NL8202102A - Antracyclinen en werkwijze voor hun bereiding. - Google Patents
Antracyclinen en werkwijze voor hun bereiding. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8202102A NL8202102A NL8202102A NL8202102A NL8202102A NL 8202102 A NL8202102 A NL 8202102A NL 8202102 A NL8202102 A NL 8202102A NL 8202102 A NL8202102 A NL 8202102A NL 8202102 A NL8202102 A NL 8202102A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- demethoxy
- racemic
- acid
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
\ *'*, - * It VO 337¼
Antracyclineh en werkwijze voor hun bereiding.
De uitvinding betreft antracyclineglycosiden met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin een van de groepen en Eg waterstof en de andere een hydroxylgroep voorstellen, E^, E^ en E^..onafhankelijk van elkaar waterstof of een hydroxylgroep zijn en X water-5 stof of een trifluoracetylgroep is, met dien verstande, dat en E^ ' niet gelijktijdig hydro xylgroepen voorstellen en indien E^ een hydroxylgroep is, X waterstof voorstelt.
De nieuwe antracyelinenicoside-antibiotica volgens de uitvinding zijn condensatieprodukten van (a) nieuwe tetracyclische aglyconen met 10 een hydroxy-antrachinoa-chromofoorsysteem met de formule 2, waarin E^ en Eg de boven weergegeven betekenis bezitten, en (b) een beschermde halogeensuiker met de formule 3, waarin Y een halogeen-, liefst een ehlooratoom is en Eg en E^ onafhankelijk van elkander waterstof of een trifluoracetoxygroep voorstellen, maar niet gelijktijdig trifluor-15 acetoxygroepen zijn.
Het reactieschema voor de bereiding van de antracyclinonen met de formule 2 is weergegeven onder A op het formuleblad.
De oorspronkelijke uitgangsmaterialen voor deze reactiegang zijn 1,2,3,6-tetrahydroftaalzuuranhydride (k) en l,h-dimethoxynafta-20 leen (8). De verbinding ¢+)wordt met een alcohol met de formule EOH, waarin B alkyl, gesubstitueerd alkyl of aryl voorstelt, behandeld, waarbij de overeenkomstige monoësters (5) worden verkregen. Deze worden aan een Friedel-Crafts-reactie met acetylchloride en vervolgens aan een milde alkalische behandeling onderworpen, waarbij het overeen-25 komstige αζ ,/3 -onverzadigde keton (6) wordt verkregen. De acylering is een regiospecifieke reactie, die alleen het C-4-acetylderivaat oplevert. De katalytische reductie van de verbinding (6) levert kwantitatief het zuur (T\ een sleutelverbinding bij de synthese van het tetracyclische chromofoor. Het zuur (Γ) wordt onmiddellijk in een mengsel van de beide 30 isomeren (£) door een omzetting met 1, ^-dimethoxynaftaleen bij aanwezig- 8202102 - 2 - V.
i » heid van trifluorazijnzuuranhydride en trifluorazijnzuur omgezet. De katalytische reductie van de benzyl-carbonyl-functie van het mengsel (9) en de daaropvolgende behandeling met zwavelzuur hij kamertemperatuur levert een mengsel van tetracyclische isomeren (10). Een behande-5· ling van dit mengsel (10) met zwavelzuur bij 80°C levert een mengsel van de nieuwe antracyclinonen (ll) en (12). Een invoering van hydroxy1-groepen-j waarbij de verbindingen (13) en (1¾) ontstaan, vindt plaats op een op zichzelf bekende wijze. Deze werkwijzen voor de ozydatie van de. ketonen (ll) en (12) tot de overeenkomstige hydroxyketonen (13) en 10 (1¾) komen in de praktijk overeen met die, waarbij passende 20-keto— steroiden worden toegepast. ((i) KO-t.Bu/Og, DMF, -20°C, (ii) (Et0),^5, DMF, -20°C; JilTi Garden et al-, J. Org- Chem. 33, 329¾ (1968)) of ((i) ACgO, HCIO^, (ii) m-chloorperbenzoëzuur; J.Attenburrow et al-, J. Chem. Soc., ^5^7 (1961)).
15 Tenslotte wordt de invoering van de 7-hydroxylgroep in de ver bindingen (13) en (1¾) door een benzyl-bromering en een daaropvolgende solvolyse bewerkstelligd (C.M.Wong et al., Can. J. Chem. 51». kk6 (1973)). De optische scheiding wordt door een gebruikelijke methode van omzetting in diastereoxsomere derivaten onder toepassing van een 20 chiraal scheidingsmiddel uitgevoerd.(C-T.Eliel "Stereochemistry of 'Carbon Compounds”, McGraw Hill, 1962,. hoofdstuk k) en levert (+)-U-de— methoxy-6-desoxydaunomycinon (2; R^ = OH, R2 = H) en (+)-l+-demethoxy— 11-desoxydaunomycinon (2;. R^ = H; Rg = OH).
De racemische antracyclinonen (2) kunnen met de beschermde 25 halogeensuikers l-chloor-N,0-ditrifluoracetyl-daunosamine (3; Y = Cl,
Rg = CF^COO, R^ = H), l-chloor-N,0-ditrifluoracetyl-4-epi-daunosamine (3; Y - Cl, Rg = H, Ry = CF^COO) en 1-chloor-H-trifluoracëtyl-^-des-oxy-daunosamine (3; Y = Cl, Rg.= Ry = H) bij aanwezigheid van zilver-trifluormethaansulfonaat worden gecondenseerd, waarbij een volgens 30 Amerikaans octrooischrift ^.107.^23 gemakkelijk scheidbaar mengsel van de beschermde· antracycline- -glycosiden 7S:9S en 7R:9R wordt verkregen.
De verwijdering van de O-trifluoracetylgroep, wanneer deze aanwezig is, door een behandeling met methanol leidt tot de antracycline-35 glycosiden (1) (X = COCF^, R^ = H). Door een milde alkalische hydrolyse 8202102 \ *» i \ - 3- wordt de JST—trif luoracetylgroep verwijderd en worden de daunorubicine-derivaten (1) (X = R^ = H) verkregen, die door een lU-bromering en een behandeling met natriumformiaat volgens Amerikaans octrooischrift 3.803.12^ in de overeenkomstige doxorubicinederivaten (1) (X = H, R^ = 5· OH) kunnen worden omgezet.
De bovenbeschreven methoden vallen binnen het kader van de on— ! derhavige uitvinding. .
De uitvinding betreft voorts farmaceutische preparaten die een onderhavig antracyclineglycoside gemengd met een farmaceutisch geschikt ΙΟ· verdunhingsmiddel of drager bevatten.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
Voorbeeld I
Mbnomet hyl-1,2,3,6-tetr ahy droftalaat (5, R = CH^).
Een oplossing van 50 g (0,329 mol) 1,2,3,6-tetrahydroftaalzuur- q 15 anhydride {k) in een mengsel van 200 cnr methyleendichloride en 300
O
cm*’ methanol met daarin T g p-tolueensulfonzuur werd b uren onder te-rugvloeikoeling gekookt. Het oplosmiddel werd vervolgens onder verminderde druk afgedestilleerd en het residu in chloroform opgelost, met water gewassen en drooggedampt, waarbij 56 g van de titelverbinding 20 werd verkregen (opbrengst 83%), die uit petroleumether (60°C) werd herkristalliseerd; Smp. 85°C; dunnelaagchromatografie (DLC) op kiezel— gelplaten Merck (chloroform : aceton, 2 : 1, volumina): Rf 0,28.
Voorbeeld II
Monomethyl-4-acetyl-l,2,3,6-tetrahydroftalaat (6, R = CH^).
25 Aan een suspensie van 85 g (0,6^ mol) watervrij aluminiumtri- 3 chloride in 1,5 dm watervrij methyleendichloride werd onder roeren q in een stikstofatmosfeer 75 cnr (l mol) acetylchloride druppelsgewijze bij -5°C toegevoegd. Vervolgens werd ^0 g (0,217 mol) van de volgens voorbeeld I bereide verbinding in 750 cm watervrij methyleendi chloride 30 in de loop van 2 uren toegevoegd. Het reactiemengsel werd 6 uren bij -5°C en daarna 1 nacht bij kamertemperatuur bewaard. Ha een toevoeging van 1 kg ijs werd de organische fase afgescheiden, met water gewassen en drooggedam.pt. Het residu, opgelost m 500 cm methanol, werd met 50 g kaliumcarbonaat bij kamertemperatuur 5 uren weggezet. Ha filtre-35 ren werd het oplosmiddel afgedestilleerd en het residu, opgelost in 8202102
, · Λ \ V
- k - water, met chloroform gewassen. De waterige alkalische oplossing werd op een pH van 3 gebracht en enige malen met chloroform geëxtraheerd.
Het door afdestilleren van het oplosmiddel verkregen residu werd door chromatografie over een kiezelzuurkolom onder toepassing van het oplos— * 5; middelsysteem chloroform :aceton (95 : 5 volumina) gezuiverd. Aldus werd 28 g (57$) van de titelverbinding verkregen, die uit' diëthylether/ ! petroleumether wercl herkristalliseerd; Smp. 9b - 960C. DLC op kiezel- gelplaten Merck (chloroform : aceton 2 : 1 volumina): Rf — 0,22.
IR, (KBr): l66o cmH C=0 (&,/3-onverzadigd keton), 1690 cm 1 ;C=0 10: (zuur), 17-20 cm"”1 C=0 (ester).
HMR (CDOlg): S 2,33 (s, 30,.000^),. 2,55 - 2,95 (m, tó, CH2-C'*CH-CH2), 3,00 - 3,30 (m, 2H, CH^COCH, H0C0CH), 3,70 (s, 3E, C00CH3), 6,91 (m, IH, CH=), 9,81 (s, 1H, COOïï).
EI-M3: m/è 226 (M+); m/e 208 (M+-H20); m/e 195 (M+ -OCH^; m/e l80 (M+-15 ïï20 - CO); m/e 121 (M+ - HgO - CO - C00CH3).
Voorbeeld III
Ifc>nomethyl-lj~acetyl-perhydroftalaat (7, R = Ciï3).
Een oplossing van b,6 g van de volgens voorbeeld II bereide 3 verbinding i n.120 cm ethanol werd bij kamertemperatuur en ca. 1 bar 20 bij aanwezigheid van 0,6 g 10# palladium-op-actieve kook als katalysator gehydrogeneerd. Bij afdestilleren van het oplosmiddel werd de titel— verbinding in een kwantitatieve opbrengst verkregen.
IR-spectrum (film):. l680 cm"”1 CO (zuur), 1710 cm"*1 CO (keton), 1730 cm 1 CO (ester).
25 HMR (CDC13): $ 1,5 - 2,6 (m, 8H), 2,18 (s, 3H, C0CH3), 3,28 (m, lïï), 3,70 (s, 3H, 0CH3), 8,53 (brede s, IS, C00H).
Voorbeeld IV
1, U-dimethoxy-3- (2' -methoxycarbonyl-4 ’-acetylcy clohexylcarbonyl )-nafta-leen en 1,U-dimethoxy-3-(2’-methoxycarbonyl-5’-acetyl-cyclohexylcarbo-30 nyl)-naftaleen (9, R = CEL^).
Een oplossing van 3,2 g (0,017 mol) l,U-dimethoxynaftaleen en U,0 g (0,017 mol) van de volgens voorbeeld III bereide verbinding in 50 cm trifluorazijnzuuranhydride en 25 cm-3 trifluorazijnzuur werd 2b uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het na afdestilleren van het op-35 losmiddel onder verminderde druk verkregen residu werd in chloroform 8202102 • \ \ ,Ί I .. —1 — .. — Ι·||_«·— — .1 " I I- ..,.,..1 . —- ' - —, - 5 - opgelost en met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en daarna met water gewassen. Hèt na afdestilleren van het oplosmiddel verkregen residu, werd over een silicagelkolom gezuiverd, waarbij chloroform als elueermiddel werd gebruikt; verkregen werd 3»5 g van 5 een mengsel van de titelverbindingen..
DLC: kiezelgelplaten Merck Fg^ (chloroform ; aceton 98 : 2 volumina): .1 ; ' Rf « 0,3* . · FD-MS: M/e 398 (M+) · IR (film): l660 cm-^ Ö0 (CC -onverzadigd keton), 1710 cm**^ CO (keton), 10 1720 cm”^ CO (ester).
• KMR (CDC13): ^ 1,5 - 2,3 (m, 8H);. 2,18 (s, 3H, C0CS3), 3,6j (s,. 3ff, C00CH3), 3,65 (m, IK), MO - M2 (twee s, OCRj), 7»01 (s, IH), 7,5 - 8,5 (m, te). .
Voorbeeld V
15 6,6 PC ,7,8,9,10,10«, ll-o ct ahydro-5,12-dime t hoxy-U-oxo-8-ac etyl-naft a- ceen en 6,6« ,7,8,9,10,10οζ ,ll-octahydro-5-,12-dimethoxy-ll-oxo-9-ace-tylnaftaceen (lO)
Een oplossing van 0,^5 g (1,1 mmol) ‘Van het mengsel van de vol- *3 ’ gens voorbeeld IV bereide isomere verbindingen in 40 car ethanol.en 20 0,2 cm geconcentreerd zoutzuur, werd bij kamertemperatuur bij aanwe zigheid van 0,3 g. 5% palladium-op-actieve kool als katalysator gehy-drogeneerd. De katalysator werd afgefiltreerd en de oplossing onder verminderde druk drooggedam.pt. Het residu werd in 10 cm geconcentreerd zwavelzuur opgelost. Ra 20 minuten staan werd het reactiemengsel in 25 koud water uitgegoten en daarna met chloroform geëxtraheerd. De met een waterige verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en daarna met water gewassen organische fase werd drooggedampt en het residu door chroma-tograferen over een silicagelkolom gezuiverd, waarbij met chloroform werd geëlueerd. 0,2 g van een mengsel van de titelverbindingen werd 30 verkregen.
DLC: kiezelgelplaten Merck F, (chloroform : aceton 98 : 2 volumina):
Rf = 0,33.
EI-MS: m/e 353 (M+), m/e 337 (M - CH-), m/e k3 (CH C0+).
—1 ^ —1 IR (KBr): I680 cm C=0 (« -onverzadigd keton), 1705 cm C=0 (ke- 35 ton) 8202102 . : : - 6 - . .\ \ HMR (CDC13): & 1,8 - 2,8 (m, 8H), 2,28 (s, 3H, COCH3), 3,2 - 3,8 (a, 3H), 3,95 (s, 3H, OCH3), U,05 (s, 3H, OCH ), 7,¼ - 8,¼ (m, to).
: Voorbeeld 71 i 5i 5,7,8,9,10,12-hexalLydro-5,12-dioxo-ll-h.ydro3y-9-acetyl-naftaceen (11) : , en. 5,7 >8,9,10,12-hexahydrö-5,12-dioxo-6-hydroxy-9-acetyl-naftaceen (12).
I ! . ! Een oplossing van 0,05 g van het volgens voorbeeld V bereide mengsel van isomere verbindingen in 5 cm^ geconcentreerd zwavelzuur werd T uur op 80°C verwarmd. Het reactiemengsel werd in koud water uit- 10.; gegoten en met chloroform geëxtraheerd. De met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en daarna met water gewassen organische fase werd onder verminderde druk tot een gering volume· geconcentreerd en over een silicagelkolom gechromatografeerd,· waarbij- met chloroform werd geëlueerd;. verkregen werd een mengsel (l : l) van de isomere 15 titelverbindingen.
DLC: silicagelplaten Merck F,,^ (chloroform : aceton 98 : 2 volumina}: Rf = 0,5 EI-M5: m/e 320 (M+), 227 (M+ - CH^O ), 259 (M+ - CH^O - H20), ¼3 (CH C0+) 3 —1 —1 20; IR (KBr): 1625 cm gebonden C=0-chinon, 1670 cm vrij C=0-chinon, 1710 cm-'1' C=Q-keton, 29¼0 cm-^ gebonden OH.
NMR (CDC13): 1,8 - 2,3 <f (m, 3H), 2,30 (s, 3H, C0CH3), 2,6 - 3,1 (m,
kE), 7,¼ - 8,¼ (m, 5H), 11,71 en 11,75 (twee s, 1H, OH
fenolisch).
25 UV-Vis (CHC13): 250, 267, kik nm.
Voorbeeld VII
^demethoxy-6,7-dideso2ydaunomycinon (13) en Wdemethoxy-7,ll-didesoxy-daunomycinon (1¼).
0,32 g van een mengsel van de verbindingen (ll) en (12), bereid
O
30 als beschreven in voorbeeld VI, werd in 38 cmJ azijnzuuranhydride opgelost en l8 uren bij aanwezigheid van 0,19 g p-tolueensulfonzuur onder terugvloeikoeling gekookt. Het door indampen van het reactiemengsel onder verminderde druk verkregen residu werd in ¼Q cm^ methyleenchlori-de opgelost en met 0,258 g m-chloorperbenzoëzuur behandeld. Ha 2 uren 35 staan bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel met een verzadigde 8202102 '...... Λ \ · · - \ .. ,-,---,- -·. ·......>_:_ ί · \ - 7 - waterige bicarbonaatoplossing en daarna met water gewassen. Het bij afdestilleren van het oplosmiddel verkregen residu werd in een mengsel vanaoeton en ethanol opgelost en met 30 cm 1 F natriumhydroxide bij kamertemperatuur 1 uur weggezet. Fa een conventionele behandeling werd : 5. . het onzuivere produkt over een silicagelkolom gechromato grafe erd, waar- f bij chloroform als elueermiddel werd toegepast; verkregen werden de \ \ ' · 1 ; 1 titel verbindingen in een zuivere vorm. f - ; - Verbinding (13): DLC: kiezelgelplaten Merck F^^ (chloroform : aceton 98 : 2 volumina): Rf * 0,l8.
. 10. EI-MS: m/e 336 (M+) , 318 (M - HgO),. 293 (M - GH^CO)*.
275 (M - CH3C0 - HgO).
: NMR - 80 MHz (CDC13): ƒ 1,95 (m, 2H, H-8), 2,38 (s, 3H, C0CH3), 3,01 (m, te, H-7, H-10), 3,83 (s, 1H, 0Ξ- 9), 7,64 (s, 1H, H-6), 7,70 - 8,3 (m, te, arom.),' 15 13,03 (s., IS, OH-ll).
IK (KBr): 1Ö20 cmT^ gebonden C=0-chinon, 1665 cm ^ vrij C=0-chinon, 1705 cm ^ C=0-keton.
W-Vis (CHC13): 250, 267, 4l4 nm.
Verbinding (l4): DLCr kiezelgelplaten Merck F25b (chloroform : aceton 20 98 : 2 volumina): Rf » 0,15.
EI-MS : m/e 336 (M+) NMR - 80 MHz (CDC13): ƒ 2,0 (m, 2H, H-8), 2,38 (s, 3H, C0CH3), 2,75 - 3,28 (twee d, J=17,4 Hz, 2H, H-10), 3,0 (M, 2H, H-7), 3,75 (s, 1H, 0H-9), 7,51 (s, 1H, 25 H-ll), 7,7 - 8,4 (m, 4h, arom.), 12,99 (s, 1H, 0H-6).
ÜV-Vis (CHC1,).: 250, 267, 4l4 nm.
IE (KBr)? 1625 cm gebonden C=0-chinon, 1665 cm vrij C=0-chinon, 1705 cm ^ C=0-keton.
Voorbeeld VIII
30 (+)-4-demethoxy-6-desoxydaunomycinon (2, R^ = 0Ξ, Rg = H).
Een oplossing van 0,5 g (+)-4-demethoxy-6,7-didesoxydaunomyci-
O
non (l3), bereid als beschreven in voorbeeld VEI, in 50 cnr benzeen
O
werd bij de kooktemperatuur 4 uren met 1,2 cnr ethyleenglycol bij aanwezigheid van 0,045 g p-tolueensulfonzuur behandeld, waarbij 0,4 g 35 van het overeenkomstige 13-ketaalderivaat werd verkregen, dat direct 82 02 1 02 ‘’ : . - 8 - ' uit het gekoelde reactiemengsel kristalliseerde. Deze verbinding werd I in 250 crn^ tetrachloorkoolstof opgelost en met 2 cm^ van een oplossing van 3,2 g broom in 32 cm^ tetrachloorkoolstof bij 1*5°C 6 uren bij aan- ; i wezigheidvan 0,U6 g 2,2f-azo-bis-isobutyronitrile behandeld. Na koe-; 5 lên werd het reactiemengsel met 1 N waterig natriumhydroxyde geëxtra- I heerd en. de gekleurde waterfase op pH 8,5 gebracht en met chloroform . j - ! i . geëxtraheerd. Het tot een klein volume geconcentreerde organische extract leverde 0,11 g kristallijn l)-demethoxy-6-desoxy-13-ketaaldaunomy-cinon.
IQ DLC: kiezelgelplaten Merck ^GHC13 : (CH^gCO 9 : 1 v/v): Hf = 0,21.
EI-MS: m/e 396 (M+).
NMR (CDC13): S 1,1*7 (s, 3H, iteCH^, 1,51 (s, 1H, 0H-9), 2,2T (ddd, 2H, H-8* J = 11)-,5 Hz, 1)-,5 Hz, 6,0 Hz), 3,02 (dd, 2H, H-10, J * 17,5 Hz), 3,90 (d, 1H, 0Η-Τ, J * 10,5 Hz), 1^,09 (s, 15 te, 0CH2CH20) , U,90 (dd, 1H, H-7, J = U,5» 6,0 Hz), 7,85,-8,26 (m, te, aromatisch), 7,98 (s, 1Ξ, H-6), 13,11 (s, 1H, OH-ll).
IH (KBr): 1620 cmT^ gebonden C=0-chinon; 1670 cm”^ vrij C=0-chinon.
Tenslotte werd de hydrolyse van de ketaalgroep door een behande-20: ling met een waterige oplossing van waterstofchloride in aceton (300 cm.3 van een 0,25 n oplossing) bij kamertemperatuur gedurende 3 uren uit gevoerd.
Verbinding (2, - OH, = H): DLC op kiezelgeplaten Merck Fg^ onder toepassing van het systeem chloroform ; aceton (9:1 volumina): Rf = 25 0,21)·.
FD-MS: m/z 352 (M+).
NMR - 270 MHz (CDClJ: <f 2,te (s, 3H, C0CH_),.2,98 (d, 1H, H -10,
j * j 3JC
Jgem 1T’9 Hz)> 3»13 ^-10, Jgem 17»9
Hz), U,07 U» 0H-7, J = 10 Hz), (s, 0H-9), •30 1)-,93 (m, H^-7, J ~ 10 Hz na DgO-toevoeging ¥H = 8 Hz), 7,99 (s, H-6), 13,07 (s, OH-ll).
Voorbeeld IX
(jO-li-demethoxy-ll-desoxydaunomycinon (2, R^ _ H, R2 - OH).
De verbinding (lil·), bereid als beschreven in voorbeeld VII werd 35 volgens voorbeeld VIII in de titelverbinding omgezet. Verbinding (2, 8202102 "7^"· ' \ . 3 3 ; ; ' - 9 - ι E1 = H, Rg = OH): DLC op silicagelplaten Merck F^, oplosmiddelsysteem chloroform : aceton (9 : 1'volumina): Rf = 0,34.
HMR - 60 MHz (CDCl3/DMSO-dg): f 2,42 (s, C^CO), 3,08 (d, H^-10, Jgem
Iff Hz), 3,28 (d, H -10, «Γ Iff Hz), - * eq - gem j 5i . 5,32 (m, ïï^-7 \ = 10 Hz), 6,62 (s, : ' · iï-11),.13,2¾ (s, OH-6), 7,7 - 8,5 (m, ; « * * .
' J ’ . ’ 4 aromatische protonen). ' j - · 5 . t
' Voorbeeld X
4-demethoxy-6-desoxydaunorubicine (XOO-0170) en 7,9-diëpi-4-demetho2y— 10; 6-desoxydaunorubicine.
Aan een oplossing van 0,065 g racemisch 4-demethoxy-6-desoxy— daunomycinon (2, R^ = OH,. Rg = H), bereid als beschreven in voorbeeld VIÏI,. in 45 en? watervrij dichloormethaan werd 1 g molecuulzeef (4 2 Merck), 0,079 g 2,3,6-tridesoxy-3-trifluoraceetamido-4-0-trifluorace-• 15: tylr-c<-L-lyxopyranosylchloride (3,. Y = Cl, Rg = CF^COO, R^ = Ξ), 0,029 cm^ sym-collidine en 0,057 g zilvertrifluormethaansulfonaat, opgelost in 2 cm^ watervrije diëthylether toegevoegd. Ha 2 uren staan bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel gefiltreerd en met een waterige 0,1 F zoutzuuroplossing, water, een verzadigde waterige natri-20- umbicarbonaatoplossing en wederom met water gewassen. Daarna werd het döor afdestilleren van het oplosmiddel verkregen residu in methanol opgenomen en na 30 minuten staan bij kamertemperatuur was de hydrolyse van de. C-4’-0-trifluoracetylgroep afgelopen, waarbij een mengsel van de diastereoïsamere H-trifluoracetyl-4-demethoxy-6-desoxydaunorübicine 25 en 739-diëpi-N-trifluoracetyl-4-demethoxy-6-desoxydaunorubicine werd verkregen.
DLC op kiezelgelplaten Merck oplosmiddelsysteem chloroform : aceton (4:1 volumina): Rf = 0,l6 en 0,13.
De zuivere diastereolsomeren werden door een chromatografische 30 scheiding over een silicagelkolom onder toepassing van het oplosmiddelsysteem chloroform : aceton (6:1 volumina) als elueermiddel verkregen.
De hydrolyse van de H-schermgroep werd door oplossen van het H-trif luoracety1derivaat in een 0,1 N waterige natriumhydroxydeoplos-35 sing bewerkstelligd. Ha 30 minuten bij 0°C werd de oplossing op pH 8 8202102 I . - xo - i getracht en met chloroform geëxtraheerd. Bij afdestilleren van het oplosmiddel tot een gering volume en daaropvolgende toevoeging van 0,1 II methanolisch zoutzuur ter instelling van een pH van 1,5 - 5 verden 1-demethoxy-6-desoxydaunorubicine en 7»9-diêpi-l-demethoxjr-6-desoxjrdauno-' 5; rubicine in de vorm van hun hydrochloriden verkregen.
i DLC op silicagelplaten Merck oplosmiddelsysteem chloroform : me4u. * . j ï thanol : azijnzuur water (80 : 20 : 7 : 3 volumina): Rf = 0,26 en * I : 0,30.. · FD-MS: m/z 182 (MH+), 18l (M+).
10. Voorbeeld ΧΓ 1-demethoxy-l* -epi-6-des oxydaunorubicine en 1-demethoxy-1 *-epi-7 ,9-di-epi-6-des oxy daunorubi cine.
De koppelingsreactie tussen racemisch l-demethoxy-6-desoxydauno-mycinon (2, = OH, R^ = H) en 2,3,6-tridesoxy-3-trifluoraeeetamido- '15 1—0-trifluoracetyl-ct-L-arabinopyranosylchloride (3, I = Cl, Rg = H, R^. = CF^COO) overeenkomend met de in voorbeeld X beschreven methode leverde het l-demethoxy-l’-epi-6-desoxy-lï-trifluoracetyldaunorubicine en het overeenkomstige 7,9-diëpiderivaat. Door een milde alkalische behandeling werd de hydrolyse van de R-trifluoracetylgroep bewerkstel-20 " ligd» waarbij 1-demethoxy-l*-epi-6-desoxydaunorubicine en 1-demethoxy- lt-epi-7,9-diëpi-6-desoxydaunorubicine werden verkregen, die als hun hydrochloriden werden geïsoleerd.
Voorbeeld XII
1-demethoxy-l’,β-didesoxydaunorubicine en 1-demethoxy-l’,6-didesoxy-25 7,9-diëpidaunorübicine.
De koppelingsreactie tussen racemisch l-demethoxy-6-desoxydauno— mycinon (2, R^ = OH, Rg = H), en 2,3,l,6-tetradesoxy-3-trifluoraceet- . amido-L-threo-pyranosylchloride (3, Y = Cl, Rg = R^ = H) overeenkomstig de in voorbeeld X beschreven methode leverde 1-demethoxy-l* ,6*-dides-30 oxy-H-tri fluoracetyldaunorubi cine en het overeenkomstige 7,9-diëpi derivaat. Door een milde alkalische behandeling werd de hydrolyse van de N-trifluoracetylgroepen bewerkstelligd, waarbij 1-demethoxy-l* ,6'-didesoxydaunorubicine en 1-demethoxy-l*,6-didesoxy-7,9-diëpi-daunorubi-cine werden verkregen, die als hun hydrochloriden werden geïsoleerd.
35 8202102 — % · t—“Π ' ~ " ' : "" — : ' ' ' ' ' i * - 11 - i ·
Voorbeeld XIII
: U-demethoxy-6-desoxydoxorubicine.
• Volgens Het in Amerikaans octrooischrift 3.803.12U beschreven t procédé en onder toepassing van U-demethoxy-6-desoxy daunorubicine als ; 5·: uitgangsmateriaal, bereid volgens voorbeeld X, werd de in de titel ge— j noemde- verbinding in de vorm van het hydrochloride geïsoleerd.
• i ; Voorbeeld XIV - ! - ! -'-—— U-demethoxy-U' -epi-6-desoxydoxorubicine.
Volgens het in Amerikaans octrooischrift 3-803.12U beschreven .
10 procédé en onder toepassing van U-demethoxy-U '-epi-6-desoxydaunorubici-ne als uitgangsmateriaal, bereid volgens voorbeeld XI, werd de in de -. titel genoemde verbinding in de vorm van zijn hydrochloride geïsoleerd. Voorbeeld XV
U-demethoxy-U' ,6-didesoxydoxorubicine.
15 Volgens het in Amerikaans octrooischrift 3.8Q3.12U beschreven
procédé en onder toepassing van U-demethoxy-U' -jé-didesoxydaunorubicine als uitgangsmateriaal, bereid volgens voorbeeld XII, werd de in de titel genoemde verbinding in de vorm van zijn hydrochloride geïsoleerd. Voorbeeld XVI
20 U-demethoxy-U'-epi-ll-desoxydaunorubicine (X00-0l6l) en U-demethoxy— U',7,9—triëpi-ll-desoxydaunorubicine.
Aan- een oplossing van 0,7 g racemisch U-demethoxy-ll-desoxydauno-mycinon (2, = H, Rg = OH), bereid als beschreven in voorbeeld IEX(j in 100 cm^ watervrij dichloormethaan werd 6 g van een molecuulzeef (U $ 25 Merck), 0,785 g 2,3,6-tridesoxy-3-trifluoraceetamido-U-O-trifluoracetyl— c^-L-arabinopyranosyl-chloride (3, Y = Cl, Rg = H, R^ = CF^COO), 0,26 cm^ sym-collidine en 0,515 g zilvertrifluormethaansulfaat, opgelost in 25 cm^ watervrije diëthylether toegevoegd. Ha 20 minuten staan bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel gefiltreerd en met waterig 0,1 I 30 zoutzuur, water, een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en wederom met water gewassen. Het door afdestilleren van het oplosmiddel verkregen residu werd 1 nacht in methanol opgenomen. Bij afdestilleren van de methanol werd het mengsel van de diastereoïsomeren N-trifluorace-tyl-U-demethoxy-U'-epi-ll-desoxydaunorubicine en H-trifluoracetyl-U-35 demethoxy-U',7,9-triëpi-daunorubicine verkregen.
8202 1 02 ' ; - 12 - * ·* DLC op kiezelgelplaten Merck F ^ onder toepassing van het systeem chloroform : methanol ( U : 1 volumina): Ef = 0,13 en 0,l6.
De zuivere diastereolsomeren werden door een chromatografische ; scheiding, over- een silicagelkolom onder toepassing van het systeem ! 5 chloroform. : aceton (97 * 3; volumina) verkregen.
i v N-trifluoracetyl-^-demethozy-V-epi-ll-desoxydaunorubicine (0,3¾ g); Smp. 208 - 210 C, en N-trifluoracetyl-^-demethoxy-4*,7,9- ' triëpi-ll-desoxydaunorubicine, Smp. 198 - 200°C.
3 g N-trifluoracetyl-Vdemethoxy-V-epi-ll-desoxydaunorubicine . 3 3 10 werd in 25 cm aceton en 25. cm van een waterige 0,2 N natronloogoplos-sing opgelost. Ha 30 minuten staan.'bij kamertemperatuur werd het reac-tiemengsel met zoutzuur op pH 3,5 ingesteld en ter verwijdering van verontreinigingen met chloroform geëxtraheerd. Daarna werd de waterige oplossing op een pïï van 8 ingesteld en met chloroform geëxtraheerd.
15 Bij afdestilleren van het oplosmiddel tot een gering volume en daaropvolgende toevoeging van methanolisch zoutzuur alsmede neerslaan met diëthylether werd het. demethoxy-4'-epi-ll-desoxydaunorubicine als hydrochloride verkregen;, opbrengst 0,23 g; Smp. 175 - 176°C.
DLC op kiezelgelplaten Merck onder toepassing van het oplosmiddel-20 systeem chloroform : methanol : azijnzuur (Uo : 10 : 1 volumina): Ef = 0,22.
FD-l©: m/z ¾82 (MH+), U8l (M+).
NMR — 60 MHz (D20): S 1,35 (d, CH^*), 2,^2 (s, CH3C0-9), 2,90 (s, CH2-10), 3,2 - 3,6 (m, H-3r, H-M), k,05 (m, H-5f) 25 5,25 (brede s, H-1’, = 6 Hz), 6,96 (s, ïï-ll), 7,76 (s, breed, 4 aromatische protonen).
De hydrolyse van de N-trifluoracetylgroep van het andere dia-stereoïsomeer op een analoge wijze leverde het k-demethoxy-4,7,9-triëpi-ll-desoxydaunorubicine.
30 DLC op kiezelgelplaten Merck F2^ onder toepassing van hetzelfde oplos-middelsysteem: Rf * 0,2¾.
Voorbeeld XVII
^-demethoxy-ll-desoxydaunorubicine (X00-0169) en k-demethoxy-7,9-diëpi- 11-des oxydaunorubi cine.
35 De koppelingsreactie tussen 0,100 g racemisch ^-demethoxy-11- 8202102 • t l Ζ*·«4 · - , ϊ . - · . - .
\ · J - 13 - desosydaunomycinon (2, = Η, Rg = OH) en 0,11 g 2,3,6-tridesoxy-3- trifluoraceetamido-l*-0-trifluoracetyl- -L-lyxopyranosylchlaride (3,
! Γ - Cl, Eg = CFgCQO, R^ = H) onder toepassing van het in voorbeeld X7I
; beschreven procédé, leverde ll-demethoay-ll-desoxy-H-trifluoracetyldauna- . . i ; 5i rubicine met Rf - 0,2k en het overeenkomstige 7s9-diëpi-derivaat.
| ; Door. een milde alkalische behandeling werd de N-trifluoraeetylgroep ί - ' afgehydrolyseerd, waardoor het U-demethoxy-ll-desoxydaunorubicine als hydrochloride werd verkregen; Snip. 19^ - 195°C, DLC: Rf = 0,17 (chloroform : methanol : azijnzuur 40 : 10 : 1 volumina); FD-fcE: m/z 1*32 $1H ) 1G: l*8l ,(M+) en l*-demetho:xy-7,9-diêpi-ll-deso:xydaunorubieine als hydro chlo riden.
Voorbeeld XVIII ' l*-demethoxy-l** ,11-didesoxydaunorubicine en Ij—demethoxy-U-’ ,11-didesoxy-7j9-diëpi-daunorubicine.
; 3.5. De koppelingsreactie tussen 0,35 g racemisch U-demethoxy-ll-des- oxydaunomycinon (2, R1 = H, Rg = OH) bereid als beschreven in voorbeeld IX, in 50 cm^ watervrij dichloormethaan en 0,2^5 g 2,3,1*, 6-t et rade soxy-3-t ri fluoraceet ami do-L-thr eo-py rano sylchlori de (3, Y * Cl,
Rg - R^ - H.) waarbij overeenkomstig voorbeeld 16 werd gewerkt, lever-20. . de na een chromatografische scheiding over een kolom silicagel onder toepassing van het systeem tolueen : aceton - 96 : 1* volumina: l+-deme-thoxy-1*f-j-ll-didesoxy-N-trifluoracetyldaunorubicine (0,170 g; DLC over kiezelgelplaten Merck Fg^ onder toepassing van tolueen : aceton = it- : 1 volumina: .Rf = 0,53) alsmede 1)—demethoxy-l* * ,ll-didesoxy-7,9-di-25 epi-N-trifluoracetyldaunorubicine (0,2 g; DLC over kiezelgelplaten Merck Fg^ onder toepassing van. tolueen : aceton = 1* : 1 volumina:
Rf = 0,53)·
Een milde alkalische behandeling leverde een hydrolyse op van de H-trifluoracetylgroep waardoor het 4-demethoxy-l*’,11-didesoxydauno-30 rubicine als hydrochloride met een smeltpunt van 155 — 156°C werd verkregen; DLC: Rf = 0,1*0 (chloroform : methanol : azijnzuur ï water = 80 : 20 : 7 : 3 volumina). FD-MS: m/z 1*66 (MK+); I+65 (M+).
Voorbeeld XIX
l*-demethoxy-ll-desoxy-l*f -epidoxorubi cine (XOO-OI68).
35 Volgens het in Amerikaans octrooischrift 3*θ93·12b beschreven ... 8 2 02 1 0 2_____________________________________________________________ - ι4 - procédé en onder toepassing "van 4-demethoxy-ll-desoxy-4'-epidaunorubi-cine bereid volgens voorbeeld XVI als uitgangsmateriaal werd de titel-verbinding als hydrochloride geïsoleerd.
Voorbeeld XX
j 5· 4-demethoxy—ll-desoxydoxorubicine.
-j "Volgens het in Amerikaans octrooi schrift 3· 803.124 beschreven procédé en onder toepassing van 4-demethoxy-ll-desoxydaunorubicine, t * ’ bereid volgens voorbeeld XVII, als uitgangsmateriaal werd de titel ver binding als hydrochloride geïsoleerd.
IDs Voorbeeld XXI
U-demethoxy-V ,11-didesoxydoxorubi cine.
Volgens het in Amerikaans octrooischrift 3*803.124 beschreven roe ede en onder toepassing van 4-demethoxy-4‘ ,11-didesoxydaunorubici-ne, bereid volgens voorbeeld XVIII, als uitgangsmateriaal werd de ti-• 15 telverbinding als hydrochloride geïsoleerd.
Biologische activiteit van de verbindingen X00-0l6l, X00-0164, XOO-OI68 en XQO-0170.
Deze verbindingen werden tegen HeLa-cellen in vitro onderzocht.
De in tabel.A weergegeven cijfers tonen aan, dat alle nieuwe deriva— 20· ten een sterke cytotoxische activiteit in vitro bezitten.
De verbindingen X00-0l6l en X00-0164 werden ook tegen P388 ascites—leukemie bij muizen onderzocht. De in tabel B weergegeven cijfers tonen aan, dat beide verbindingen een duidelijke antitumoractivi-teit bezitten.
25 Tabel A
(a)
Invloed op HeLa-cellen donerende activiteit Verbinding Dosis ID
_wc*3)_ (JL3) daunorubicine 25 21, 42, 50, 8, l6 15 12,5 65, 83, 80, TT, T9 6,2 86, 150, 104, 93, 101 3,1 104, 115 XOO-OI61 ^ 4-demethoxy-4’-epi- 100 13, 10 40 820 2 1 02................................. ..............................
\ t . V' ,\ f - 15 -
Tabel A (vervolg) 11-des oxy-daunorubi- 25 56, 82 cine 6,2 6θ, 105 : 1,5 78, 109 * 5' X00-01Ö9 ! i li-demethoxy-ll-desoxy- 100 0 25 I ; daunorubicine 25 50 T f · 6,2 112 ’ X00-0168 ‘ 10! ^-demetboxy-ll-desoxy-lr- lOO 0 20 epi-doxorubicine 100 1 * 25 33 6,2 100 :. X00-0170 15' U-demeth.oxy-6-desoxy— 250 0 17 daunorubicine 50 10 73 5 119 (a) Behandeling gedurende 2^ uren.
.20;
Tabel B
Activiteit tegen P388-leukemie ^
Verbinding Dosis ^ T/C^ LTS^ Toxisch.^ (ng/kg) overledene 25 Daunorubicine 2,9 l80 0/10 0/10 k,h 185 0/10 0/10 6,6 190 0/10 3/10 xoo-0161 6,6 160 0/10 0/10 30 10 160 0/10 0/10 15 160 0/10 0/10 XOO-0161 M 155 0/10 0/10 6,6 120 0/10 7/10 35 10 90 0/10 8/10 6 (a) BDF1-muizen werden i.p. met 10 leukemiecellen geënt.
8202102 - « ‘ - l6 - l \ ι (b) Behandeling i.p. op de 1e dag na de tumorenting.
(c) Gemiddelde overlevingstijd van de behandelde muis/gemiddelde overlovingstijd van de controles x.100.
» I . (d) lange tijd overlevenden Γ 5' (e) Toxische overledenen^ berekend op basis van zooptische waarnemin- -t . , .
• -·|- \’ . gen* ~ ; o \ 8202102
Claims (3)
- 9 + ; - it - ' Conclusies: ; , 1. Intracyclineglycosideverbindingen met de formule 1 van het for— j mulehlad, waarin een van de groepen R1 en R„ waterstof en de andere ί Ί I een hydroxylgroep is, R^, R^ en R^ onafhankelijk van elkander water— ! ' . stof of een hydroxylgroep voorstellen, en X waterstof of een trifluor- 1 5 acetylgroep is, met dien verstande, dat R^ en R,_ niet·gelijktijdig hydroxylgroepen zijn en indien R^ een hydroxylgroep is, X waterstof voorstelt, alsmede de farmaceutisch geschikte zuuradditiezouten daarvan* 2. k-demethoxy-6-desoxydaunorubicine. 10 3» ^demethoxy-V-epi-6-desoxydaunorubicine. k. 4-demethoxy-i)·r ,6*'-didesoxydaunorubicine. 5* U-demethoxy-6-desoxydoxorubicine.
- 6. U-demethoxy-V-epi-6-desoxydoxorubicine. 7' U-demethox -4' ,6-didesoxydoxorubicine. . 15 3. ^-demethoxy-it·T -epi-ll-des oxydaunoruhicine * 9. ^-deme thoxy-ll-de s oxydaunoruhicine . 10 * 4-dem.ethoxy-4 * ,11-di des oxydaunoruhi cine. 11. demethoxy-ll-desoxy-4'-epicoxorubicine.
- 12. V-demethoxy-ll-desoxy-doxorubicine. 13. if-demethoxy-^1,11-didesoxydoxoruhicine. ik. Werkwijze voor het bereiden van glycosideverbindingen met de formule 1, waarin R^ tot R,. de in conclusie 1 weergegeven betekenissen bezitten, met het kenmerk, dat men een racemisch aglycon met de formule 2, waarin R-j en R^ de in conclusie 1 weergegeven betekenissen bezit-25 ten, met een beschermde halogeensuiker met de formule 3, waarin Y halogeen, liefst chloor is, en Rg en R^. onafhankelijk van elkander telkens waterstof of een trifluoracetoxygroep voorstellen, met dien verstande, dat ze niet gelijktijdig een trifluoracetoxygroep voorstellen, in een watervrij dichloormethaan bij aanwezigheid van zilvertrifluozmethaan-30 sulfonaat en een dehydraterend middel omzet, waarbij de 1,0- of de K-trifluoracetylbeschermde glycosiden worden verkregen, die vervolgens met methanol bij kamertemperatuur worden behandeld, waarbij twee dia- 8202102 -.vJVl'. _ \ ' * 'V ; ' i....... ' ~ ""1 - ' ....... ! ti‘ : - 18 - stereomere N-trifluoracetylbeschermde glycosiden worden gevormd, waarna door een chramatografie over een silicagelkolom en onder toepassing van het systeem chloroform : aceton (6:1 volumina) de gewenste R-trifluoracetylglycosiden met de formule 1 van hun. gelijktijdig tij- = » ; 5i - dens de condensatie ,gevormde 7»9-diëpi-derivaten worden gescheiden,. I . l· hierna de N-t ri fluor ac etyIdèrivat en met de formule 1 mild alkalisch ^ J' ' ! hydrolyseert door een behandeling met een 0,1 N waterige natronloog- ; i * oplossing, waarbij de glycosiden met de formule 1 (R^ = H) als vrije basen worden verkregen, die door een behandeling met methanolisch zout— r 10i zuur als hun overeenkomstige hydro chloriden geïsoleerd en eventueel door omzetting met broom in chloroform in de overeenkomstige l^-broom-derivaten worden omgezet, welke laatste tenslotte kunnen worden gehy-drolyseerd met waterig natriumformiaat bij kamertemperatuur, waardoor de glycosiden met de formule 1 (R^. = OH) als vrije basen worden ver— 15 kregen, die als de overeenkomstige hydro chloriden kunnen worden geïso leerd. 15*. Werkwijze voor het bereiden van de nieuwe racemische aglyconen met de formule 2, waarin. R^ en R^ dè in conclusie 1 weergegeven betekenis bezitten, met het kenmerk, dat men het 1,2,3,6-tetrahydroftaalzuur- · 20 anhydride met de formule U, met een alcohol met de formule ROH, waarin R alkyl, gesubstitueerd alkyl of aryl voorstelt, omzet, de daarbij verkregen overeenkomstige monoëster met de formule 5, waarin R de boven weergegeven betekenis bezit, aan een Friedel-Crafts-reactie met acetylchloride en daaropvolgend een milde alkalische behandeling onder-25 werpt, waarbij het overeenkomstige #,/3-onverzadigde keton met de formule 6,wordt verkregen, dat bij een katalytische reductie hèt overeenkomstige U-acetylperhydtoftalaat met de formule 7 oplevert, dat door een omzetting bij aanwezigheid van trifluorazijnzuuranhydride en trifluorazijnzuur met 1,^-dimethoxynaftaleen een mengsel van de beide 30 isomere verbindingen met de formule 9 oplevert, welk isomere mengsel een katalytische reductie bij de benzyl-carbonylfunctie en vervolgens een behandeling met zwavelzuur bij kamertemperatuur ondergaat, waarbij een mengsel van de tetracyclische isomeren met de formule 10 wordt verkregen, dat door een hieropvolgende behandeling met zwavelzuur bij 35 80°C gedurende 1 uur een 1 : 1 mengsel van de racemische antracyclino- ............82 02 1 02................................................. \ ' 9 r' \ \ ' · - /·-.’· I-1........— ;—· . ... -- ·- ···---:---:-:---:-=-τη . i » * ‘ -19 - nen met de formules 11 en 12 oplevert, welk mengsels vervolgens met kokend azijnzuuranhydri.de hij aanwezigheid van p-tolueensulfonzuur en ‘ daarna met m-chloorperbenzoëzuur hij kamertemperatuur gedurende 2 uren »·' ‘ wordt behandeld* waardoor een diastereomeer mengsel van racemisch (+)— 5. k-demethoxy-6,7-didesoxydaunomyc inon met de formule 13 en racemisch I · (+) -k-demethoxy-7, 11-di desoxydaunomycinon met de formule ik wordt ver- !-> kregen,.! dat door chromatograferen over silicagel wordt gescheiden, waar-' - 1 . I na elke 'aldus verkregen racemische verbinding gescheiden met ethyleen- : ; glycol' in henzeen onder terugvloeikoeling en hij aanwezigheid van p- 10. tolueensulfonzuur ter vorming van de overeenkomstige 13-ketalen wordt gekookt,, die dan door een behandeling met broom in tetrachloorkoolstof bij aanwezigheid van 2,2r-azo-bis-isobutyronitrile een benzyl-bromering ondergaan, waarna de ketaalgroep met een waterige oplossing van zoutzuur in aceton bij kamertemperatuur gedurende 3 uren wordt gehydroly-15 seerd, waarbij het racemische (+)-k-demetho2y-6-desoxy-daunomycinon en het racemische (+)-k-demethoxy-U-desoxydaunomycinon met de formule 2 gescheiden worden verkregen.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8116264 | 1981-05-28 | ||
GB8116264 | 1981-05-28 | ||
GB8125949 | 1981-08-22 | ||
GB8125949 | 1981-08-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8202102A true NL8202102A (nl) | 1982-12-16 |
Family
ID=26279611
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8202102A NL8202102A (nl) | 1981-05-28 | 1982-05-21 | Antracyclinen en werkwijze voor hun bereiding. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4465671A (nl) |
AU (2) | AU564016B2 (nl) |
CA (1) | CA1210390A (nl) |
CH (1) | CH652131A5 (nl) |
DE (2) | DE3219380C2 (nl) |
DK (1) | DK239382A (nl) |
FI (1) | FI75833C (nl) |
FR (2) | FR2506772B1 (nl) |
GB (1) | GB2100257B (nl) |
HU (2) | HU190015B (nl) |
IE (1) | IE53120B1 (nl) |
IL (1) | IL65858A (nl) |
IT (1) | IT1210476B (nl) |
NL (1) | NL8202102A (nl) |
SE (2) | SE458685B (nl) |
YU (2) | YU113082A (nl) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8317037D0 (en) * | 1983-06-23 | 1983-07-27 | Erba Farmitalia | 6-deoxyanthracyclines |
IT1210476B (it) * | 1981-05-28 | 1989-09-14 | Erba Farmitalia | Antracicline. |
US5138042A (en) * | 1981-05-28 | 1992-08-11 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 6-deoxyanthracyclines |
DE3233020A1 (de) * | 1981-09-18 | 1983-04-07 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | Verfahren zur herstellung von 4-demethoxy-7,9-dideoxydaunomycinon |
IT1155446B (it) * | 1982-12-23 | 1987-01-28 | Erba Farmitalia | Procedimento per la purificazione di glucosidi antraciclinonici mediante adsobimento selettivo su resine |
DE3422735C2 (de) * | 1983-06-23 | 1996-07-11 | Erba Carlo Spa | Anthracyclinglykoside, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten |
FR2560600B1 (fr) * | 1983-06-23 | 1988-01-15 | Erba Farmitalia | Glycosides d'anthracyclines, procede pour les preparer, medicament les contenant |
FR2551057B1 (fr) * | 1983-08-30 | 1986-07-18 | Hoechst Lab | Nouveaux aglycones utiles pour la preparation des antibiotiques et des antitumoraux de la serie des anthracyclines et leurs procedes de preparation |
GB8421491D0 (en) * | 1984-08-24 | 1984-09-26 | Erba Farmitalia | Anthracycline glycosides |
GB8426672D0 (en) * | 1984-10-22 | 1984-11-28 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
US4634765A (en) * | 1984-12-18 | 1987-01-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Homodisaccharide hypoglycemic agents |
GB2182926B (en) * | 1985-11-19 | 1989-10-04 | Erba Farmitalia | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof |
GB8905668D0 (en) * | 1989-03-13 | 1989-04-26 | Erba Carlo Spa | New 3'-(4-morpholinyl)-and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-anthracycline derivatives |
US5948896A (en) * | 1997-08-13 | 1999-09-07 | Gem Pharmaceuticals | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
US5942605A (en) * | 1998-03-03 | 1999-08-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE44954C (de) * | FARBENFABRIKEN VORM. FRIEDR. BAYER & CO. in Elberfeld | Verfahren zur Darstellung gelbbis rothbrauner, im alkalischen Bade färbender Azofarbstoffe aus Chrysoidin | ||
GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
NL7900869A (nl) * | 1978-02-09 | 1979-08-13 | Erba Farmitalia | Anthracyclinenantibiotica. |
IT1098212B (it) * | 1978-05-09 | 1985-09-07 | Farmaceutici Italia | Antracioline antitumorali sostituite |
JPS5756494A (en) * | 1980-09-22 | 1982-04-05 | Microbial Chem Res Found | New anthracyclin derivative |
IT1210476B (it) * | 1981-05-28 | 1989-09-14 | Erba Farmitalia | Antracicline. |
-
1982
- 1982-04-06 IT IT8220606A patent/IT1210476B/it active
- 1982-05-21 NL NL8202102A patent/NL8202102A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-05-24 DE DE3219380A patent/DE3219380C2/de not_active Expired
- 1982-05-24 GB GB8215080A patent/GB2100257B/en not_active Expired
- 1982-05-24 FI FI821833A patent/FI75833C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-24 DE DE3249834A patent/DE3249834C2/de not_active Expired
- 1982-05-24 IL IL65858A patent/IL65858A/xx unknown
- 1982-05-25 AU AU84127/82A patent/AU564016B2/en not_active Ceased
- 1982-05-25 CA CA000403626A patent/CA1210390A/en not_active Expired
- 1982-05-25 FR FR8209040A patent/FR2506772B1/fr not_active Expired
- 1982-05-26 SE SE8203274A patent/SE458685B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-05-26 IE IE1260/82A patent/IE53120B1/en unknown
- 1982-05-26 US US06/382,144 patent/US4465671A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-27 CH CH3284/82A patent/CH652131A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-27 YU YU01130/82A patent/YU113082A/xx unknown
- 1982-05-27 DK DK239382A patent/DK239382A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-05-27 HU HU821716A patent/HU190015B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-12 FR FR8218988A patent/FR2514754B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-04-11 US US06/599,015 patent/US4600537A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-15 YU YU01919/84A patent/YU191984A/xx unknown
-
1985
- 1985-07-04 HU HU852610A patent/HU199767B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-08-20 AU AU61731/86A patent/AU576684B2/en not_active Ceased
-
1987
- 1987-10-22 SE SE8704116A patent/SE8704116D0/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2514754B1 (nl) | 1985-12-13 |
YU113082A (en) | 1985-04-30 |
IL65858A (en) | 1985-07-31 |
US4600537A (en) | 1986-07-15 |
SE8704116L (sv) | 1987-10-22 |
YU191984A (en) | 1985-04-30 |
SE8203274L (sv) | 1982-11-29 |
FR2506772A1 (fr) | 1982-12-03 |
FR2514754A1 (nl) | 1983-04-22 |
FI75833C (fi) | 1988-08-08 |
IE53120B1 (en) | 1988-07-06 |
IT1210476B (it) | 1989-09-14 |
FI821833A0 (fi) | 1982-05-24 |
IE821260L (en) | 1982-11-28 |
HU190015B (en) | 1986-08-28 |
US4465671A (en) | 1984-08-14 |
CH652131A5 (de) | 1985-10-31 |
GB2100257B (en) | 1985-09-25 |
FI75833B (fi) | 1988-04-29 |
AU8412782A (en) | 1982-12-02 |
SE458685B (sv) | 1989-04-24 |
GB2100257A (en) | 1982-12-22 |
AU6173186A (en) | 1987-01-08 |
IL65858A0 (en) | 1982-08-31 |
IT8220606A0 (it) | 1982-04-06 |
DE3219380C2 (de) | 1986-12-04 |
DE3219380A1 (de) | 1982-12-16 |
CA1210390A (en) | 1986-08-26 |
DE3249834C2 (nl) | 1989-08-03 |
FR2506772B1 (fr) | 1985-10-18 |
SE8704116D0 (sv) | 1987-10-22 |
DK239382A (da) | 1982-11-29 |
AU576684B2 (en) | 1988-09-01 |
HU199767B (en) | 1990-03-28 |
AU564016B2 (en) | 1987-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL8202102A (nl) | Antracyclinen en werkwijze voor hun bereiding. | |
Arcamone et al. | Synthesis and antitumour activity of new daunorubicin and adriamycin analogues | |
CA1099705A (en) | Process for the preparation of new daunomycin derivatives and their aglycones | |
Wong et al. | Synthetic Studies of Hydronaphthacenic Antibiotics. I. The Synthesis of 4-Demethoxy-7-O-methyl Daunomycinone | |
Shizuri et al. | The structures of evonine and neoevonine alkaloids obtained from Euonymus Sieboldiana blume | |
ABE et al. | Studies on Xanthoxylum spp. II. Constituents of the Bark of Xanthoxylum piperitum DC. | |
DEYAMA et al. | The constituents of Eucommia ulmoides Oliv. VI. Isolation of a new sesquilignan and neolignan glycosides | |
KIKUCHI et al. | Structure and absolute configuration of sargatriol, a new isoprenoid chromenol from a brown alga, Sargassum tortile C. Agardh | |
Bauman et al. | An efficient synthesis of aklavinone and related 11-deoxyanthracyclinones | |
Brimble et al. | Synthesis of a 2-deoxyglucosyl analogue of medermycin | |
DK160616B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinderivater eller syreadditionssalte deraf | |
Brimble et al. | C-Glycosylation of tri-O-benzyl-2-deoxy-D-glucose: synthesis of naphthyl-substituted 3, 6-dioxabicyclo [3.2. 2] nonanes | |
INA et al. | Isolation and structure of thalictoside | |
Iwao et al. | Utilization of sulfide, sulfoxide, and sulfone groups as regiochemical control elements in the Diels-Alder reaction of naphthoquinones. | |
BE1000407A4 (fr) | Anthracycline glycosides a activite antitumorale, leur preparation, les composes intermediaires de cette preparation, et compositions et utilisation de ces substances. | |
Sugawara et al. | Synthetic studies on derivatives of 5-O-β-D-galactofuranosyl-D-galactofuranose | |
Krohn et al. | Synthetic anthracyclinones. 15. An improved route to 8-demethoxyaranciamycinone and synthesis of the. alpha.-L-daunosamine glycosides | |
SU867315A3 (ru) | Способ получени хлоргидратов замещенных антрациклинов | |
US4563444A (en) | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same | |
KR101263043B1 (ko) | 13-디옥시-안트라사이클린을 조제하기 위한 조성물 및 공정 | |
OGAWA et al. | THE ABSOLUTE STRUCTURES OF RUBEOMYCINS A AND A1 (CARMINOMYCINS II AND III) AND RUBEOMYCINS B AND B1 (4-HYDROXYBAUMYCINOLS A1AND A2) | |
US4822873A (en) | Carminomycinone precurses and analogues | |
HU209458B (en) | Process for preparing 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoranthracyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
FI78452B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av racemiska aglykoner och ( )-4-demetoxi-6-deoxidaunomycinone. | |
SUZUKI et al. | Syntheses of Optically Active 9-Hydroxymethyl-and 9-Carbamoyloxymethyl-9-deacetyl-4-demethoxydaunomycinone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
BV | The patent application has lapsed |