FI75833C - Foerfarande foer framstaellning av nya antracyklinglykosider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya antracyklinglykosider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75833C FI75833C FI821833A FI821833A FI75833C FI 75833 C FI75833 C FI 75833C FI 821833 A FI821833 A FI 821833A FI 821833 A FI821833 A FI 821833A FI 75833 C FI75833 C FI 75833C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- demethoxy
- och
- avser
- chloroform
- glycosides
- Prior art date
Links
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 11
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- -1 trifluoroacetoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 230000001718 repressive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 17
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- KMOUUZVZFBCRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6-tetrahydrophthalic anhydride Chemical compound C1C=CCC2C(=O)OC(=O)C21 KMOUUZVZFBCRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 5
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 4
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWWRTYBQQDXLDD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC=C(OC)C2=C1 FWWRTYBQQDXLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APQSQLNWAIULLK-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxynaphthalene Natural products C1=CC=C2C(C)=CC=C(C)C2=C1 APQSQLNWAIULLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000874159 Mus musculus Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 2
- BTLXPCBPYBNQNR-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyanthraquinone Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O BTLXPCBPYBNQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100005766 Caenorhabditis elegans cdf-1 gene Proteins 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDGDDTIYKPCVEG-UTDQUHEESA-N (9S)-9-acetyl-7-(4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9-dihydroxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione Chemical compound CC1OC(CC(N)C1O)OC1C[C@@](O)(Cc2cc3C(=O)c4ccccc4C(=O)c3c(O)c12)C(C)=O GDGDDTIYKPCVEG-UTDQUHEESA-N 0.000 description 1
- SSORSZACHCNXSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-(2-hydroxypropylamino)pyrimidin-4-yl]imidazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C=1N(C(=CN=1)CC#N)C1=NC(=NC=C1)NCC(C)O SSORSZACHCNXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRIKXXKNWRKJDQ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-6-methoxycarbonylcyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1CC=C(C(C)=O)CC1C(O)=O QRIKXXKNWRKJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYLMIDEMAPSGH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxycarbonylcyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1CC=CCC1C(O)=O MYYLMIDEMAPSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- FNMGQNDAHZHJIZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl(naphthalen-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1CCCCC1 FNMGQNDAHZHJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- OVSQVDMCBVZWGM-QSOFNFLRSA-N quercetin 3-O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OVSQVDMCBVZWGM-QSOFNFLRSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
75833
MENETELMÄ UUSIEN ANTRASYKLIINIGLYKOS IDIEN VALMISTAMISEKSI -FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV NYA ANTRACYKLINGLYKOSIDER
Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää uusien antrasyklii-niglykosidien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on / C0‘CH2R3 lifd NH2 jossa kaavassa toinen ryhmistä R^^ ja R2 tarkoittaa vetyä ja toinen hydroksiryhmää ja R^, R^ ja R^ tarkoittavat, toisistaan riippumatta, joko vetyä tai hydroksiryhmää, sillä edellytyksellä, että R^ ja R eivät samanaikaisesti tarkoita hydroksiryhmää ja kun R tarkoittaa vetyä, myös R^ on vety.
Uusia antrasykliiniglykosidiantibiootteja valmistetaan keksinnön mukaisesti kondensoimal1 a (a) hydroksi-antra- kinoni-kromoforisysteemin käsittäviä tetrasyklisiä aglykone-ja, joilla on yleinen kaava ^vWx”"’ o oT h™ o R2 oh jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, sekä (b) kaavan 2 γ 75833 CH3^___^ R?—NHC0CF3 R6
esittämiä suojattuja halogeenisokereita , jossa kaavassa Y
tarkoittaa halogeeni-, edullisesti klooriatomia sekä R ja o Ηγ tarkoittavat, toisistaan riippumatta, vetyä tai trifluo-riasetoksiryhmää, eivät kuitenkaan samanaikaisesti trifluo-riasetoksiryhmää. Keksinnön mukainen kondensointi on lähemmin määritelty patenttivaatimuksessa.
Seuraavassa esitetään reaktiokaavio kaavan (II) mukaisten antrasyklinonien valmistamiseksi: c6 ck
J CCOH · COOK
O (2) m
-2 > «3C^S[^Y^N'0R
(4) OCH ?CK3 J? I Lrc—IL n CFjCOOH Ci*3 (5) OCH- 0CH3 0 (6) 3 75833
°ch3 S
ΓΤύΎΊ^ 2) ^°4 CH3 OCH3 H2S04 A/ 0 OH ?
Ί - I
V
0 OH 0 C3C^ O (10) 0 OH (11) (II, R1 = OH, R2 = H) (II, R1 = H, R2 = OH) 75833
Reaktiojaksojen tosiasiallisina lähtöaineina ovat 1,2,3,6-tetrahydroftaa1ihappoanhydridi (1) ja 1,4-dimetoksi-naftaliini (5). Yhdistettä (1) käsitellään yleisen kaavan RÖH mukaisella alkoholilla, jossa kaavassa R tarkoittaa al-kyyliä, subs tituoitua alkyyliä tai aryyliä, jolloin saadaan vastaavaa monoesteriä (2). Tätä käsitellään Friedel-Crafts-reaktiolla asetyy1ik 1oridin kanssa sekä sen jälkeen miedolla alkalilla, jolloin saadaan vastaava L,B-tyydyttymätön ketoni (3). Asylointi on regiospedifinen menetelmä, jolla saadaan vain C-4-asetyy1ijohdannainen. Yhdisteen (3) katalyyttisellä pelkistyksellä saadaan kvantitatiivisesti happo (4), tetrasyk1is e n kromoforin synteesin avainyhdis te. Happo (4) muutetaan heti molempien isomeerien (6) seokseksi reaktiolla I, 4-dime toksinafta 1iinin kanssa, kun läsnä on tri fluorietik- kahappoanhydridiä ja trif1uorietikkahappoa. Seoksen (6) bentsylisen karbonyy1ifunktion katalyyttinen pelkistys sekä tämän jälkeen tapahtuva käsittely rikkihapolla huoneenlämpötilassa aikaansaa tetrasyk1is ten isomeerien (7) seoksen. Kun tätä seosta (7) käsitellään rikkihapolla lämpötilassa 80°C, saadaan uusien antrasyklinonien (8) ja (9) seos. Hyd-roksyyliryhmien liittäminen yhdisteiden (10) ja (11) saamiseksi suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Oikeastaan vastaavat menetelmät ketonien (8) ja (9) hapettamiseksi vastaaviksi hydroksiketoneiksi (10) ja (11) menetelmiä, joita käytetään tyypillisille 20-ketosteroidei11e Q(i) KO-t.Bu/O^, DMF, -20 ° C, (ii) (EtO) P, DMF, -20°C; J.N. Garden et ai., J. Org.Chem. 3 3, 3294 ( 1968)]] tai [( i ) Ac 20, HC104, (ii) m- klooriperbentroehappo; J. Attenburrow et ai., J.Chem.Soc., 4547 (1961)}.
Lopuksi toteutetaan 7-hydroksyy1iryhmän liittäminen yhdisteisiin (10) ja (11) bentsyylisellä bromauksella ja sitä seuraavalla solvolyysi1lä £c . M. Wong et ai., Can.J.Chem. 51, 446 (1973)]]. Optinen erottaminen suoritetaan tavanomaisella menetelmällä muuttaen dis tereoisomeerijohdannaisiksi, käyttäen käsivarsista erotuskeinoa (C.T. Elier "Stereochemistry of Carbon Compounds", McGraw Hill, 1962, luku 4), jolloin saadaan (♦)-4-demetoksi-6-deoksidaunomys inonia (II; R^=0H,
II
75833 R 2 = H ) ja ( + )-4-deme toks i-11-deoksidaunomys inonia (II; R^H, R2=0H).
Raseemiset antrasyklinonit (II) voidaan kondensoida suojattujen halogeenisokereiden 1-kloori-N,O-ditri fluoriase-tyylidaunosamiinin (III; Y = C1, Rg=CF^COO, R^=H), 1-kloori-N, O-ditri fluoriasetyy1i-4-epi-daunosamiinin (III; Y = C1, R_=H,
O
R ^ = CF^COO) ja 1-kloori-N-trifluoriasetyy1i-4-deoksi-dau- nosamiinin (III; Y = C1, R =R =H) kanssa, kun läsnä on hopea- o / trifluorimetaanisulfonaattia, jolloin saadaan US-patentti-julkaisun 4 107 423 mukaisella menetelmällä suojattujen ant-rasykliini- -glykosidien 7S:9S ja 7R:9R helposti erotettava seos .
0-trif1uoriasetyy1iryhmän poistaminen, silloin kun tällainen on läsnä, käsittelemällä metanolilla, johtaa antrasykliini-glykosideihin (kaavan I mukainen yhdiste paitsi, että typ-peen on liittynyt -C0CF , R =H). Miedolla alkalisella hydro-
•J J
lyysillä poistuu N-trifluoriasetyyliryhmä ja saadaan dauno-rubisiinijohdannaisia (I) (X=R3=H), jotka voidaan muuttaa US-patenttijulkaisussa 3 803 124 selostetulla menetelmällä 14-bromauksella ja natriumformiaattikäsitte ly11ä vastaaviksi doksorubisiinijohdannaisiksi (I) (X=H, R3=0H).
Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä käytetään farmaseuttisten aineseosten valmistukseen, jotka seokset sisältävät kaavan (I) mukaista antrasykliiniglykosidia yhdessä farmaseuttisesti kelpaavan laimennus- tai kantoaineen kanssa.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu selvittämään keksintöä lähemmin ilman että sitä olisi tarkoitettu niihin rajoittumaan .
ESIMERKKI 1:
Monometyy1i-1,2,3,6-tetrahydroftalaatin (2, R=CH3) valmistus
Liuosta, joka sisältää 50 g (0,329 moolia) 1,2,3,6-tetrahydrof taal ihappoanhydridiä (1) seoksessa, jossa on 200 ml mety- 6 75833 leenidikloridia ja 300 ml metanolia sekä 1 g p-tolueenisul-fonihappoa, keitettiin palauttaen 4 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin sitten alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin vedellä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 56 g otsikossa mainittua yhdistettä (saanto 73 %), joka kiteytettiin petrolieetteristä (60°C); sp . 850C, ohutkerroskromatografia (TLC) piigee1ilevyi1lä
Merck Foirj, ( kloroformi : asetoni , 2:1, laskettuna tilavuudes- 2 54 ta); Rf 0,28.
ESIMERKKI 2:
Monometyyli-4-asetyyli-l,2,3,6-tetrahydroftalaatin (3,R=CH^) valmistus
Suspensioon, joka sisälsi 85 g (0,64 moolia) vedetöntä alumiini tr i k 1 or i d i a 1,5 litrassa vedetöntä mety1eenikloridia, lisättiin samalla sekoittaen typpikehässä 75 ml (1 mooli) asetyylikloridia tipoittain -5°C:ssa. Sen jälkeen lisättiin kahden tunnin aikana 40 g (0,217 moolia) esimerkin 1 mukaisesti valmistettua yhdistettä 750 mlrssa vedetöntä metylee-nidikloridia. Reaktioseosta pidettiin 6 tuntia -5°C:ssa sekä sitten yön yli huoneenlämpötilassa. Kun oli lisätty 1 kg jäitä, erotettiin orgaaninen faasi, se pestiin vedellä ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin, 500 ml:aan me-tanologia liuotettuna, 50 g:lla kaliumkarbonaattia huoneenlämpötilassa 5 tunnin ajan. Suodatuksen jälkeen liuosta haihdutettiin pois ja jäännös, veteen liuotettuna, pestiin kloroformilla. Alkalisen vesiliuoksen pH säädettiin arvoon 3 ja uutettiin uudelleen kloroformilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös puhdistettiin kromatograafisesti piihappopy1väässä käyttäen 1iuotinyhdiste 1 mää kloroformi asetoni (95:5, tilavuudesta laskettuna). Saatin 28 g otsikon mukaista yhdistettä (57 % kokonaistuotosta), joka yhdiste kiteytettiin dietyy1iee11eri-petro 1ieetteristä, sp. 94-96°C.
TLC piigee1ileveyi11ä Merck F (kloroformi:asetoni, 2:1, 2 54 tilavuudesta laskettuna): Rf 0,22. IR (Kbr): 1660 cm" C=0
II
75833 , 13-tyydyttämättömälle ketonille, 1690 cm*^ C=0 hapolle, 1720 cm-1 C=0 esterille.
NMR (CDC13) : 6 2,33 (s, 3H, C0CH3 ) , 2,55-2,95 (m, 4H, CH2-C’=CH-CH2), 3,00-3,30 (m, 2H, CH^COCH, HOCOCH), 3,70 (s, 3H, C00CH3), 6,91 (m, 1H, CH=), 9,81 (s, 1H, COOH).
EI-MSrm/e 226 (M+); m/e 208 (M+-H20); m/e 195 (M+-0CH3); m/e 180 (M + -H2/-C0); m/e 121 (M + -H20-C0-C00CH3) .
ESIMERKKI 3:
Monometyy1i-4-asetyyli-perhydroftalaatin (4, R=CH3) valmistus
Liuosta, joka sisälsi 4,6 g esimerkin 2 mukaisesti valmistettua yhdistettä 120 ml:ssa etanolia, hydrattiin huoneenlämpötilassa 1 baarin paineessa, kun läsnä oli katalysaattorina 0,6 g 10-prosen11is ta palladiumia aktiivihiilellä. Kun liuotin haihdutettiin pois, saatiin otsikon mukainen yhdiste kvantitaviivisena saantona.
IR-spektri (kalvo): 1860 cm 1 CO hapolle, 1710 cm 1 CO ketonille, 1730 cm*1 CO esterille.
NMR (CDC1 ): S 1.5-2,6 (m, 8H), 2,18 (s, 3H, C0CH3), 3,28 (m, 1H), 3,70 (s, 3H, 0CH3), 8,53 (leveä s, 1H, COOH).
ESIMERKKI 4: l,4-dimetoksi-3-(2'-metoks ikarbonyy1i-4'-asetyyli-syklohek-syy1ikarbonaatti)-nafataiiinin ja 1,4-dimetoksi-3-(21-metok-sikarbonyy1i-5'-asetyy1i-sykioheksyy1i-karbonyy1i)-naftalii-nin (6, R=CH3) valmistus
Liuosta, joka sisälsi 3,2 g (0,017 moolia) 1,4-dimetoksinaf-taliinia ja 4,0 g (0,017 moolia) esimerkin 3 mukaisesti valmistettua yhdistettä 50 ml:ssa trifluoriasetanhydridiä ja 25 trifluorietikkahappoa, keitettiin palauttaen 24 tunnin ajan.
75833
Kun liuotin oli haihdutettu pois alennetussa paineessa, saatu jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin kyllästytetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös puhdistettiin piigee1ipy1väässä, jolloin e1uointiaineena käytettiin kloroformia; saatiin 3,5 g otsikossa mainittujen isomeeris-ten yhdisteiden seosta.
TLC" piigee1ilevyt Merck F__. (kloroformi:asetoni 98:2, las- 2 d4 kettuna tilavuudesta): Rf 0,3.
FD-NS: M/e 398 (M+).
IR (kalvo): 1660 cm 1 CO ot,β-tyydyttämättömällä ketonilla, 1710 cm 1 CO ketonilla, 1720 cm 1 CO esterillä.
NMR (CDC13): $1,5-2,3 (m, 8H), 2,18 (s, 3H, C0CH3), 3,67 (s, 3H, COOCH ) , 3,65 (m, 1H), 4,00-4,02 (kaksi s, 0CH3), 7,01 (s, 1H) , 7,5-8,4 (m, 4H) .
ESIMERKKI 5: 6,6a,7,8,9,10,10a,ll-oktahydro-5,12-dimetoksi-ll-okso-8-ase-tyyli-naftaseenin ja 6,6a,7,8,9,10,10a,1l-oktahydro-5,12-dimetoksi-1l-okso-9-asetyy1i-naftaseenin (7) valmistus
Liuosta, joka sisälsi 0,45 g (l,lm moolia) esimerkin 4 mukaisesti valmistettujen isomeeriyhdisteiden seosta 40 ml:ssa etanolia sekä 0,2 ml väkevää suolahappoa, hydrattiin huoneenlämpötilassa, kun läsnä oli katalysaattorina 0,3 g 5-prosenttista palladiumia aktiivihiilellä. Katlysaattori poistettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin alennetussa paineessa kuiviin. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan väkevää rikkihappoa. 20 minuutin seisottamisen jälkeen reaktioseos valettiin kylmään veteen ja uutettiin sitten kloroformilla. Kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä pesty orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti piigee1ipyiväässä, jolloin eluoitiin kloroformilla: saatiin 0,2 g otsikossa mainittujen isomeerien seosta.
Il 9 75833 TLC piigee1i1 evyi11ä Merck F ( kloroformi : asetoni 98:2, 254 laskettuna tilavuudesta): Rf 0,33.
EI-MS: m/e 353 (M+), m/e 337 (M-CH ), m/e 43 (CH C0+).
- 1 ^ ^ _ 1 IR (KBr): 1680 cm C=0 ¢( ,8-tyydyttämätön ketoni, 1705 cm C=0 ketoni.
NMR (CDCI3) £ 1,8-2,8 (m, 8H) , 2,28 (s, 3H, COCH^), 3,2-3,8 (m, 3H), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,05 (s, 3H, 0CH3), 7,4-8,4 (m, 4H ) .
ESIMERKKI 6: 5,7,8,9,10,12-heksahydro-5,12-diokso-ll-hydroksi-9-asetyyli-naftaseenin (8) ja 5,7,8,9,10,12-heksahydro-5,12-diokso-6-hydroksi-9-asetyyli-naftaseenin (9) valmistus
Liuosta, joka sisälsi 0,05 g esimerkin 5 mukaisesti valmistettujen isomeeriyhdisteiden seosta 5 ml:ssa väkevää rikkihappoa, kuumennettiin 80°C:ssa tunnin ajan. Reaktioseos valettiin kylmään veteen ja uutettiin kloroformilla. Natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sitten vedellä pesty orgaaninen faasi väkevöitiin pieneen tilavuuteen alennetussa paineessa sekä kromatografoiti in piigeelipylväässä, jolloin eluointi suoritettiin kloroformilla; saatiin seos (1:1) otsikossa mainittujen isomeerisia yhdisteitä.
TLC piigee1ilevyi1lä Merck ^254 (kloroformi:ase töni 98:2, laskettuna ti1vauudesta): Fc 0,5.
EI-MS: m/e 320 (M+), 227 (M+-CH3C0), 259 (M+-CH3C0-H20), 43 (CH C0+).
J _i -1 IR (KBr): 1625 cm sidottu C=0-kmoni, 1670 cm vapaa C = 0-kinoni, 1710 cm”1 C=0-ketoni, 2940 cm-1 sidottu OH.
NMR (CDC13): 1,8-2,3$ (m, 3H), 2,30 (s, 3H, C0CH3), 2,6-3,1 (m, 4H), 7,4-8,4 (m, 5H), 11,71 ja 11,75 (kaksi s, 1H, OH, fenolinen).
UV-Vis (CHC1 ): 250, 267, 414 nm.
10 ESIMERKKI 7: 75833 4-demetoksi-6,7-dideoksidaunomysinonin (10) ja 4-demetoksi-7,11-dideoksidaunomysinonin (11) valmistus 0,32 g esimerkin 6 mukaisesti valmistettujen yhdisteiden (8) ja (9) seosta liuotettiin 38 ml:aan asetanhydridiä ja keitettiin 18 tuntia, kun läsnä oli 0,19 g p-tolueenisulfoni-happoa, palauttaen. Alennetussa paineessa haihduttamalla saatu reaktioseoksen jäännös liuotettiin 40 ml:aan metylee-nidikloridia ja liuosta käsiteltiin 0,258 g:lla m-klooriper-bentsoehappoa. Kun oli kulunut 2 tuntia huoneenlämmössä, reaktioseos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella ja sitten vedellä. Liuottimen haihduttamisella saatu jäännös liuotettiin asetonin ja etanolin seokseen ja liuosta käsiteltiin 30 ml:lla IN natriumhydroksidia huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Tavanomaisen käsittelyn jälkeen raakatuote kromatografoitiin piigeelillä, jolloin eluoimis-aineena käytettiin kloroformia; saatiin otsikossa mainittuja yhdisteitä puhtaana.
Yhdiste (10) TLC piigee1i1evyi11ä Merck F__. (kloroformi:a- setoni 98:2, laskettuna tilavuudesta); Rf 0,18.
EI-MS: m/e 336 (M+), 318 (M-H 0), 293 (M-CH3C0), 275 (m-ch3co-h2o).
NMR - 80 MHz (CDC13:$ 1,95 (m, 2H, H-8), 2,38 (s, 3H, C0CH3), 3,01 (m, 4H, H-7, H-10), 3,83 (s, 1H, OH-9), 7,64 (s, 1H, H-6) , 7,70-8,3 (m, 4H, aron».), 13,03 (s, 1H, OH-11).
IR (KBr): 1620 cm 1 sidottu C=0-kinoni, 1665 cm~* vapaa C=0-kinoni, 1705 cm * C=0-ketoni.
UV-Vis (CHC1 ): 250, 267, 414 nm.
Yhdiste (11) TLC piigeelilevyille Merck F254 (kloroformi:-asetoni 98:2, laskettuna tilavuudesta): Rf 0,15.
EI-MS: m/e 336 (M+) .
I! 7 5 8 3 3 11 NMR - 80 MHz (CDC1 ) : £ 2,0 (m, 2H, H-8), 2,38 (s, 3H, C0CH3), 2,75-3,28 (kaksi d, J=17,4 Hz, 2H, H-10, 3,0 (M, 2H, H-7) , 3,75 (s, 1H, OH-9), 7,51 (s, 1H, H-ll), 7,7-8,4 (m, 4H, arom.), 12,99 (s, 1H, OH-6).
UV-Vis (CHC1 ): 250, 267, 414 nm J _ 1 _ 1 IR (KBr) : 1625cm sidottu C=0-kinom, 1665cm vapaa C=0- kinoni, 1705cm 1 C=0-ketoni.
ESIMERKKI 8: (+)-4-demetoksi-6-deoksidaunomysinonin (II, R^=0H, R2 = H) valmistus
Liuosta, joka sisälsi 0,5 g esimerkin 7 mukaisesti valmistettua ( + )-4-demetoksi-6,7-dideoksidaunomysinonia (10) 50 ml:ssa bentseeniä, käsiteltiin keittämällä palauttaen 4 tunnin ajan 1,2 ml:n kanssa etyyliglykolia, kun läsnä oli 0,045 g p-tolueenisulfonihappoa, jolloin saatiin 0,4 g vastaavaa 13-ketaalijohdannaista, joka kiteytyi suoraan jäähtyneestä reaktioseoksesta. Tämä yhdiste liuotettiin 250 ml:aan hii1itetrakloridia ja sitä käsiteltiin 2 ml:lla liuosta, joka sisälsi 3,2 g bromia 32 ml:ssa hii1itetrakloridia, 4 50 C:s s a 6 tunnin ajan, kun läsnä oli 0,46 g 2,2 1-atso-bis-isobutyronitrii1iä. Jäähtynyt reaktioseos uutettiin natrium-hydroksidin vesiliuoksella ja värjäytyneen vesifaasin pH säädettiin arvoon 8,5 ja se uutettiin kloroformilla. Pieneen tilavuuteen haihdutetuista orgaanisista uutteista saatiin 0,11 g kiteistä 4-demetoksi-5-deoksi-13-ketaalidaunomysjho-nia .
TLV piigeeli levyillä Merck F254 [CHC1 :(CH3)2C0 ):1 V/vJ : Rf 0,21.
EI-MS: m/e 396 (M+).
NMR (CDC13): £ 1,47 (s, 3H, 14-CHj) 1,53 (s, 1H, OH-o), 2,27 (ddd, 2H, H^8, J=14,5 Hz, 4,5 Hz, 6,0 Hz), 3,02 (dd, 2H, H-10, J=17,5 Hz), 3,90 (d, 1H, OH-7, J=10,5 Hz), 4,09 (s, 75833 4H, 0£Η2£Η20), 4,90 (dd, 1Η, H^7, J=4,5, 6,0 Hz), 7,85, 8,26 (m, 4H, aromaattinen), 7,98 (s, 1H, H-6), 12,11 (s, 1H, OH-11 ) .
IR (KBr): 1620 cm 1 sidottu C=0-kinoni; 1670 cm 1 vapaa C=0- kinoni .
Lopuksi suoritettiin ketaaliryhmän hydrolyysi käsittelemällä kloorivedyn vesiliuoksella asetonissa (300 ml 0,25n liuosta) huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan.
Yhdiste (II, R =0H, R =H): TLC piigeelilevyi11ä Merck F__.
1 c. *:d4 käyttäen liuotinseosta kloroformi:asetoni (9:1, laskettuna tilavuudesta): Rf 0,24 FD-MS : m/z 352 (M+) .
NMR-270 MHz (CDC13)$2,42 (s, 3H, COCHg), 2,98 (d, 1H, H -10, J 17,9 Hz), 3,13 (d, 1H, H -10, J 17,9 Hz), ax gem e gem 4,07 (d, OH-7, J=10 Hz), 4,46 (s, OH-9), 4,93 (m, H -7, e q J = 10 Hz D 0-1isäyksen jälkeen W =8 Hz), 7,99 (s, H-6), 13,07
2 H
(s, OH-11) .
ESIMERKKI 9: (^)-4-demetoksi-ll-deoksidaunomysinonin (II, R^ = H, R2=0H) valmistus
Esimerkissä 7 selostetulla tavalla valmistettu yhdiste (11) muutettiin esimerkissä 8 kuvatulla menetelmällä otsikossa mainituksi yhdisteeksi (II, R^ = H, R2=0H): TLC piigeelile- vyillä Merck F__., liuotinseos kloroformi:asetöni (9:1, las-254 kettuna tilvauudesta): Rf 0,34.
NMR-60 MHz (CDC1 /DMS0-de) : % 2,42 (s, CHoC0), 3,08 (d,
Jo 3 H -10, J 18 Hz), 3,28 (d, H -10, J 17 Hz), 5,32 (m, ax gem eq gem
H -7W =10 Hz), 6,62 (s, H-ll), 13,24 (s, OH-6), 7,7-8,5 (m, e q H
4 aromaattista protonia).
Il ESIMERKKI 10: 13 75833 4-demetoksi-6-deoksidaunorubisiinin (X00-0170) ja 7,9-diepi- 4-demetoksi-6-deoksidaunorubisiinin valmistus
Liuokseen, joka sisälsi 0,065 g esimerkissä 8 selostetulla tavalla valmistettua raseemista 4-demetoksi-6-deoksidauno-mysinonia (II, R^OH, R2=H) 45 ml:ssa vedetöntä dikloorime-taania, lisättiin 1 g molekyyliseulaa (4 Ä Merck), 0,079 g 2,3,6-trideoksi-3-trif luoriasetamido-4-O-trif luoriasetyy 1 i-*l -L-lyksopyranosyylikloridia (III, Y=C1, Rg = CF.jC00, R^=H), 0,029 ml sym-ko11idiinia ja 0,057 g hopeatrifluorimetaani-su1 fonaa11ia, liuotettuna 2 ml:aan vedetöntä dietyy1ieetteriä. Kahden tunnin seisottamisen jälkeen huoneenlämpötilassa, reaktioseos suodatettiin ja pestiin 0,1 n suolahapon vesiliuoksella, vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella sekä vedellä. Sen jälkeen jäännös, joka oli saatu haihduttamalla pois liuotin, liuotettiin metanoliin ja 30 minuutin seisomisen jälkeen huoneenlämpötilassa, oli C-4'-0-trifluoriasetyyliryhmän hydrolyysi päättynyt, jolloin saatiin diastereoisomeerien N-trifluoriasetyyli-4-demetoksi- 6-deoksidaunorubisiinin ja 7,9-diepi-N-trifluoriasetyy1i-4-demetoksi-6-deoksidaunorubisiinin seos. TLC piigee1i1evyi1lä
Merck F„,_ „, liuotinseos kloroformi : asetoni (4:1, laskettuna 254 tilavuudesta): Rf 0,16 ja 0,13.
Puhtaat diastereoisomeerit saatiin kromatograafisesti erottamalla piigeelipylväässä käyttäen liuotinseosta klorofor-mi:asetoni (6:1, tilavuudesta laskettuna) eluoimisaineena.
N-suojaryhmän hydrolyysi saatiin aikaan liuottamalla N-tri-fluori-asetyylijohdannainen natriumhydroksidin 0,1 n vesi-liuokseen. Kun oli pidetty 30 min 0°C:ssa säädettiin liuoksen pH arvoon 8 ja uutettiin kloroformilla. Kun oli haihdutettu pieneen tilavuuteen ja sen jälkeen lisätty 0,1 n kloorivedyn metanoliliuosta pH:n säätämiseksi arvoon 4,5-5, saatiin 4-demetoksi-6-deoksidaunorubisiinia ja 7,9-diepi-4-metoksi-6-deoksidaunorubisiinia hydrokloridiensa muodossa.
75833 TLC piigee1ilevyi1lä Merck F , liuotinseoksena klorofor- 2 54 mi : metanoli:etikkahappo: vesi (80:20:7:3, tilavuudesta laskettuna): Rf 0,26 ja 0,30 FD-MS: m&z 482 (MH+), 481 (M+).
ESIMERKKI 11: 4-demetoksi-4'-epi-6-deoksidaunorubisiinin ja 4-demetoksi-4’-epi-7,9-diepi-6-deoksidaunorubisiinin valmistus
Liitosreaktiolla raseemisen 4-demetoksi-6-deoksidaunomysino-nin (II, R^=0H, R£ = H) ja 2,3,6-trideoksi-3-trifluoriasetami-do-4-0-trifluor i ase tyy 1 i - ot-L-arabinopyranosyylikloridin (III, Y=C1, R =H, R =CF_C00) välillä esimerkissä 10 selos- o 7 3 tettua menetelmää vastaten saatiin 4-demetoksi-4'-epi-6-deoksi-N-trifluoriasetyy1idaunorubisiinia ja vastaavaa 7,9-diepijohdannaista . Miedosti alkalisella käsittelyllä saatiin aikaan N-trif1uoriasetyy1iryhmän hydrolyysi, jolloin saatiin 4-demetoksi-4·-epi-6-deoksi-daunorubisiinia ja 4-demetoksi-4 '-epi-7,9-diepi-6-deoksidaunorubisiinia , jotka erotettiin hydroklorideinaan.
ESIMERKKI 12: 4-demetoksi-4',6-dideoksidaunorubisiinin ja 4-demetoksi-4',6-dideoksi-7,9-diepidaunorubisiinin valmistus
Liitosreaktioi1 a raseemisen 4-demetoksi-6-deoksidaunomysino- nin (II, R^OH, R2 = H) ja 2,3,4,6-tetradeoksi-3-trifluori- asetamido-L-treo-pyranosyylikloridin (III, Y=C1, R_=R_=H) O 7 välillä, joka vastasi esimerkissä 10 selostettua menetelmää, saatiin 4-demetoksi-4',6-dideoksi-N-trifluoriasetyylidauno-rubisiinia sekä vastaavaa 7,9-diepijohdannaista. Miedosti alkalisella käsittelyllä saatiin aikaan N-trifluoriasetyy1i-ryhmän hydrolyysi, jolloin saatiin 4-demetoksi-4',6-dideok-sidaunorubisiinia ja 4-demetoksi-4',6-dideoksi-7,9-diepidau-norubisiinia, jotka erotettiin hydroklorideinaan.
Il ESIMERKKI 13: 15 75833 4-demetoksi-6-deoksi-doksorubisiinin valmistus US-Patenttijulkaisussa 3 803 124 selostetulla menetelmällä käyttäen lähtöaineena esimerkin 10 mukaisesti valmistettua 4-demetoksi-6-deoksidaunorubisiinia eristettiin otsikossa mainittu yhdiste hydrokloridinaan.
ESIMERKKI 14: 4-demetoksi-4'-epi-6-deoksidoksorubisiinin valmistus US-patenttijulkaisussa 3 803 124 selostetulla menetelmällä käyttäen lähtöaineena esimerkin 11 mukaisesti valmistettua 4-demetoksi-4'-epi-6-doksidaunorubisiinia eristettiin otsikossa mainittu yhdiste hydrokloridinsa muodossa.
ESIMERKKI 15: 4-demetoksi-4',6-dideoksidoksorubisiinin valmistus US-patenttijulkaisussa 3 803 124 selostetulla menetelmällä käyttäen lähtöaineena esimerkin 12 mukaisesti valmistettua 4-demetoksi-4',6-dideoksidaunorubisiinia eristettiin otsikon mukaista yhdistettä hydrokloridinaan.
ESIMERKKI 16: 4-demetoksi-4'-epi-ll-deoksidaunorubisiinin (X00-0161) ja 4-demetoksi-4·,7,9-triepi-ll-deoksidaunorubisiinin valmistus
Liuokseen, joka sisälsi 0,7 g esimerkin 9 mukaisesti valmistettua raseemista 4-demetoksi-ll-deoksidaunomysinonia (II, R1=H, R^OH) 100 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, lisättiin 6 g molekyyliseulaa (4 Ä Merck), 0,785 g 2,3,6-trideok-si-3-trifluoriasetamido-4-0-trifluoriasetyyli-e<.-L-arabinopy-ranosyylikloridia (III, Y=C1, Rg = H, R7=CF3C00), 0,26 ml sym- 75833 16 collidiinia ja 0,515 g hopeatrifluorimetaanisulfaattia liuotettuna 25 ml:aan vedetöntä di etyy1ieetteriä. 20 minuutin seisottamisen jälkeen huoneenlämpötilassa reaktioseos suodatettiin sekä pestiin 0,ln suolahapon vesiliuoksella, vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella sekä vedellä. Jäännös, joka oli saatu haihduttamalla liuotin pois, liuotettiin metanoliin ja annettiin seistä siinä yli yön. Haihduttamalla metanoli saatiin di as tereoisomeeriseos N-trifluoriasetyyli-4-demetoksi-4'-epi-ll-deoksidaunorubisii-nista ja N-trifluoriasetyyli 4-demetoksi-4',7,9-triepidauno-rubisiinista.
TLC piigee1ilevyi1lä Merck F-_. käyttäen 1iuotinseosta klo- 2 54 roformi:metanoli (4:1), laskettuna tilavuudesta): Rf 0,13 ja 0,16.
Stereoisomeerit saatiin puhtaina erottamalla kromatografi-sesti piigee1ipy1väässä käyttäen liuotinseosta kloroformi:-asetoni (97:3, laskettuna tilavuudesta).
N-tri fluoriase tyyli-4-demetoksi-4'-ep i-11-deoks idaunorubisiini (0,34 g), sp. 208-210°C ja N-trifluoriasetyy1i4-demetok-si-4',7,9,-triepi-ll-deoksidaunorubisiini, sp. 198-200°C.
3 g N-tri f1uoriasetyy1i-4-demetoksi-4'-epi-11-deoksidaunoru-bisiinia liuotettiin 25 ml:aan asetonia ja 25 ml:aan 0,2N natriumhydrosidin vesiliuosta. Kun liuos oli seissyt huoneenlämpötilassa 30 min, säädettiin sen pH arvoon 3,5 suolahapolla ja se uutettiin epäpuhtauksien poistamiseksi kloroformilla. Sitten vesiliuoksen pH säädettiin arvoon 8 ja liuos uutettiin kloroformilla. Kun liuotin oli haihdutettu pieneen tilavuuteen ja sen jälkeen lisätty kloorivetyä meta-nolissa sekä saostettu dietyylieetteri 11ä, saatiin 4-deme-toksi-4'-epi-11-deoksidaunorubisiinia hydrokloridina, saan-tomäärä 0,23 g, sp. 175-176°C.
TLC piigeelilevyillä Merck F„c. käyttäen liuotinseosta klo- 2 54 roformi : metanoli:etikkahappo (40:10:1, laskettuna tilavuudesta ) : Rf 0,22.
Il 17 75833 FD-MS: m/z 482 (ΜΗ*),481 (M+).
NMR - 60 MHz (DgO): Ä1.35 (d, CHg-5'), 2,42 (s, CH3C0-9), 2,90 (s, CH -10), 3,2-3,6 (m, H3', H4'), 4,05 (m, H-5'), 5,25 (leveä s, HI', W =6 Hz), 6,96 (s, H-ll), (2, leveä, 4 Π aromaattista protonia).
Toisen diastereoisomeerin N-trifluoriasetyy1iryhmän hydro-lyysillä saatiin 4-demetoksi-4',7,9-triepi-11-deoksidaunoru-bisiinia.
TLC piigee1i1evyi11ä Merck F ^ käyttäen samaa liuotinseos-ta: Rf 0,24.
ESIMERKKI_17: 4-demetoksi-4' , 11-dideoksidaunorubisiinin (X00-0176) ja 4-demetoksi-4 ' ll-dideoksi-7,9-diepidaunorubisiinin valmistus
Liitosreaktioi1 a 0,35 g:n raseemista, esimerkin 9 mukaisesti valmistettua 4-demtoksi-ll-deoksidaunomysinonia (II, R^ = H, R2 = 0H) 50 ml :ssa vedetöntä dikloorimetaania ja 0,245 g:n 2,3,4,6-tetradeoksi-3-trifluoriasetamido-L-treopyranosyyli- kloridia (III, Y=C1, R =R =H) välillä, toimien esimerkis- 6 / sä 16 selostetulla menetelmällä saatiin kromatografisen eristämisen jälkeen piigeelipylväässä, käyttäen eluenttina tolueeni-asetonia (96:4 v/v), 4-demetoksi-4' , 11-dideoksi-N-trif1uoriasetyy1idaunorubisiinia [0,170 g, TLC piigeelile-vyillä Merck F_c>1, käyttäen liuotinsysteemiä tolueeni-aseto-ni (4:1 v/v): Rf 0,53]. Laimealla a1ka 1ikäsi11ely 11ä saatiin aikaan N-trif1uoriasetyy1iryhmän hydrolyysi, jolloin saatiin 4-demetoksi-4',11-dideoksidaunorubisi ini a eristettynä hydro-kloridinaan, sp. 155-156°C, TLC: Rf 0,40 (kloroformi:metano-1i:etikkahappo:vesi 80:20:7:3 laskettuna tilavuudesta).
[*]i° = + 1200 (c =0,05 MeOH) T> FD-MS: m/z 466 (MH+); 465 (M+).
18 75833 esimerkki_i81 4-demetoksi-11-deoksi-4'-epidoksorubisiinin (XOO-0168) valmistus
Us-patenttijulkaisussa 3 803 124 selostetulla menetelmällä, käyttäen lähtöaineena esimerkin 16 mukaisesti valmistettua 4-demetoksi-ll-deoksi-4'-epidoksorubisiinia, eristettiin otsikossa mainittua yhdistettä hydrokloridina.
Λ Λ sp.= 182-184 ° C (hajoaa); [fo,] = +300° (c=0.08 MeOH)
D
esimerkkein 4-demetoksi-4',dideoksidoksorubisiinin (X00-0185) valmistus US-patenttiju1kaisussa 3 803 124 selostetulla tavalla, käyttäen lähtöaineena esimerkin 17 mukaisesti valmistettua 4-demetoksi-4',11-dideksirubisiinia eristettiin otsikossa mainittua yhdistettä hydrokloridina.
s p.= 188-189 0 C; &0 20 = +105° (c = 0,04 MeOH) Ό
YHDISTEIDEN_BI0L0GINEN_VAIKUTUS
Yhdisteitä X00-0161, X00-0168 ja X00-0170 kokeiltiin HeLa-so-luja "in vitro" vastaan. Taulukon I esittämät tulokset osoittavat, että kaikilla näillä uusilla yhdisteillä on huomattava sytotoksinen vaikutus "in vitro".
Yhdisteitä X00-0161 ja ennestään tunnettua yhdistettä X00-0164 tutkittiin P388 askiittista leukemiaa vastaan hiirillä. Taulukon II arvot osoittavat, että molemmilla yhdisteillä on tuumoria vastustavaa vaikutusta.
Il 19 758 3 3
Yhdisteitä XOO-0161 ja X00-0176 verrattiin edelleen tunnettuun yhdisteeseen X00-0164 testaamalla niitä "in vivo" P 388 askiittista leukemiaa vastaan. Tulokset, jotka on esitetty taulukossa II, osoittavat, että yhdisteet X00-0161 ja X00-0176 ovat vähemmän myrkyllisiä kuin yhdiste X00-0164, sillä hiiret sietävät niitä 15 mg/kg ja 16 mg/kg:n suuruisina annoksina. Tuumorin vastainen vaikutus näillä annoksilla oli suurempi kuin yhdisteellä X00-0164 saavutettu.
Yhdisteitä X00-0168 ja X00-0185 verrattiin edelleen tunnettuun yhdisteeseen X00-0183 testaamalla niiden tuumorin vastaista vaikutusta P 388 askiittisessa leukemiassa sekä haja-pesäkkeissä gross-leukemiassa. Tulokset on esitetty taulukoissa IV ja V. Taulukko IV osoittaa, että yhdisteet X00-0168 ja X00-0185 olivat vähemmän myrkyllisiä ja niillä oli voimakkaampi vaikutus P 388 leukemiaa vastaan kuin yhdisteellä X00-0183. Taulukko V osoittaa, että yhdiste X00-0168 ruiskutettuna gross-leukemiaa vastaan vaikutti voimakkaammin kuin yhdiste X00-0183 ja oli vähemmän myrkyllinen. Tässä testissä yhdiste X00-0185 oli hieman vähemmän aktiivinen ja myrkyllinen kuin yhdiste X00-0183.
Yhdistettä X00-0168 testattiin myös kiinteää C 3 H rintarau-hassyöpää vastaan. Tulokset, jotka on esitetty taulukossa VI, osoittavat, että yhdiste vaikutti tehokkaasti ja pidensi elinaikaa doksorubisiiniin verrattavasti.
2υ TAULUKKO I 75833 _Vaikutus HELA-soluihin klooninen vaikutus (a)_
Yhdiste Annos % ID_.
50 ___(mg/ml )___( ng/ml )
Daunorubisi ini 25 21, 42, 50, 8, 16 15 12,5 65, 83, 80, 77, 79 6,2 86, 150, 104, 93, 101 3.1 104, 115 XOO-0161 4-demetoksi-4'- 100 13, 10 40 epi-ll-deoksi- daunorubisi ini 25 56, 82 6.2 60, 105 1,5 78, 109 X00-0168 4-demetoksi-11- 400 0 20 deoksi-4’-epi- 100 1 doksiorubisiini 25 33 6.2 100 X00-0170 250 0 17 4-demetoksi-6- 50 4 deoksi-daunoru- 10 73 b i s i i n i__5_ 119 (a) käsittelyaika 24 h 21 75833
TAULUKKO II
Vaikutus P388-leukemiaa vastaan a)_
Yhdiste Annos (b) T/C (c) LTS (d) Toksiset (e) (mg/kg) kuolemanta- ._______ paukset
Daunorubisiini 2,9 180 0/10 0/10 4,4 185 0/10 0/10 6,6 190 0/10 3/10 X00-0161 6,6 160 0/10 0/10 10 160 0/10 0/10 15 160 0/10 0/10 X00-0164 4,4 155 0/10 0/10 4-demetok.si-11- deoksi-daunorubi- 6·6 120 0/10 7/10 siini_ 10_ 90 I 0/10__8/10_ (a) BdFl-hiiriin istutettiin i.p. 10^ leukemiasolua.
(b) Käsittely i.p. 1. päivänä tuumorin istutuksen jälkeen.
(c) Keskimääräinen elinaika käsitellyillä hiiri11ä/keskimää-räinen elinaika vertailukokeissa x 100.
(d) Kauan elävät.
(e) Toksiset kuolemantapaukset laskettuina zooptisista tuloksista.
22 75833
TAULUKKO III
a
Vaikutus Ρ38Θ askiittista leukemiaa vastaan
Q
Yhdiste annos b T/C Toksiset kuoleman (mg/kg) (%) tapaukset^ X 00-0164 2.2 136 1/6 4-demetoksi-11- 2.64 136 2/4 deoks i-dauno-rubisiini 1X00-0161 15 160 0/10 4-demetoksi-ll-deoksi-4'-epi-dauno-rubisiini |X00-0176 16 170 0/19 4-demetoksi-4 ' , 24 181 4/10 11-dideoksi-dau-norubisiini a) CDF 1- hiiriin istutettiin 10^ 1eukemiaso1ua/ hiiri i.p.
b) Käsittely i.p. ensimmäisenä päivänä tuumorin istutuksen jälkeen. Aineet annettiin veteen liuotettuina.
c) Käsiteltyjen hiirien keskimääräinen e 1inaika/keskimääräinen elinaika vertailukokeissa X 100.
d) Laskettuna autoptisten havaintojen perusteella.
Il
TAULUKKO IV
23 75833 a
Vaikutus Ρ3Θ8 askiittista leukemiaa vastaan c
Yhdiste annos b T/C Toksiset kuoleman (mg/kg) (%) tapaukset0 XOO-0183 4 164 0/10 4-demetoksi-l1- 6 132 2/10 deoksi-dokso-rubisiini X00-0168 11.2 236 0/10 4-demetoksi-l1-deoksi-4'-epi- doksorubisiini 15.6 218 1/10 X00-0185 6 164 0/10 4-demetoksi-4 ' , 9 195 1/10 11-dideoksi-dok sorubis i i ni 0 a) CDF 1- hiiriin istutettiin 10 leukemiasolua/ hiiri i.p.
b) Käsittely i.p. ensimmäisenä päivänä tuumorin istutuksen jälkeen. Aineet annettiin veteen liuotettuina.
c) Käsiteltyjen hiirien keskimääräinen e1inaika/keskimääräinen elinaika vertailukokeissa X 100.
d) Laskettuna autoptisten havaintojen perusteella.
TAULUKKO V
2“ 758 3 3 a
Vaikutus leukemiaa vastaan c
Yhdiste annos b T/C Toksiset kuoleman (mg/kg) {%) tapauksetd X00-0183 10 233 0/10 4-demetoksi-l1- 13 250 1/10 deoksi-dokso-rubisi ini X00-0168 28.4 267 0/14β 4-demetoksi-ll- deoksi-4'-epi- doksorubisiini 34 233 1/6 1X00-0185 13 217 0/10 4-demetoksi-4', 16 133 7/10 |11-dideoksi-dok-sorubisi ini g a) C3H - hiiriin istutettiin 2x10 leukemiasolua/ hiiri i.p.
b) Käsittely i.p,. ensimmäisenä päivänä tuumorin istutuksen jälkeen. Aineet annettiin veteen liuotettuina.
c) Käsiteltyjen hiirien keskimääräinen e 1inaika/keskimääräinen elinaika vertailukokeissa X 100.
d) Laskettuna autoptisten havaintojen perusteella.
e) Kahden kokeen keskiarvo
II
25 7 5 8 3 3 αο σ ο> ρ, » χ σ ! 5!>
w Λ I O O I Q.IM
ο α ο x £ £ χ m ο> χ Η ρ· X Λ I α> α I C.
0) P P O C · 0) 3 O o -,. Η Μ 0): C X C < ρ· Λ μ 3 n c < Ρ· 0) Ο 3 · , I rt O C I IC/1 ο> 3 ο> o o fkooo σι ρ· rt 0) 3 3 χ -χ ρ· , Ρ1 3 α> η· οι: ιοί η- ι ο <ϊ 3 X < 3 C0 , Λ Η· 3 lm rt ρ· α> ρ· -σι *-*· ζ rt X ο 3 χ rt μ·μ ζ ο α> o rt ο> rt ι ·—> inc 3 m 0) m λ α ] |_a Ρ· X I 0> < Ρ ο Η 0) Η· 3 c »< χ I >: 3 Ρ 0) 3 » 0) σ ο>: ο ρ χ ο ο ρ· 0): ο ρ ρ· α 3 ω
Ρ· 3 · 0> 3 3 c I
3 0): · σ 3 σ* Η· Ρ· Ρ· 0) Ρ· » 0): 3 ·~ σ 3 ρ· μ
Λ Η Η' 3 I IS
“ 3 ξ « < Η- ' ! Η (0 C ι 1. Η· ι >
C Λ 3 ο H‘ ι IX
Τ Η* ο X , — 0) >
0> Ρ· 3 Ο ρ. Ρ· ρ I ι 3 3 1C
rt 3 Η· 0) σ> coO^J'JO) I0Q3 |Ι r+0) 3 CO. ·· ι o >
Ρ· £ ^,ίΓ®ω 011,1 I X CD | W
P ^ T> Q) I OQ ι CO
3 0) 0) 0) 3 vl ►< p- X <D <; O'
0) 3 Λ Ρ ι ip. |X
p. Ο σ c. I p. >: 3 σ 0): ; *· >: 0) χ ρ· 3 _ χ 0): ρ· o < Ρ· 0) 3 < e. >
3 Ρ Ρ CO
rt X Ρ· H
CD rt C X >
0 Π) K- O > H
r M 3 Z > σ << n> c o>: 3 x 0> 0) σ Ρ· P· P· c < σ 3 x j I * 0). 0). 0) ι p. pa ι Tr
3 0):33 Ρ Ρ I 3 e O
rt *< 0) CO CD (O CD O O . g.— - 0) "< σ cd oo ro ω o o j H. 3 j < rt 3 ίσοι m 0) σ 0): ι p. m ι 3 X P £ P.
0): p n 3 ί ^ * ! o ! 0)· rt I X* 1 CO C rt 0) ϊί ie -51 ? ? i s § j ^ H- 3 * σ »< 3 P- 3 3
D
0) 0) 0) TI Z
p p* 1 p w
C 3 X O cD^OCDCOOlj p. H
01 O e CD |\JC0P>JW4^ <o rt Ό ι H. ι 0) X a 0)· 0>: 3 p CO 0):
e H- p· I
x rt to .I
P· rt (0 II
ft fl> 1 rh I
3 P 3 P* OOOftOlj mo *5 ^ ^ ^ ''r ι -o χ ι 3 TvJvJOCDOPj 10)0) i
I e p· I
I X co I
I tn n l
J o rt I
I σ I
I X I
ι e ι
I o I
I p I
I » I
I 3 I
ι o) ι
I 3 I
I a ι
Claims (2)
- 0 R2 OH jossa R^ ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan suojatun halogeenisokerin kanssa, jonka yleinen kaava on 27 ch y' 75833 R7“y^ NHCCCF R6 jossa Y tarkoittaa halogeenia, edullisesti klooria, ja R_ ja O R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta joko vetyä tai tri-fluoriasetoksiryhmää, eivät kuitenkaan samanaikaisesti tri-fluoriasetoksiryhmää, vedettömässä dik 1oorimetaanissa, kun läsnä on hopeatrifluorimetaanisulfonaattia sekä dehydratoin-tiainetta, jolloin saadaan N,0- tai N-trif1uoriasetyy1isuojattuja glykosideja, joita käsitellään metanolilla huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan kaksi diastereomeerista N-tri-fluoriasetyy1isuojattua glykosidia, minkä jälkeen kromato-grafoimalla piigeelipy1väässä käyttäen 1iuotinseosta kloroformi : asetoni (6:1 tilavuudesta laskettuna) eristetään saadut N-tr i f 1 uoriasetyy1iglykosidit niiden kanssa samanaikaisesti kondensaatiossa muodostuneista 7,9-diepijohdannaisista, sen jälkeen käsitellään mainittuja N-trifluoriasetyyli-johdannaisia laimealla alkalisella hydrolyysillä käsittelemällä 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuoksella, jolloin saadaan kaavan (I) (R3=H) mukaisia glykosideja vapaina emäksi nä, jotka eristetään vastaavina hydroklorideinaan käsittelemällä kloorivedyn metano1i1iuokse1la, ja mahdollisesti muutetaan vastaaviksi 14-bromijohdannaisiksi saattamalla reagoimaan bromin kloroformiliuoksen kanssa, jotka johdannaiset lopuksi saatetaan hydrolysoitumaan natriumformiaatin vesi-liuoksen avulla huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan kaavan (I) (R^OH) mukaisia glykosideja vapaina emäksinä, jotka eristetään vastaavina hydroklorideinaan. 28 75833 l. Ett analogförfarande för framställning av nya antrasyk-linglykosider och deras farmaceutiskt godtagbara syra-addi-tiosalter, vilka föreningar representeras av den allraänna formeln Λ p ^0 H
- ° *2 (I) ^ 5 A-0 NH 2 i vilken formel den ena av grupperna R» och Ra avser väte och den andra en hydroxgrupp och Ra, R-* och Re avser, obe-roende av varandra, antingen väte eller en hydroxgrupp, med den förutsättningen, att R^ och Re inte samtidigt avser en hydroxgrupp och att dä R, avser väte, avser även R< väte, kännetecknat därav, att en rasemisk algykon, vars allmänna formel är @φΦγ^' *0 R2 oh där Rt och Ra är definierade ovan, bringas att reagera med ett skyddat halogensocker, vars allmänna formel är II
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI853987A FI78452C (fi) | 1981-05-28 | 1985-10-14 | Foerfarande foer framstaellning av racemiska aglykoner och ( )-4-demetoxi-6-deoxidaunomycinone. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8116264 | 1981-05-28 | ||
| GB8116264 | 1981-05-28 | ||
| GB8125949 | 1981-08-22 | ||
| GB8125949 | 1981-08-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821833A0 FI821833A0 (fi) | 1982-05-24 |
| FI75833B FI75833B (fi) | 1988-04-29 |
| FI75833C true FI75833C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=26279611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821833A FI75833C (fi) | 1981-05-28 | 1982-05-24 | Foerfarande foer framstaellning av nya antracyklinglykosider. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4465671A (fi) |
| AU (2) | AU564016B2 (fi) |
| CA (1) | CA1210390A (fi) |
| CH (1) | CH652131A5 (fi) |
| DE (2) | DE3249834C2 (fi) |
| DK (1) | DK239382A (fi) |
| FI (1) | FI75833C (fi) |
| FR (2) | FR2506772B1 (fi) |
| GB (1) | GB2100257B (fi) |
| HU (2) | HU190015B (fi) |
| IE (1) | IE53120B1 (fi) |
| IL (1) | IL65858A (fi) |
| IT (1) | IT1210476B (fi) |
| NL (1) | NL8202102A (fi) |
| SE (2) | SE458685B (fi) |
| YU (2) | YU113082A (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1210476B (it) * | 1981-05-28 | 1989-09-14 | Erba Farmitalia | Antracicline. |
| GB8317037D0 (en) * | 1983-06-23 | 1983-07-27 | Erba Farmitalia | 6-deoxyanthracyclines |
| US5138042A (en) * | 1981-05-28 | 1992-08-11 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 6-deoxyanthracyclines |
| DE3233020A1 (de) * | 1981-09-18 | 1983-04-07 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | Verfahren zur herstellung von 4-demethoxy-7,9-dideoxydaunomycinon |
| IT1155446B (it) * | 1982-12-23 | 1987-01-28 | Erba Farmitalia | Procedimento per la purificazione di glucosidi antraciclinonici mediante adsobimento selettivo su resine |
| DE3422735C2 (de) * | 1983-06-23 | 1996-07-11 | Erba Carlo Spa | Anthracyclinglykoside, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten |
| FR2560600B1 (fr) * | 1983-06-23 | 1988-01-15 | Erba Farmitalia | Glycosides d'anthracyclines, procede pour les preparer, medicament les contenant |
| FR2551057B1 (fr) * | 1983-08-30 | 1986-07-18 | Hoechst Lab | Nouveaux aglycones utiles pour la preparation des antibiotiques et des antitumoraux de la serie des anthracyclines et leurs procedes de preparation |
| GB8421491D0 (en) * | 1984-08-24 | 1984-09-26 | Erba Farmitalia | Anthracycline glycosides |
| GB8426672D0 (en) * | 1984-10-22 | 1984-11-28 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| US4634765A (en) * | 1984-12-18 | 1987-01-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Homodisaccharide hypoglycemic agents |
| GB2182926B (en) * | 1985-11-19 | 1989-10-04 | Erba Farmitalia | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof |
| GB8905668D0 (en) * | 1989-03-13 | 1989-04-26 | Erba Carlo Spa | New 3'-(4-morpholinyl)-and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-anthracycline derivatives |
| US5948896A (en) * | 1997-08-13 | 1999-09-07 | Gem Pharmaceuticals | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
| US5942605A (en) * | 1998-03-03 | 1999-08-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE44954C (de) * | FARBENFABRIKEN VORM. FRIEDR. BAYER & CO. in Elberfeld | Verfahren zur Darstellung gelbbis rothbrauner, im alkalischen Bade färbender Azofarbstoffe aus Chrysoidin | ||
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| NL7900869A (nl) * | 1978-02-09 | 1979-08-13 | Erba Farmitalia | Anthracyclinenantibiotica. |
| IT1098212B (it) * | 1978-05-09 | 1985-09-07 | Farmaceutici Italia | Antracioline antitumorali sostituite |
| JPS5756494A (en) * | 1980-09-22 | 1982-04-05 | Microbial Chem Res Found | New anthracyclin derivative |
| IT1210476B (it) * | 1981-05-28 | 1989-09-14 | Erba Farmitalia | Antracicline. |
-
1982
- 1982-04-06 IT IT8220606A patent/IT1210476B/it active
- 1982-05-21 NL NL8202102A patent/NL8202102A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-05-24 GB GB8215080A patent/GB2100257B/en not_active Expired
- 1982-05-24 DE DE3249834A patent/DE3249834C2/de not_active Expired
- 1982-05-24 FI FI821833A patent/FI75833C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-24 IL IL65858A patent/IL65858A/xx unknown
- 1982-05-24 DE DE3219380A patent/DE3219380C2/de not_active Expired
- 1982-05-25 FR FR8209040A patent/FR2506772B1/fr not_active Expired
- 1982-05-25 AU AU84127/82A patent/AU564016B2/en not_active Ceased
- 1982-05-25 CA CA000403626A patent/CA1210390A/en not_active Expired
- 1982-05-26 IE IE1260/82A patent/IE53120B1/en unknown
- 1982-05-26 SE SE8203274A patent/SE458685B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-05-26 US US06/382,144 patent/US4465671A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-27 DK DK239382A patent/DK239382A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-05-27 YU YU01130/82A patent/YU113082A/xx unknown
- 1982-05-27 HU HU821716A patent/HU190015B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-05-27 CH CH3284/82A patent/CH652131A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-12 FR FR8218988A patent/FR2514754B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-04-11 US US06/599,015 patent/US4600537A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-15 YU YU01919/84A patent/YU191984A/xx unknown
-
1985
- 1985-07-04 HU HU852610A patent/HU199767B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-08-20 AU AU61731/86A patent/AU576684B2/en not_active Ceased
-
1987
- 1987-10-22 SE SE8704116A patent/SE8704116D0/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL8202102A (nl) | 1982-12-16 |
| FI821833A0 (fi) | 1982-05-24 |
| FI75833B (fi) | 1988-04-29 |
| CA1210390A (en) | 1986-08-26 |
| FR2506772A1 (fr) | 1982-12-03 |
| YU113082A (en) | 1985-04-30 |
| SE8704116L (sv) | 1987-10-22 |
| GB2100257A (en) | 1982-12-22 |
| IL65858A (en) | 1985-07-31 |
| CH652131A5 (de) | 1985-10-31 |
| IE53120B1 (en) | 1988-07-06 |
| SE458685B (sv) | 1989-04-24 |
| DK239382A (da) | 1982-11-29 |
| IT8220606A0 (it) | 1982-04-06 |
| AU6173186A (en) | 1987-01-08 |
| IT1210476B (it) | 1989-09-14 |
| GB2100257B (en) | 1985-09-25 |
| IL65858A0 (en) | 1982-08-31 |
| IE821260L (en) | 1982-11-28 |
| HU190015B (en) | 1986-08-28 |
| YU191984A (en) | 1985-04-30 |
| AU564016B2 (en) | 1987-07-30 |
| DE3219380C2 (de) | 1986-12-04 |
| SE8203274L (sv) | 1982-11-29 |
| FR2506772B1 (fr) | 1985-10-18 |
| FR2514754A1 (fi) | 1983-04-22 |
| HU199767B (en) | 1990-03-28 |
| AU8412782A (en) | 1982-12-02 |
| US4465671A (en) | 1984-08-14 |
| US4600537A (en) | 1986-07-15 |
| FR2514754B1 (fi) | 1985-12-13 |
| DE3219380A1 (de) | 1982-12-16 |
| SE8704116D0 (sv) | 1987-10-22 |
| AU576684B2 (en) | 1988-09-01 |
| DE3249834C2 (fi) | 1989-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75833C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antracyklinglykosider. | |
| DK170405B1 (da) | Anthracyclinglycosider, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt mellemprodukter ved fremstillingen af disse | |
| US4987126A (en) | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines | |
| JP4066389B2 (ja) | モルホリニルアントラサイクリン誘導体 | |
| FI89495B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cytostatiskt verkande antracyklinderivat | |
| IE904543A1 (en) | Morpholinyl derivatives of of doxorubicin and process for¹their preparation | |
| US4697005A (en) | 1-fluoro, 4-fluoro, and 1,4-difluoro anthracycline anticancer antibiotics | |
| Brimble et al. | Synthesis of a 2-deoxyglucosyl analogue of medermycin | |
| US4563444A (en) | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same | |
| SU1553015A3 (ru) | Способ получени антрациклиновых гликозидов | |
| US4229355A (en) | 9-Deoxy-9,10-epoxide-daunomycinone | |
| EP0014425B1 (en) | Anthracycline glycosides, methods for the production thereof and therapeutical compositions containing same | |
| US4265885A (en) | Anthracyclines containing branched-chain amino-deoxy sugars | |
| HU206700B (en) | Process for producing new 4'-epi-4'-amino-antracyclines and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU209458B (en) | Process for preparing 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoranthracyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JPH0272186A (ja) | １０―ノルアントラサイクリン | |
| HUT76339A (en) | 8-fluoro-anthracyclines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5412081A (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
| FI78452C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av racemiska aglykoner och ( )-4-demetoxi-6-deoxidaunomycinone. | |
| JPS6335637B2 (fi) | ||
| GB2191479A (en) | Antitumor anthracycline glycosides | |
| EP0207424B1 (en) | Anthracyclins | |
| FR2569405A1 (fr) | Glycosides d'anthracycline, procede pour les preparer et composition pharmaceutique en contenant | |
| KR0157612B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 | |
| JPH03193798A (ja) | アンスラサイクリン類、その製法及びそれを含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |