CH652131A5

CH652131A5 - Anthracyclinglycoside und verfahren zu deren herstellung.

Info

Publication number: CH652131A5
Application number: CH3284/82A
Authority: CH
Inventors: Francesco Angelucci; Sergio Penco; Federico Arcamone
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1981-05-28
Filing date: 1982-05-27
Publication date: 1985-10-31
Also published as: FR2514754B1; YU113082A; NL8202102A; IL65858A; US4600537A; SE8704116L; YU191984A; SE8203274L; FR2506772A1; FR2514754A1; FI75833C; IE53120B1; IT1210476B; FI821833A0; IE821260L; HU190015B; US4465671A; GB2100257B; FI75833B; AU8412782A

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten, therapeutisch wirksamen An-thracyclinglycoside der Formel I

65

co-ch2r3

* oh

, (I)

nhx

5

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worin die Substituenten, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

Die neuen Anthracyclinglycosidantibiotika der Erfindung, sind Kondensationsprodukte von (a) neuen tetracycli-schen Aglyconen mit einem Hydroxy-Anthrachinon-Chro-mophorensystem der Formel

0 'S

coch.

, (iii)

(ii)

worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben, und (b) den geschützten Halogenzuckern der Formel i5 worin Y ein Halogen-, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet und R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Trifluoracetoxygruppe darstellen, jedoch nicht gleichzeitig die Trifluoracetoxygruppe bedeuten.

Das Reaktionsschema für die Herstellung der Anthra-20 cyclinone der Formel (II), die als Ausgangsstoffe für die er-findungsgemässen Verbindungen dienen, ist im folgenden angegeben:

och.

(4) +

och3 o

(cf3c0)20

cf3cooh

1)

n.

2) H-SC, 2 4

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6

Die tatsächlichen Ausgangsmaterialien für die Reaktionssequenzen sind 1,2,3,6-Tetrahydrophtalsäureanhydrid

(I) und 1,4-Dimethoxynaphthalin (5). Die Verbindung (1) wird mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH,

worin R Alkyl, substituiertes Alkyl oder Aryl bedeutet, behandelt, wobei der entsprechende Monoester (2) erhalten wird. Dieser wird einer Friedel-Crafts-Reaktion mit Ace-tylchlorid und anschliessend einer milden alkalischen Behandlung unterworfen, wobei das entsprechende a,ß-unge-sättigte Keton (3) erhalten wird. Die Acylierung ist ein re-giospezifisches Verfahren, das nur das C-4-Acetylderivat ergibt. Die katalytische Reduktion der Verbindung (3) ergibt quantitativ die Säure (4), eine Schlüsselverbindung bei der Synthese des tetracyclischen Chromophors. Die Säure (4) wird sofort in die Mischung der beiden Isomeren (6) durch Umsetzen mit 1,4-Dimethoxynaphthalin in Anwesenheit von Trifluoracetanhydrid und Trifluoressigsäure übergeführt. Die katalytische Reduktion der benzylischen Carbonylfunk-tion der Mischung (6) und nachfolgende Behandlung mit Schwefelsäure bei Raumtemperatur ergibt die Mischung von tetracyclischen Isomeren (7). Die Behandlung dieser Mischung (7) mit Schwefelsäure bei 80 °C ergibt eine Mischung der neuen Anthracyclinone (8) und (9). Die Einführung von Hydroxylgruppen zur Erzielung der Verbindungen (10) und

(II) erfolgt in an sich bekannter Weise. Tatsächlich entsprechen die Verfahren für die Oxidation der Ketone (8) und (9) zu den entsprechenden Hydroxyketonen (10) und (11) jenen, die mit repräsentativen 20-Ketosteroiden angewendet werden [(i) K0-t.Bu/02, DMF, -20 C, (ii) (ÄtO)3P, DMF,

40 -20 °C; J.N. Garden et al., J. Org. Chem. 33, 3294 (1968)] oder [(i) Ac20, HC104, (ii) m-Chlorperbenzoesäure; I. At-tenburrow et al., J. Chem. Soc., 4547 (1961)].

Schliesslich wird die Einführung der 7-Hydroxylgruppe in die Verbindungen (10) und (11) durch benzylische Bro-45 mierung und nachfolgende Solvolyse bewerkstelligt [C.M. Wong et al., Can. J. Chem. 51,446 (1973)]. Die optische Trennung wird durch das herkömmliche Verfahren der Überführung in distereoisomere Derivate unter Anwendung eines chiralen Trennungsmittels durchgeführt (C.T. Eliel 50 «Stereochemistry of Carbon Compounds», McGraw Hill, 1962, Kapitel 4) und ergibt (+)-4-Demethoxy-6-deoxydau-nomycinon (II; Rx = OH, R2 = H) und (+)-4-Demethoxy-11-deoxydaunomycinon (II; Rj = H, R2 = OH).

ss Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel (I) und ihre Hydrochloride, ausgehend von den racemischen Anthracyclinonen (II), gemäss den in den Ansprüchen 14 und 15 definierten Verfahren erhalten. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel (II) mit den geschützten Halo-60 genzuckern l-Chlor-N,0-ditrifluoracetyldaunosamin (III; Y = Cl, R6 = CF3COO, R7 = H), 1 -Chlor-N,0-ditrifluor-acetyl-4-epi-daunosamin (III; Y = Cl, R6 = H, R7 = CF3COO) und l-Chlor-N-trifluoracetyl-4-deoxy-daunosa-min (III; Y = Cl, R6 = R7 = H) in Anwesenheit von Sil-65 berfluormethansulfonat kondensiert, wobei eine gemäss dem Verfahren der US-PS 4 107 423 leicht trennbare Mischung der geschützten Anthracyclin-a-glycoside 7S:9S und 7R:9R erhalten wird.

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Die Entfernung der O-Trifluoracetylgruppe, wenn sie vorhanden ist, durch Behandlung mit Methanol führt zu den Anthracyclinglycosiden (I) (X = COCF3, R3 = H). Durch milde alkalische Hydrolyse wird die N-Trifluoracetylgruppe entfernt und es werden die Daunorubicinderivate (I) (X = R3 = H) erhalten, welche durch 14-Bromierung und Behandlung mit Natriumformiat gemäss dem in der US-PS 3 803 124 beschriebenen Verfahren in die entsprechenden Doxorubicinderivate (I) (X = H, R3 = OH) übergeführt werden können.

In Mischung mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern, können die erfindungsgemässen Anthracyclinglycoside in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1:

Herstellung von Monomethyl-l,2,3,6-tetrahydrophthalat (2, R = CH3)

Eine Lösung von 50 g (0,329 Mol) 1,2,3,6-Tetrahydro-phthalsäureanhydrid (1) in einer Mischung von 200 ml Me-thylendichlorid und 300 ml Methanol mit einem Gehalt an 1 g p-Toluolsulfonsäure wurde 4 h am Rückfluss gehalten. Die Lösungsmittel wurden dann unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft, wobei 56 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute 83%), die aus Petroläther (60 °C) umkristallisiert wurde; Fp. 85 °C, Dünnschichtchromatographie (TLC) auf Kieselgel-Platten Merck F2S4 (Chloroform: Aceton, 2:1, bezogen auf das Volumen): Rf 0,28.

Beispiel 2:

Herstellung von Monomethyl-4-acetyl-l,2,3,6-tetrahydro-phthalat (3, R = CH3)

Zu einer Suspension von 85 g (0,64 Mol) wasserfreiem Aluminiumtrichlorid in 1,51 wasserfreiem Methylendichlo-rid wurden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 75 ml (1 Mol) Acetylchlorid tropfenweise bei — 5 °C zugesetzt. Anschliessend wurden 40 g (0,217 Mol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 750 ml wasserfreiem Methy-lendichlorid während eines Zeitraums von 2 h zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 h bei —5 °C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Nach Zugabe von 1 kg Eis wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, gelöst in 500 ml Methanol, wurde mit 50 g Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur 5 h lang behandelt. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand, gelöst in Wasser, wurde mit Chloroform gewaschen. Die wässerige alkalische Lösung wurde auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Chloroform: Aceton (95:5, bezogen auf das Volumen) gereinigt. Es wurden 28 g (57% Gesamtausbeute) der im Titel genannten Verbindung erhalten, die aus Diäthyläther-Petroläther umkristallisiert wurde, Fp. 94 bis 96 °C.

TLC auf Kieselgel-Platten Merck F254 (Chloroform: Aceton, 2:1, bezogen auf das Volumen): Rf 0,22.

IR (KBr): 1660 cm-1 C = O von a,ß-ungesättigtem Ke-ton, 1690 cm-1 C = O der Säure, 1720 cm-1 C = O des Esters.

NMR (CDC13): 5 2,33 (s, 3H, COCHÀ 2,55-2,95 (m, 4H, CH2-C'H-CH2), 3,00-3,30 (m, 2H, CH3OCOCH,

HOCOCH), 3,70 (s, 3H, COOCH3), 6,91 (m, 1H, CH=), 9,81 (s, 1H, COOH).

EI-MS: m/e 226 (M+); m/e 208 (M+-H,0); m/e 195 (M+-OCH3); m/e 180(M+-H,0-C0); m/e 121 (M+-

h2o-co-cooch3).

Beispiel 3:

Herstellung von Monomethyl-4-acetyl-perhydrophthalat (4, R = CH3)

Eine Lösung von 4,6 g der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung in 120 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur und etwa 1 bar in Anwesenheit von 0,6 g 10% Palladium-aufAktivkohle als Katalysator hydriert. Bei Abdampfen des Lösungsmittels wurde die im Titel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute erhalten.

IR-Spektrum (Film): 1680 cm"1 CO der Säure, 1710 cm-1 CO des Ketons, 1730 cm-1 CO des Esters.

NMR (CDC13): 6 1,5-2,6 (m, 8H), 2,18 (s, 3H, COCH 3), 3,28 (m, 1H), 3,70 (s, 3H, OCH3), 8,53 (breites s, 1H, COOH).

Beispiel 4:

Herstellung von l,4-Dimethoxy-3-(2'-methoxycarbonyl-4'-acetyl-cyclohexylcarbonat)-naphthalin und l,4-Dimethoxy-3-(2'-methoxycarbonyl-5'-acetyl-cyclohexylcarbonyl)-naphthalin (6, R = CH3)

Eine Lösung von 3,2 g (0,017 Mol) 1,4-Dimethoxy-naph-thalin und 4,0 g (0,017 Mol) der in Beispiel 3 hergestellten Verbindung in 50 ml Trifluoracetanhydrid und 25 ml Tri-fluoressigsäure wurde 24 h am Rückfluss gehalten. Der nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde auf einer Silikagèl-säule gereinigt, wobei Chloroform als eluierendes Lösungsmittel verwendet wurde; es wurden 3,5 g einer Mischung der im Titel genannten isomeren Verbindungen erhalten.

TLC: Kieselgelplatten Merck F254 (Chloroform: Aceton 98:2, bezogen auf das Volumen): Rf0,3.

FD-MS: M/e 398 (M+)

IR (Film): 1660 cm~1 CO des a,ß-ungesättigten Ketons, 1710 cm-1 CO des Ketons, 1720 cm-1 CO des Esters.

NMR (CDC13): 6 1,5-2,3 (m, 8H), 2,18 (s, 3H, COCH,), 3,67 (s, 3H, cooçh3), 3,65 (m, 1H), 4,00-4,02 (zwei s, OCH3), 7,01 (s, 1H), 7,5-8,5 (m, 4H).

Beispiel 5:

Herstellung von 6,6a,7,8,9,10,10a,l 1-Octahydro-5,12-dimethoxy-l l-oxo-8-acetyl-naphthacen und

6,6a,7,8,9,10,10a, 11 -Octahydro-5,12-dimethoxy-1 l-oxo-9-acetyl-naphthacen (7)

Eine Lösung von 0,45 g (1,1 mMol) der Mischung der in Beispiel 4 hergestellten isomeren Verbindungen in 40 ml Äthanol und 0,2 ml konz. Salzsäure wurde bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 0,3 g 5% Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml konz. Schwefelsäure gelöst. Nach Stehenlassen während 20 min wurde die Reaktionsmischung in kaltes Wasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die mit einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschene organische Phase wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde; es wurden 0,2 g einer Mischung der im Titel genannten isomeren Verbindungen erhalten.

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30

35

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45

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TLC auf Kieselgelplatten Merck F254 (Chloroform: Aceton 98:2, bezogen auf das Volumen): Rf 0,33.

EI-MS: m/e 353 (M+), m/e 337 (M - CH3), m/e 43 (CH3CO+).

IR (KBr): 1680 cm-1 C = 0 des a,ß-ungesättigten Ketons, 1705 cm-1 C = 0 des Ketons.

NMR (CDC13) 5 1,8-2,8 (m, 8H), 2,28 (s, 3H, COCH3), 3,2-3,8 (m, 3H) 3,95 (s, 3H, OCHQ, 4,05 (s, 3H, OCHQ, 7,4-8,4 (m, 4H).

Beispiel 6:

Herstellung von 5,7,8,9,10,12-Hexahydro-5,12-dioxo-

1 l-hydroxy-9-acetyl-naphthacen (8) und 5,7,8,9,10,12-Hexahydro-5,12-dioxo-6-hydroxy-9-acetyl-naphthacen (9)

Eine Lösung von 0,05 g der in Beispiel 5 hergestellten Mischung isomerer Verbindungen in 5 ml konz. Schwefelsäure wurde 1 h auf 80 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in kaltes Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die mit einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschene organische Phase wurde unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen konzentriert und auf einer Silikagelsäule chromatogra-phiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde; es wurde eine Mischung (1:1) der im Titel genannten isomeren Verbindungen erhalten.

TLC auf Silikagelplätten Merck F254 (ChloroformAceton 98:2, bezogen auf das Volumen): Rf 0,5.

EI-MS: m/e 320 (M+), 227 (M+ - CH3CO), 259 (M+ -CH3CO - H20), 43 (CH3CO+).

IR (KBr): 1625 cm-1 gebundenes C = O-Chinon, 1670 cm-1 freies C=0-Chinon, 1710 cm-1 C=0-Keton, 2940 cm-1 gebundenes OH.

NMR (CDCI3): 1,8-2,3 5 (m, 3H), 2,30 (s, 3H, COCH 3), 2,6-3,1 (m, 4H), 7,4-8,4 (m, 5H), 11,71 und 11,75 (zwei s, IH" OH phenolisch).

UV-Vis (CHC13): 250,267,414 nm.

Beispiel 7:

Herstellung von 4-Demethoxy-6,7-dideoxydaunomyci-non (10) und 4-Demethoxy-7,l 1-dideoxydauno-mycinon(ll)

0,32 g einer Mischung der Verbindungen (8) und (9), hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben, wurden in 38 ml Ace-tanhydrid gelöst und 18 h in Anwesenheit von 0,19 g p-Toluolsulfonsäure am Rückfluss gehalten. Der durch Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in 40 ml Methylendichlorid gelöst und mit 0,258 g m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Der bei Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde in einer Mischung von Aceton und Äthanol gelöst und mit 30 ml In Natriumhydroxid bei Raumtemperatur 1 h lang behandelt. Nach konventioneller Behandlung wurde das Rohprodukt auf einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei Chloroform als Eluierungsmittel eingesetzt wurde; es wurden die im Titel genannten Verbindungen in reiner Form erhalten.

Verbindung (10) TLC auf Kieselgelplatten Merck F254 (Chloroform: Aceton 98:2, bezogen auf das Volumen): Rf 0,18.

EI-MS: m/e 336 (M+), 318 (M - H,0), 293 (M - CH3 CO), 275 (M - CH3CO - H20).

NMR - 80MHz (CDC13): 5 1,95 (m, 2H, H-8), 2,38 (s, 3H, COCHQ, 3,01 (m, 4H, H-7, H-10), 3,83 (s, IH, OH-9), 7,64 (s. IH, H-6), 7,70-8,3 (m, 4H, arom.), 13,03 (s, 1H, OH-11).

IR (KBr): 1620 cm 1 gebundenes C = O-Chinon, 1665 cm-1 freies C = 0-Chinon, 1705 cm-1 C = 0-Keton.

UV-Vis (CHC13): 250,267,414 nm.

Verbindung (11) TLC auf Kieselgelplatten Merck F254 5 (Chloroform: Aceton 98:2, bezogen auf das Volumen): Rf0,15.

EI-MS: m/e 336 (M+).

NMR - 80MHz (CDC13): 5 2,0 (m, 2H, H-8), 2,38 (s, 3H, COCH,), 2,75-3,28 (zwei d, J = 17,4 Hz, 2H, H-10, 10 3,0 (M, 2H, H-7), 3,75 (s, 1H, OH-9), 7,51 (s, 1H, H-l 1), 7,7-8,4 (m, 4H, arom.), 12,99 (s, IH, OH-6).

UV-Vis (CHC13): 250,267,414 nm.

IR (KBr): 1625 cm-1 gebundenes C=O-Chinon, 1665 cm-1 freies C=O-Chinon, 1705 cm-1 C=0-Keton.

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Beispiel 8:

Herstellung von (+)-4-Demethoxy-6-deoxy-daunomycinon (II, Rt = OH, R2 = H)

Eine Lösung von 0,5 g (+)-4-Demethoxy-6,7-dideoxy-20 daunomycinon (10), hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben, in 50 ml Benzol wurde bei Rückflusstemperatur 4 h lang mit 1,2 ml Äthylenglykol in Anwesenheit von 0,045 g p-Toluolsulfonsäure behandelt, wobei 0,4 g des entsprechenden 13-Ketalderivats erhalten wurden, welches direkt aus der ge-25 kühlten Reaktionsmischung kristallisierte. Diese Verbindung wurde in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 2 ml einer Lösung von 3,2 g Brom in 32 ml Tetrachlorkohlenstoff bei 45 °C 6 h lang in Anwesenheit von 0,46 g 2,2'-Azo-bis-isobutyronitril behandelt. Die gekühlte Reaktions-30 mischung wurde mit In wässerigem Natriumhydroxid extrahiert und die gefärbte wässerige Phase wurde auf pH 8,5 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die auf ein kleines Volumen eingeengten organischen Extrakte ergaben 0,11 g kristallines 4-Demethoxy-6-deoxy-13-ketaldaunomycinon. 35 TLC auf Kieselgelplatten Merck F2 54 [CHC13:(CH3)2C0 9:1 V/V]: Rf 0,21.

EI-MS: m/e 396 (M+).

NMR (CDC13): 5 1,47 (s, 3H, 14-CHQ, 1,53 (s, 1H, OH-9), 2,27 (ddd, 2H, H^, J= 14,5 Hz, 4,5 Hz, 6,0 Hz), 40 3,02 (dd, 2H, H-10, J=17,5Hz), 3,90 (d, IH, OH-7, J=10,5 Hz), 4,09 (s, 4H, OOHUCH,0), 4,90 (dd, 1H H-7, J=4,5, 6,0 Hz), 7,85, 8,26 (m, 4H, aromatisch), 7,98 (s, 1H, H-6), 13,11 (s, 1H, OH-11).

IR (KBr): 1620 cm-1 gebundenes C=O-Chinon;

45 1670 cm-1 freies C=O-Chinon.

Schliesslich wurde die Hydrolyse der Ketalgruppe durch Behandlung mit einer wässerigen Lösung von Chlorwasserstoff in Aceton (300 ml einer 0,25n Lösung) bei Raumtemperatur 3 h lang durchgeführt.

50 Verbindung (II, Rj=OH, R2=H): TLC auf Kieselgelplatten Merck F2S4 unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Chloroform: Aceton (9:1, bezogen auf das Volumen): Rf 0,24.

FD-MS: m/z 352 (M+).

55 NMR-270 MHz (CDC13): 8 2,42 (s, 3H, COCHQ, 2,98 (d, 1H, Hax-10, Jgem 17,9 Hz), 3,13 (d, 1H, He-10, Jgem 17,9 Hz), 4,07 (d, OH-7, J= 10 Hz), 4,46 (s, OH-9), 4,93 (m, Heq—7, J= 10 Hz nach D20-Zusatz Wh = 8 Hz), 7,99 (s, H-6), 13,07 (s, OH-11).

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Beispiel 9:

Herstellung von (+)-4-Demethoxy-l 1-deoxydaunomycinon (II, Rx = H, R2 = OH) 65 Die Verbindung (11), hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben, wurde gemäss dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren in die im Titel genannte Verbindung übergeführt. Verbindung (II, R, = H, R2 = OH): TLC auf Silikagelplat-

ten Merck F254, Lösungsmittelsystem Chloroform: Aceton (9:1, bezogen auf das Volumen): Rf 0,34.

NMR-60 MHz (CDCl3/DMSO-d6): 5 2,42 (s, CH3CO), 3,08 (d, Hax-10, Jgem 18 Hz), 3,28 (d, Heq -10, Jgem 18 Hz), 5,32 (m, Heq-7 WH = 10 Hz), 6,62 (s, H-l 1), 13,24 (s, OH-6), 7,7-8,5 (m, 4 aromatische Protonen).

Beispiel 10:

Herstellung von 4-Demethoxy-6-deoxydauno-rubicin (XOO-0170) und 7,9-Diepi-4-demethoxy-6-deoxy-daunorubicin

Zu einer Lösung von 0,065 g racemischem 4-Demethoxy-6-deoxydaunomycinon (II, Rx = OH, R2 = H), hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben, in 45 ml wasserfreiem Dichlor-methan wurden 1 g Molekularsieb (4 Â Merck), 0,079 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchlorid (III, Y = Cl, R6 = CF3COO, R7 = H), 0,029 ml sym-Collidin und 0,057 g Silbertrifluormethan-sulfonat, gelöst in 2 ml wasserfreiem Diäthyläther, zugesetzt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert und mit wässeriger 0,ln Salzsäure, Wasser, wässeriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Dann wurde der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand in Methanol aufgenommen und nach 30 min bei Raumtemperatur war die Hydrolyse der C-4'-0-Trifluoracetylgruppe beendet, wobei eine Mischung der Diastereoisomeren N-Trifluoracetyl-4-demethoxy-6-deoxy-daunorubicin und 7,9-Diepi-N-trifluoracetyl-4-demethoxy-6-deoxydaunorubicin erhalten wurde.

TLC auf Kieselgelplatten Merck F254, Lösungsmittelsystem Chloroform: Aceton (4:1, bezogen auf das Volumen) Rf 0,16 und 0,13.

Die reinen Diastereoisomeren wurden durch chromatographische Trennung auf einer Silikagelsäule unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Chloroform: Aceton (6:1, bezogen auf das Volumen) als Eluierungsmittel erhalten.

Die Hydrolyse der N-Schutzgruppe wurde durch Lösen des N-Trifluoracetylderivates in wässerigem 0,In Natriumhydroxid bewirkt. Nach 30 min bei 0 C wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Bei Abdampfen des Lösungsmittels bis zu einem geringen Volumen und nachfolgende Zugabe von methanolischem 0,ln Chlorwasserstoff zur Einstellung des pH-Wertes auf 4,5 bis 5 wurden 4-Demethoxy-6-deoxydaunorubicin und 7,9-Diepi-4-demethoxy-6-deoxydaunorubicin in Form ihrer Hydrochloride erhalten.

TLC auf Silikagelplatten Merck F254, Lösungsmittelsystem Chloroform : Methanol : Essigsäure : Wasser (80:20:7:3, bezogen auf das Volumen): Rf 0,26 und 0,30.

FD-MS: m/z 482 (MH+), 481 (M+).

Beispiel 11 :

Herstellung von 4-Demethoxy-4'-epi-6-deoxydaunorubicin und 4-Demethoxy-4'-epi-7,9-diepi-6-deoxydaunorubicin

Die Kopplungsreaktion zwischen racemischem 4-De-methoxy-6-deoxydaunomycinon (II, R! = OH, R2 = H) und 2,3,6-Trideoxy-3-trifIuoracetamido-4-0-trifluoracetyl-a-L-arabinopyranosylchlorid (III, Y = Cl, Re = H, R7 = CF3COO) entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren ergab 4-Demethoxy-4'-epi-6-deoxy-N-trifluorace-tyldaunorubicin und das entsprechende 7,9-Diepiderivat. Durch milde alkalische Behandlung wurde die Hydrolyse der N-Trifluoracetylgruppe bewirkt, wobei 4-Demethoxy-4'-epi-6-deoxy-daunorubicin und 4-Demethoxy-4'-epi-7,9-diepi-6-deoxydaunorubicin erhalten wurden, die als ihre Hydrochloride isoliert wurden.

652 131

Beispiel 12:

Herstellung von 4-Demethoxy-4',6-dideoxydaunorubicin und 4-Demethoxy-4',6-dideoxy-7,9-diepidaunorubicin Die Kopplungsreaktion zwischen racemischem 4-De-methoxy-6-deoxydaunomycinon (II, Rt = OH, R2 = H) und 2,3,4,6-Tetradeoxy-3-trifluoracetamido-L-threo-pyra-nosylchlorid (III, Y = Cl, R6 = R7 = H) entsprechend dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren ergab 4-Demethoxy-4',6'-dideoxy-N-trifluoracetyldaunorubicin und das entsprechende 7,9-Diepiderivat. Durch milde alkalische Behandlung wurde die Hydrolyse der N-Trifluoracetylgruppe bewirkt, wobei 4-Demethoxy-4',6-dideoxydaunorubicin und 4-Demethoxy-4',6-dideoxy-7,9-diepidaunorubicin erhalten wurden, die als ihre Hydrochloride isoliert wurden.

Beispiel 13:

Herstellung von 4-Demethoxy-6-deoxydoxorubicin Gemäss dem in der US-PS 3 803 124 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von 4-Demethoxy-6-deoxy-daunorubicin als Ausgangsmaterial, hergestellt gemäss Beispiel 10, wurde die im Titel genannte Verbindung in Form des Hydrochlorids isoliert.

Beispiel 14:

Herstellung von 4-Demethoxy-4'-epi-6-deoxydoxorubicin Gemäss dem in der US-PS 3 803 124 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von 4-Demethoxy-4'-epi-6-deoxy-daunorubicin als Ausgangsmaterial, hergestellt gemäss Beispiel 11, wurde die im Titel genannte Verbindung in Form des Hydrochlorids isoliert.

Beispiel 15:

Herstellung von 4-Demethoxy-4',6-dideoxydoxorubicin Gemäss dem in der US-PS 3 803 124 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von 4-Demethoxy-4',6-dide-oxydaunorubicin als Ausgangsmaterial, hergestellt gemäss Beispiel 12, wurde die im Titel genannte Verbindung in Form des Hydrochlorids isoliert.

Beispiel 16:

Herstellung von 4-Demethoxy-4'-epi-l 1-deoxydaunorubicin (XOO-0161) und 4-Demethoxy-4',7,9-triepi-

11-deoxydaunorubicin Zu einer Lösung von 0,7 g racemischem 4-Demethoxy-11-deoxydaunomycinon (II, Rj = H, R2 = OH), hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben, in 100 ml wasserfreiem Di-chlormethan wurden 6 g Molekularsieb (4Â Merck), 0,785 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl-a-L-arabinopyranosylchlorid (III, Y = Cl, R6 = H, R7 = CF3COO), 0,26 ml sym-Collidin und 0,515 g Silbertrifluor-methansulfat, gelöst in 25 ml wasserfreiem Diäthyläther, zugegeben. Nach 20 min bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert und mit wässeriger 0,ln Salzsäure, Wasser, wässeriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde über Nacht in Methanol aufgenommen. Bei Abdampfen des Methanols wurde die Mischung der Diastereoisomeren N-Trifluoracetyl-4-de-methoxy-4'-epi-l 1-deoxy-daunorubicin und N-Trifluorace-tyl-4-demethoxy-4',7,9-triepi-daunorubicin erhalten.

TLC auf Kieselgelplatten Merck F254 unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Chloroform:Methanol (4:1), bezogen auf das Volumen): Rf 0,13 und 0,16.

Die reinen Diastereoisomeren wurden durch chromatographische Trennung auf einer Silikagelsäule unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Chloroform: Aceton (97:3, bezogen auf das Volumen) erhalten.

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

652131

10

N-Trifluoracetyl-4-demethoxy-4'-epi-l 1-deoxy-daunoru-bicin (0,34 g), Fp. 208-210°C, und N-Trifluoracetyl-4-de-methoxy-4',7,9-triepi-l 1-deoxydaunorubicin, Fp.

198-200°C.

3 gN-Trifluoracetyl-4-demethoxy-4'-epi-l 1-deoxydaunorubicin wurden in 25 ml Aceton und 25 ml wässerigem 0,2n Natriumhydroxid gelöst. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt und zur Entfernung von Verunreinigungen mit Chloroform extrahiert. Dann wurde die wässerige Lösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Bei Abdampfen des Lösungsmittels bis auf ein geringes Volumen und nachfolgender Zugabe von methanolischem Chlorwasserstoff sowie Ausfallung mit Diäthyläther wurde 4-Demethoxy-4'-epi-l 1-deoxy-daunoru-bicin als Hydrochlorid erhalten, Ausbeute 0,23 g, Fp. 175 bis 176 °C.

TLC auf Kieselgelplatten Merck F254 unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Chloroform:Methanol:Essigsäure (40:10:1, bezogen auf das Volumen): Rf 0,22.

FD-MS: m/z 482 (MH+), 481 (M+).

NMR - 60MHz (D20): § 1,35 (d, CH3-5'), 2,42 (s, CH3CO-9), 2,90 (s, CH2-10), 3,2-3,6 (m, H-3', H-4'), 4,05 (m, H-5'), 5,25 (breites s, H-l' WH = 6 Hz), 6,96 (s, H-l 1), 7,76 (s, breit, 4 aromatische Protonen).

Die Hydrolyse der N-Trifluoracetylgruppe des anderen Diastereoisomeren auf analoge Weise ergab 4-Demethoxy-4',7,9-triepi-11 -deoxydaunorubicin.

TLC auf Kieselgelplatten Merck F254 unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems: Rf 0,24.

Beispiel 17:

Herstellung von 4-Demethoxy-l 1-deoxydaunorubicin (XOO-0169) und 4-Demethoxy-7,9-diepi-l 1-deoxydaunorubicin

Die Kopplungsreaktion zwischen 0,100 g racenischem 4-Demethoxy-ll-deoxydaunomycinon (II, Rj = H, R2 = OH) und 0,11 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchlorid (III, Y = Cl, R6 = CF3COO, R7 = H) unter Anwendung des in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrens ergab 4-Demethoxy-l 1-deoxy-N-trifluoracetyldaunorubicin, Rf 0,24, und das entsprechende 7,9-Diepiderivat. Durch milde alkalische Behandlung wurde die Hydrolyse der N-Trifluoracetylgruppe bewirkt, wobei 4-Demethoxy-11 -deoxydaunorubicin als Hydrochlorid erhalten wurde, Fp. 194-195 °C, TLC Rf0,17 (Chloroform:Methanol: Essigsäure 40:10:1, bezogen auf das Volumen).

FD-MS: m/z 482 (MH+), 481 (M+), und 4-Demethoxy-7,9-diepi-l 1-deoxy-daunorubicin als Hydrochlorid.

Beispiel 18:

Herstellung von 4-Demethoxy-4',l 1-dideoxydaunorubicin und 4-Demethoxy-4',l l-dideoxy-7,9-diepi-daunorubicin

Die Kopplungsreaktionen zwischen 0,35 g racemischem 4-Demethoxy-l 1-deoxydaunomycinon (II, Ri = H, R, = OH), hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben, in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan und 0,245 g 2,3,4,6-Tetradeoxy-3-trifluoracetamido-L-threopyranosylchlorid (III, Y = Cl, R6 = R7 = H), entsprechend dem in Beispiel 16 beschriebenen Vorgehen, ergab nach chromatographischer Trennung auf einer Silikagelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems Toluol: Aceton 96:4, auf das Volumen bezogen, als Eluent, 4-demethoxy-4',l 1-dideoxy-N-trifluoracetyldauno-rubicin [Ausbeute 0,2 g, TLC auf Kieselgelplatten Merck F2S4 unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Toluol: Aceton (4:1, bezogen auf das Volumen): Rf 0,53]. Milde alkalische Hydrolyse der N-Trifluoracetylgruppe ergab 4-de-methoxy-4',11-dedeoxydaunorubicin, das als Hydrochlorid isoliert wurde. FP. 155-156 C. TCL Rf0,40 (Chloroform : Methanol : Essigsäure : Wasser 80:20:7:3, bezogen auf das Volumen).

FD-MS: m/z 466 (MH~); 465 (M+).

5

Beispiel 19:

Herstellung von 4-Demethoxy-l l-deoxy-4'-epidoxo-

rubicin (XOO-OI68)

Gemäss dem in der US-PS 3 803 124 beschriebenen Ver-10 fahren und unter Verwendung von 4-Demethoxy-l 1-deoxy-4'-epidaunorubicin, hergestellt gemäss Beispiel 16, als Ausgangsmaterial wurde die im Titel genannte Verbindung als Hydrochlorid isoliert.

15 Beispiel 20:

Herstellung von 4-Demethoxy-l 1-deoxydoxorubicin Gemäss dem in der US-PS 3 803 124 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von 4-Demethoxy-l 1-deoxy-daunorubicin, hergestellt gemäss Beispiel 17, als Ausgangs-20 material wurde die im Titel genannte Verbindung als Hydrochlorid isoliert.

Beispiel 21:

Herstellung von 4-Demethoxy-4',l 1-dideoxydoxorubicin 25 Gemäss dem in der US-PS 3 803 124 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von 4-Demethoxy-4',l 1-dideoxydaunorubicin, hergestellt gemäss Beispiel 18, als Ausgangsmaterial wurde die im Titel genannte Verbindung als Hydrochlorid isoliert.

30

Biologische Wirksamkeit der Verbindungen XOO-OI6I, XOO-0164, XOO-OI68 und XOO-0170 Die Verbindungen wurden gegen HeLa-Zellen in vitro getestet. Die in Tabelle I angegebenen Daten zeigen, dass 35 alle neuen Derivate eine bemerkenswerte cytotoxische Wirksamkeit in vitro besitzen.

Die Verbindungen XOO-OI6I und XOO-0164 wurden auch gegen P388 ascitische Leukämie bei Mäusen getestet. Die in Tabelle II angegebenen Daten zeigen, dass beide 40 Verbindungen Antitumorwirksamkeit aufweisen.

Tabelle I

Wirkung auf HeLa-Zellen klonierende Aktivität"

45

Verbindung

Dosis % (ng/ml)

IDso

(ng/ml)

Daunorubicin

25 21,42, 50, 8,16 15 12,5 65, 83, 80, 77,79 6,2 86,150,104,93,

101

3,1 104,115

XOO-OI6I

55 4-Demethoxy-4'-epi- 100 13,10

11-deoxy-daunorubicin 25 56,82

6,2 60,105 1,5 78, 109

40

XOO-0169 60 4-Demethoxy-l 1-deoxydaunorubicin

100 25 6,2

XOO-OI68 65 4-Demethoxy-l 1-deoxy- 400 4'-epi-doxorubicin 100

25 6.2

0

50

112

0

1

33 100

25

20

Il

Tabelle I (Fortsetzung)

Verbindung Dosis % IDS0

(ng/ml) (ng,'ml)

XOO-0170

4-Demethoxy-6-deoxy-

250

0

17

daunorubicin

50

4

10

73

5

119

" Behandlung während 24 h

Tabelle II

Wirkung gegen P388-Leukämie"

Verbindung

Dosisb (ng/kg)

T/Cc

LTSd

Toxische8 Todesfälle

Daunorubicin

2,9

180

0/10

4,4

185

0/10

6,6

190

0/10

3/10

XOO-0161

6,6

160

0/10

10

160

0/10

15

160

0/10

XOO-0164

4,4

155

0/10

6,6

120

0/10

7/10

10

90

0/10

8/10

a BDF-1-Mäuse wurden i.p. mit 106 Leukämiezellen angeimpft. b Behandlung i.p. am 1. Tag nach der Tumoranimpfung.

c Mittlere Überlebenszeit von behandelten Mäusen/mittlere Überlebenszeit von Kontrollen x 100.

d Lange Zeit Überlebende.

e Toxische T odesfälle, berechnet auf Basis von zooptischen Ergebnissen.

40

45

50

55

65

Claims

652131 "

(1)

mit einem Alkohol der Formel ROH, worin R gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl oder Aryl bedeutet, umsetzt, den dabei erhaltenen entsprechenden Monoester der Formel

O
(2)

einer Friedel-Crafts-Reaktion mit Acetylchlorid und anschliessend einer milden alkalischen Behandlung unterwirft, wobei das entsprechende a,ß-ungesättigte Keton der Formel

2. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 4-De-methoxy-6-deoxydaunorubicin.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Therapeutisch wirksame Anthracyclinglycosidverbindungen der Formel c°-ch2r3

* oh

, (I)

nhx worin eine der Gruppen R1 und R2 Wasserstoff und die andere eine Hydroxygruppe ist, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe darstellen und X Wasserstoff oder eine Trifluoracetylgruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig Hydroxygruppen sind, und mit der weiteren Massgabe, dass, wenn R3 eine Hydroxygruppe bedeutet, X Wasserstoff darstellt, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
(3)

erhalten wird, das bei katalytischer Reduktion das entsprechende 4-AcetylperhydrophthaIat der Formel

25

3

652 131

durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule und unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Chloroform: Aceton 6:1, bezogen auf das Volumen, die gewünschten N-Trifluor-acetylglycoside der Formel (I) von ihren gleichzeitig während der Kondensation gebildeten 7,9-Diepiderivaten abgetrennt werden, danach die N-Trifluoracetylderivate der Formel (I) einer milden alkalischen Hydrolyse durch Behandlung mit einer 0,ln wässerigen Natriumhydoxidlösung unterworfen werden, wobei die erhaltenen Glycoside der Formel (I) mit R3=H und X=H, gegebenenfalls durch Behandlung mit methanolischem Chlorwasserstoff in ihre entsprechenden Hydrochloride übergeführt werden.

15. Verfahren zur Herstellung von Glycosidverbindun-gen der Formel (I), worin R1} R2, R4 und R5 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R3 Hydroxyl bedeutet und X Wasserstoff ist und ihre Hydrochloride, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 14, eine Glycosidverbindung der Formel (I) herstellt, worin die Symbole die im Anspruch 14 angegebene Bedeutung aufweisen, die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit Brom in Chloroform in das entsprechende 14-Bromace-tyl-Derivat übergeführt wird, welches schliesslich einer Hydrolyse mit wässerigem Natriumformiat bei Zimmertemperatur unterworfen wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein entsprechendes Hydrochlorid übergeführt wird.

16. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 14 oder 15 auf Ausgangsstoffe der Formel (II), worin R, und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, die erhalten werden, indem man das 1,2,3,6-Tetrahydrophthalsäureanhy-drid der Formel

3. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 4-De-methoxy-4'-epi-6-deoxydaunorubicin.
4

erhalten wird, welche durch nachfolgende Behandlung mit Schwefelsäure bei 80 C während 1 h eine 1:1-Mischung der racemischen Anthracyclinone der Formeln ergibt, welche Mischung zuerst mit siedendem Acetanhydrid 2 h behandelt wird, wobei eine diastereomere Mischung von in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure und nachfolgend racemischem (+)-4-Demethoxy-6,7-dideoxydaunomycinon mit m-Chlorperbenzoesäure bei Zimmertemperatur während der Formel och-

(4)

cooh

3o ergibt, welches nach Umsetzung in Anwesenheit von Tri-fluoressigsäureanhydrid und Trifluoressigsäure mit 1,4-Di-methoxynaphthalin eine Mischung der beiden isomeren Verbindungen der Formel

35

och

45

COOH

ergibt, welche Isomerenmischung einer katalytischen Reduk-50 tion an der benzylischen Carbonylfunktion und anschliessend einer Behandlung mit Schwefelsäure bei Zimmertemperatur unterworfen wird, wobei eine Mischung der tetracycli-schen Isomeren der Formel

652 131

4. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 4-De-methoxy-4',6-dideoxydaunorubicin.
5. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 4-De-methoxy-6-deoxydoxorubicin.
6. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 4-De-methoxy-4'-epi-6-deoxydoxorubicin.
7. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 4-De-methoxy-4',6-dideoxydoxorubicin.
8. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 4-De-methoxy-4'-epi-11 -deoxydaunorubicin.
9. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 4-De-methoxy-11-deoxydaunorubicin.
(10)

und racemischem (+)-4-Demethoxy-7, l 1-dideoxydaunomycinon der Formel coch.

10

10. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 4-De-methoxy-4', 11 -dideoxydaunorubicin.

11. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 4-De-methoxy-11 -deoxy-4'-epidoxorubicin.

12. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 4-De-methoxy-11-deoxy-doxorubicin.

13. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 4-De-methoxy-4', 11-dideoxydoxorubicin.

14. Verfahren zur Herstellung von Glycosidverbindun-gen der Formel (I), worin R,, R2, R4 und R5 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R3 und X Wasserstoffbedeuten, und ihre Hydrochloride, dadurch gekennzeichnet, dass man ein racemisches Aglycon der Formel mit einem geschützten Halogenzucker der Formel

50

55

, (HD

nhcocf 3

worin Y Halogen bedeutet und R6 und R7 unabhängig von-60 einander jeweils Wasserstoff oder eine Trifluoracetoxygrup-pe bedeuten, mit der Massgabe, dass sie nicht gleichzeitig die Trifluoracetoxygruppe darstellen, in wasserfreiem Dichlor-methan in Anwesenheit von Silbertrifluormethansulfonat und eines Dehydratisierungsmittels umsetzt, wobei die N,0-65 oder die N-trifluoracetylgeschützten Glycoside erhalten werden, die einer Behandlung mit Methanol bei Zimmertemperatur unterworfen werden, wobei zwei diastereomere N-trifluoracetylgeschützte Glycoside erhalten werden, worauf
(11)

erhalten wird, welche durch Chromatographie auf Silikagel getrennt wird, worauf jede so erhaltene racemische Verbindung getrennt mit Äthylenglykol in Benzol am Rückfluss und in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure zur Erzielung der entsprechenden 13-Ketale behandelt wird, die dann durch Behandlung mit Brom in Tetrachlorkohlenstoff in Anwesenheit von 2,2'-Azo-bis-isobutyronitril einer benzyli-schen Bromierung zur Einführung der 7-Hydroxylgruppe unterworfen werden, worauf die Ketalgruppe mittels einer wässerigen Lösung von Chlorwasserstoff in Aceton bei Zimmertemperatur während 3 h unter gleichzeitiger Ausbildung der 7-Hydroxylgruppe hydrolisiert wird, wobei das racemische ( + )-4-Demethoxy-6-deoxy-daunomycinon und das racemische ( + )-4-Demethoxy-l 1-deoxy-daunomycinon der Formel (II) getrennt erhalten werden.