0,3 ml 15 trifluoreddikesyreanhydrid tilsattes. Efter 10 minutter tilsattes vandigt natriumhydrogencarbonat. Den organiske fase vaskedes to gange med vand og frasepareredes, tørredes over vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum til dannelse af et kvantitativt udbytte af forbindelse (XII).
TLC på silicagel F254 (Merck) under anvendelse af toluen : acetone 20 (9:1 efter volumen) Rf=0,32.
Eksempel 6 4-demethoxv-4-N-trifluoracetamido-daunomvcinon (XIII) 25 En suspension af 0,2 g af forbindelse (XII) i 15 ml benzen og 0,5 ml ethylenglycol tilbagesvaledes i 4 timer i nærvær af 0,015 g p-toluensulfonsyre under anvendelse af et Dean-Stark apparat.
Blandingen afkøledes, vaskedes med vandig natriumhydrogencarbonat og vand, inddampedes så til tørhed, hvilket gav 0,2 g af den forventede ketal.
30 Sidstnævnte opløstes i 125 ml methylendichlorid ved 40°C og behandledes med brom (1,7 ml 0,6M opløsning i methylendichlorid) i nærvær af 0,25 g 2,2'-azobisisobutironitril.
14 DK 174561 B1
Efter 3 timer afkøledes blandingen og ekstraheredes med vandig natriumhydrogencarbonat, vaskedes dernæst to gange med methylendichlorid, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Remanensen opløstes i 3 ml trifluoreddikesyre og 0,3 ml vand ved 0°C og omrørtes i 1 time, ekstraheredes 5 så med methylendichlorid. Den organiske fase vaskedes med vandig natriumhydrogencarbonat og vand. Opløsningsmidlet frafiltreredes, tørredes over vandfri natriumsulfat og afdampedes i vakuum, hvilket gav 0,1 g 4-demethoxy-4-N-trifluoracetamido-daunomycinon (XIII), udbytte 48%.
TLC på silicagelplade F 254 (Merck) under anvendelse af CH2CI2 : 10 acetone (95 : 5 efter volumen), Rf= 0,23.
FDMS [Μη 479
Eksempel 7 15 4-demethoxv-4-amino-daunomycinon (II) 0,1 g af det 4-aminobeskyttede derivat (XIII) hældtes i en blanding af 20 ml methanol og 10 ml vandig natriumhydrogencarbonat og omrørtes i 1 time, derefter tilsattes vandig saltsyre og methylendichlorid. Det organiske lag separeredes, hvilket gav 0,8 g 4-demethoxy-4-amino-daunomycinon (II).
20 TLC på silicagelplade F 254 (Merck) under anvendelse af CH2CI2 (95 : 5 efter volumen) Rf=0,10.
FDMS [Mt] 383 1HNMR (200 MHz), CDCI3)5: 14,00 (s, 1 Η, 6-OH) 25 13.52 (s. 1H. 11-OH) 7,64 (d, J=8,0 Hz, 1H, 1-H) 7,46 (t, J=8,0 Hz, 1H, 24H) 6,93 (d, J=8,0 Hz, 1H, 3-H) 6,80 (bred, 2H, 4-NH2) 30 5,32 (ddd, J=2,0, 4,8, 4,8 Hz, 1 Η, 74H) 4,54 (s, 1H. 9-OH) 3.74 (d, J=4,8 Hz, 1H, 7-OH) 3,17 (dd, J=2,0,19,0 Hz, 1H, 10e-H) 15 DK 174561 B1 2,92 (d, J=19,0 Hz, 1H, 10ax-Hl 2,45 (s, 3H, C0CH3) 2,35 (ddd, J=2,0, 15,0 Hz, 1H, 8e-H1 2,14 (dd, J=4,8, 15,0 Hz, 1H, 8ax-H1 5 Eksempel 8 4-demethoxv-4-amino-daunomvcinon (la) 0,08 g 4-demethoxy-4-N-trifluoracetamido-daunomycinon (XIII), fremstillet som beskrevet i eksempel 6, opløstes i vandfri methylendichlorid, og 10 opløsningen afkøledes til 5-10°C. En opløsning af 0,024 g 1-chlor-N,0-ditrifluoracetyl-daunosamin, fremstillet i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet i Cancer Chemotherapy Reports, del. 3, bind 6 nr.
2, s. 123, i diethylether, og en opløsning af 0,150 g sølvtrifluormethansulfonat i methylendichlorid tilsattes samtidig og hurtigt under kraftig omrøring.
15 Efter 5 minutter tilsattes yderligere 0,070 g sølvtrifluormethansulfonat, og efter 5 minutter standsedes omsætningen med collidin.
Blandingen filtreredes, vaskedes med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og med vand, tørredes og koncentreredes under vakuum.
20 Remanensen chromatograferedes på en søjle af silicagel under anvendelse af methylendichlorid som elueringsmiddel til dannelse af 4-demethoxy-4-N-trifluoracetamido-N-trifluoracetyl-daunorubicin (la).
Forbindelsen opløstes i 10 ml acetone og behandledes med 30 ml 0,1 N vandig natriumhydroxid ved 0°C i 3 timer. Derefter sattes 0,1N vandig hydrochlorid til 25 opløsningen til indstilling af pH til 4,5, og aglyconen fjernedes ved ekstraktion med methylendichlorid. Derefter indstilledes den vandige opløsning til pH 8,6 og ekstraheredes med methylendichlorid, tørredes over vandfri natriumsulfat, koncentreredes til et lille volumen og gjordes sur til pH 4,5 med 0,1 N methanolisk hydrogenchlorid til dannelse af titelforbindelsen som hydrochlorid 30 deraf.
16 DK 174561 B1
Eksempel 9 4-demethoxv-4-amino-doxorubicin (Ib)
Under iagttagelse af den i US-A patentskrift nr. 3803124 beskrevne 5 fremgangsmåde og under anvendelse af 4-demethoxy-4-amino-daunorubicin, fremstillet som beskrevet i eksempel 8, som udgangsmateriale isoleredes titelforbindelsen som hydrochloridet.
Eksempel 10 10
Fremstilling af 4-demethoxv-7-deoxv-daunomvcinon (XIVa) 1,78 g (5 mmol) 4-demethoxy-4-amino-7-deoxy-daunomycinon (IX) opløst med 75 ml vandig 37% saltsyre afkøles ved 0-5°C, og 75 ml af en vandig opløsning indeholdende 0,6 g natriumnitrit tilsættes. Blandingen omrøres i en 15 time ved o-5°C. Så tilsættes 75 ml af en vandig opløsning af 50% hypophosphorsyrling, og blandingen holdes ved stuetemperatur i 5 timer under kraftig omrøring.
Opløsningen fortyndes med 200 ml vand og ekstraheres med methylendichlorid. Det organiske lag frasepareres, tørres over vandfri 20 natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, hvilket giver et kvantitativt udbytte (1,7 g) af 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon (XIVa) sammenlignet analytisk med en standardprøve.
Eksempel 11 25 Fremstilling af 4-demethoxv-daunomvcinon (XlVb) 1,86 g (5 mmol) 4-demethoxy-4-amino-daunomycinon (II) omdannes til den tilsvarende 4-demethoxy-daunomycinon (XlVb) under iagttagelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde. Udbytte: 1,8 g af forbindelse (XlVb) sammenlignet analytisk med en standardprøve.
30
Claims (1)
- DK 174561 B1 Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon eller 4-demethoxy-danomycinon med formel (XIV): 5 1XIV) hvori R4 betegner hydrogen eller hydroxy, KENDETEGNET ved, at man diazoterer 4-aminogruppen i 4-demethoxy-4-amino-7--deoxy-daunomycinon 10 eller 4-demethoxy-4-amino-daunomycinon med formel (XV) T„t 0 OH ^ ixv hvori R4 har den ovenfor angivne betydning, og under milde betingelser reducerer den således dannede diazoniumforbindelse. ! DK 174561 B1 Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon eller 4-demethoxy-danomycinon. 5 SAMMENDRAG Der beskrives en fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon eller 4-demethoxy-danomycinon med formel (XIV): (XIV) 10 hvori R4 betegner hydrogen eller hydroxy, som er ejendommelig ved, at man diazoterer 4-aminogruppen i 4-demethoxy-4-amino-7-deoxy-daunomycinon eller 4-demethoxy-4-amino-daunomycinon med formel (XV) 15 (XV) » OH ^ hvori R4 har den ovenfor angivne betydning, og under milde betingelser reducerer den således dannede diazoniumforbindelse. 20
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK199401046A DK174561B1 (da) | 1987-04-21 | 1994-09-12 | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon eller 4-demethoxy-danomycinon |
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878709353A GB8709353D0 (en) | 1987-04-21 | 1987-04-21 | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines |
| GB8709353 | 1987-04-21 | ||
| GB8803302 | 1988-02-12 | ||
| GB888803302A GB8803302D0 (en) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | Conversion of 4-demethoxy-4-amino anthracyclinones into 4-demethoxy-anthracyclinones |
| DK210688A DK170405B1 (da) | 1987-04-21 | 1988-04-18 | Anthracyclinglycosider, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt mellemprodukter ved fremstillingen af disse |
| DK210688 | 1988-04-18 | ||
| DK199401046A DK174561B1 (da) | 1987-04-21 | 1994-09-12 | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon eller 4-demethoxy-danomycinon |
| DK104694 | 1994-09-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK104694A DK104694A (da) | 1994-09-12 |
| DK174561B1 true DK174561B1 (da) | 2003-06-10 |
Family
ID=26292154
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK210688A DK170405B1 (da) | 1987-04-21 | 1988-04-18 | Anthracyclinglycosider, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt mellemprodukter ved fremstillingen af disse |
| DK199401046A DK174561B1 (da) | 1987-04-21 | 1994-09-12 | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon eller 4-demethoxy-danomycinon |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK210688A DK170405B1 (da) | 1987-04-21 | 1988-04-18 | Anthracyclinglycosider, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt mellemprodukter ved fremstillingen af disse |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4965351A (da) |
| EP (2) | EP0426653B1 (da) |
| JP (1) | JP2651414B2 (da) |
| KR (1) | KR880012627A (da) |
| CN (2) | CN1022038C (da) |
| AT (2) | ATE83239T1 (da) |
| AU (2) | AU600816B2 (da) |
| CA (2) | CA1315775C (da) |
| CS (2) | CS270585B2 (da) |
| DE (2) | DE3855480T2 (da) |
| DK (2) | DK170405B1 (da) |
| ES (2) | ES2093034T3 (da) |
| FI (1) | FI89263C (da) |
| GR (2) | GR3007163T3 (da) |
| HR (2) | HRP920898B1 (da) |
| HU (2) | HU200188B (da) |
| IE (1) | IE63510B1 (da) |
| IL (1) | IL86088A (da) |
| MY (2) | MY103365A (da) |
| NO (1) | NO168702C (da) |
| NZ (1) | NZ224252A (da) |
| PT (2) | PT87270B (da) |
| SI (1) | SI8810759A8 (da) |
| SU (2) | SU1614764A3 (da) |
| YU (2) | YU46455B (da) |
| ZA (1) | ZA882732B (da) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| GB8818167D0 (en) * | 1988-07-29 | 1988-09-01 | Erba Carlo Spa | Novel 4-substituted anthracyclinones & process for their preparation |
| US5412081A (en) * | 1989-02-07 | 1995-05-02 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines |
| GB8904794D0 (en) * | 1989-03-02 | 1989-04-12 | Erba Carlo Spa | Process for preparing anthracyclinones |
| GB8905668D0 (en) * | 1989-03-13 | 1989-04-26 | Erba Carlo Spa | New 3'-(4-morpholinyl)-and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-anthracycline derivatives |
| GB9019934D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Erba Carlo Spa | 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines |
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5948896A (en) * | 1997-08-13 | 1999-09-07 | Gem Pharmaceuticals | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
| US5942605A (en) * | 1998-03-03 | 1999-08-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
| KR20020008297A (ko) * | 2000-07-21 | 2002-01-30 | 채문식 | 안스라사이클린계 항생물질 도노마이신을 이용한식물병방제용 살균제 |
| MXPA04007169A (es) * | 2002-01-25 | 2004-10-29 | Santarus Inc | Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones. |
| CA2517005A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Santarus, Inc. | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| US7053191B2 (en) * | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| WO2005007115A2 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion |
| AR045061A1 (es) * | 2003-07-18 | 2005-10-12 | Santarus Inc | Formulacion farmaceutica y metodo para tratar trastornos gastrointestinales causados por acido |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US7353034B2 (en) | 2005-04-04 | 2008-04-01 | X One, Inc. | Location sharing and tracking using mobile phones or other wireless devices |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
| RU2666356C2 (ru) * | 2013-04-29 | 2018-09-07 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Новые производные морфолинилантрациклина |
| RU2715902C2 (ru) * | 2014-11-05 | 2020-03-04 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Функционализированные производные морфолинилантрациклина |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE905014C (de) * | 1944-09-23 | 1954-02-25 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zum Ersatz der Diazogruppe durch Wasserstoff |
| US3803124A (en) | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| GB1500421A (en) * | 1975-01-22 | 1978-02-08 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| GB1511559A (en) | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| US4021457A (en) * | 1975-11-18 | 1977-05-03 | Research Corporation | Intermediates for polycyclic quinonoid antibiotics |
| US4012448A (en) * | 1976-01-15 | 1977-03-15 | Stanford Research Institute | Synthesis of adriamycin and 7,9-epiadriamycin |
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| GB1567456A (en) * | 1976-11-16 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunomycin derivatives |
| US4109076A (en) * | 1977-09-08 | 1978-08-22 | Sri International | 5-iminodaunomycin |
| US4348388A (en) * | 1980-04-02 | 1982-09-07 | G.D. Searle & Co. | 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs |
| ATE8401T1 (de) * | 1980-11-01 | 1984-07-15 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracyclin-glycoside, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre herstellung und arzneimittel. |
| US4413120A (en) * | 1981-04-06 | 1983-11-01 | Purdue Research Foundation | Process for producing acosamine, daunosamine, 1-thioacosamine and related compounds |
| IT1168014B (it) * | 1981-08-05 | 1987-05-20 | Erba Farmitalia | Forme farmaceutiche a cessione protratta |
| US4563444A (en) * | 1982-05-26 | 1986-01-07 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same |
| US4448724A (en) * | 1982-12-20 | 1984-05-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthesis of 4-demethoxydaunomycinone |
| IT1177014B (it) * | 1983-10-19 | 1987-08-26 | Univ Melbourne | Composti organici che comprendono antracicline e antraciclinoni |
| US4564674A (en) * | 1983-10-31 | 1986-01-14 | Sagami Chemical Research Center | Process for an anthracycline derivative, and an anthracyclinone derivative useful for the process |
| US4591637A (en) * | 1985-01-17 | 1986-05-27 | Sri International | Open chain-morpholino adriamycins |
| GB8617742D0 (en) * | 1986-07-21 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | 6-amino anthracyclines |
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
-
1988
- 1988-04-14 NZ NZ224252A patent/NZ224252A/xx unknown
- 1988-04-15 YU YU75988A patent/YU46455B/sh unknown
- 1988-04-15 SI SI8810759A patent/SI8810759A8/sl not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 AU AU14695/88A patent/AU600816B2/en not_active Ceased
- 1988-04-15 IL IL86088A patent/IL86088A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 HU HU881983A patent/HU200188B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 FI FI881792A patent/FI89263C/fi active IP Right Grant
- 1988-04-18 DK DK210688A patent/DK170405B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 HU HU881983A patent/HU202810B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 PT PT87270A patent/PT87270B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 CS CS882658A patent/CS270585B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 ZA ZA882732A patent/ZA882732B/xx unknown
- 1988-04-19 KR KR1019880004424A patent/KR880012627A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-04-19 IE IE117188A patent/IE63510B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 EP EP91100002A patent/EP0426653B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 EP EP88303561A patent/EP0288268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 AT AT88303561T patent/ATE83239T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 JP JP63098032A patent/JP2651414B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 ES ES91100002T patent/ES2093034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 CA CA000564613A patent/CA1315775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 MY MYPI88000396A patent/MY103365A/en unknown
- 1988-04-20 DE DE3855480T patent/DE3855480T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 DE DE8888303561T patent/DE3876482T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 SU SU884355593A patent/SU1614764A3/ru active
- 1988-04-20 ES ES88303561T patent/ES2042737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 NO NO881710A patent/NO168702C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 CN CN88102182A patent/CN1022038C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 AT AT91100002T patent/ATE141251T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-27 CS CS887117A patent/CS270596B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 SU SU884356729A patent/SU1729294A3/ru active
-
1989
- 1989-05-08 YU YU94089A patent/YU46489B/sh unknown
- 1989-11-01 US US07/430,149 patent/US4965351A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-09 US US07/462,549 patent/US4985548A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-25 AU AU55916/90A patent/AU621222B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-11-05 CA CA000616216A patent/CA1318665C/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-12 CN CN92110559A patent/CN1024545C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-18 MY MYPI92001675A patent/MY104645A/en unknown
- 1992-10-02 HR HR920898A patent/HRP920898B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 HR HRP-940/89A patent/HRP920920B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-08 PT PT101194A patent/PT101194B/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-02-25 GR GR930400400T patent/GR3007163T3/el unknown
-
1994
- 1994-09-12 DK DK199401046A patent/DK174561B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-12 GR GR960402354T patent/GR3021004T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174561B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxy-7-deoxy-daunomycinon eller 4-demethoxy-danomycinon | |
| FI75833C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antracyklinglykosider. | |
| EP0024727B1 (en) | Anthracycline glycosides, processes for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| EP0254484B1 (en) | 6-amino anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| Grieco et al. | Structure, absolute configuration, and synthesis of Stramonin-B, a new cytotoxic pseudoguaianolide | |
| US4749693A (en) | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| Antus et al. | Synthesis and circular dichroism of steroids with a 1, 4‐benzodioxane chromophore: On the absolute configuration of (−)‐silandrin | |
| OGAWA et al. | THE ABSOLUTE STRUCTURES OF RUBEOMYCINS A AND A1 (CARMINOMYCINS II AND III) AND RUBEOMYCINS B AND B1 (4-HYDROXYBAUMYCINOLS A1AND A2) | |
| HU206700B (en) | Process for producing new 4'-epi-4'-amino-antracyclines and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK170751B1 (da) | Fremgangsmåder til fremstilling af 5-amino-5-deoxy-1,2-0-isopropyliden-alfa-D-glucofuranose og nojirimycin | |
| HU209458B (en) | Process for preparing 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoranthracyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| DK150606B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-diepi-4'-o-methyldaunorubicin eller 3',4'-diepi-4'-o-methyldoxorubicin, samt et beskyttet halogensukker til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| SU1227117A3 (ru) | Способ получени антрациклических гликозидов или их гидрохлоридов | |
| Chari et al. | Synthesis of Xanthone‐O‐Glycosides. II.. Synthesis of 1‐O‐β‐glycosides | |
| Rocherolle et al. | Synthesis and biological activity of the two isomeric 2'-C-methyl daunomycins | |
| Preston et al. | Synthesis of intermediates related to 11-deoxyanthracyclinones | |
| GB2191479A (en) | Antitumor anthracycline glycosides | |
| JPS63225331A (ja) | アントラサイクリノンの製法 | |
| CS235544B2 (en) | Method of new racemic aglycones production | |
| IE80627B1 (en) | 4-Demethoxy-4-Amino-Anthracyclines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |