DE3485919T2 - Karminomycinonvorlaeufer und anlage sowie deren abkoemmlinge. - Google Patents
Karminomycinonvorlaeufer und anlage sowie deren abkoemmlinge.Info
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Description
- Die Erfindung betrifft organische Verbindungen einschließlich Anthracycline und Anthracyclinone. In einem speziellen Aspekt betrifft die Erfindung Carminomycinon und Analoge und Derivate davon einschließlich Daunomycinon und Analoge und Derivate davon, die neue organische Verbindungen sind und die für die Synthese von Carminomycinon und dessen Analogen und Derivaten nützlich sind; sie betrifft Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen, die wertvolle Vorprodukte für die Herstellung von Carminomycinon und deren Derivaten und Analogen sind, sowie Verfahren zur Herstellung von Analogen von Anthracyclinen.
- Die JP-A-58-110536 (Patent Abstracts of Japan, Bd. 7, Hr. 213 (C-187) [1358], Seite 127C190 beschreibt die Herstellung von Verbindungen der Formel
- in der einer der Reste R¹ und R² Wasserstoff ist und der andere Niederalkylendioxy, zur Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung von 4-Demethoxydaunomycin. Zum Beispiel wurde beschrieben, wie die mit 2,2-Ethylendioxy-t-hydroxy-1,2,3,4tetrahydro-5,12-naphthacenchinon beschriebene Verbindung hergestellt wird über eine Diels-Alder-Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel
- und einem homophthalischen Anhydrid der Formel
- in einem entsprechenden Lösungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit einer basischen Verbindung. In der JP-A-58-124736 (Patent Abstracts of Japan, Bd. 7, Nr. 232(C-190) [1377], Seite 127C190 wurde beschrieben, wie eine Verbindung der obigen Formel (A) acyloxyliert wird durch Reaktion mit zum Beispiel Bleitetraacetat, um zu einer Verbindung der Formel
- zu gelangen, worin R³ zum Beispiel ein Acetylrest ist.
- Die US-A-4409391 beschreibt die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
- worin einer der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom ist und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe ist und R&sup4; ist ein Niederalkylrest (d. h. ein C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl) oder eine veresterte Carboxygruppe oder eine Gruppe der Formel
- worin R&sup5; und R&sup6; zusammen eine Oxogruppe bilden oder eine geschützte Oxogruppe, und X ist ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe oder
- - (CH&sub2;)&sub3;- OY
- worin n für 1 oder 2 steht und Y ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe, mit Hilfe verschiedener Verfahren.
- Die GB-A-1599519 lehrt die Herstellung von Verbindungen der Formel
- worin B der 1,4-zweiwertige Rest von But-2-en oder ein substituiertes But-2-en ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel
- mit Buta-1,3-dien oder einem Derivat davon, das in der Lage ist, an der Diels-Alder-Reaktion teilzunehmen.
- Es wird Bezug genommen auf die beigefügten Zeichnungen, worin die Strukturformeln verschiedener chemischer Verbindungen und Reaktionsschemata erläutert sind.
- Die Verbindungen der Formel (I) sind entsprechend dem Substituenten, aus denen sie hervorgingen, wie unten angegeben bezeichnet. Die drei Glycoside wurden isoliert und als Salze verabreicht, üblicherweise als Hydrochloride. Alle Aminoverbindungen, auf die in dieser Beschreibung und in den Patentansprüchen Bezug genommen ist, sind so anzusehen, daß sie Salze miteinschließen sowie freie Basen. Daunomycin alpha-L-Daunosaminyl Adriamycin Carminomycin Daunomycinon Adriamycinon Carminomycinon
- Modifizierte Verbindungen mit unterschiedlichen Glycosidresten, einschießlich Oligosaccharide und mit unterschiedlichen Aglyconen, sind bekannt, insbesondere solche, worin der Glycosidzucker 4'-Desoxy-, 4'-Epi- oder N-Trifluoracetyl-Daunosamin ist und/oder dem Aglycon der Oxy-Substituent in Position 4 oder 11 fehlt.
- Zumindest die Verbindungen Daunomycin und Adriamycin sind therapeutisch nützlich. Die anderen Verbindungen haben zumindest Verwendbarkeit als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Verbindungen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
- und tautomere Formen davon, worin
- R&sub1; bis R&sub4; Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkaryl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyloxy, Amino oder Alkylamino sind;
- Ra ist Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Aryloxy oder Acyloxy; und Rb ist Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Aryloxy oder Acyloxy; mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub1; bis R&sub4; und R&sub3; alle Wasserstoff sind, Rb kein Wasserstoff oder Chlor ist und vorausgesetzt, daß, wenn R&sub1; bis R&sub4; alle Wasserstoff sind und Ra Chlor oder Brom ist, Rb kein Chlor ist, und worin die als solche oder als Teil eines anderen Restes vorliegenden Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und die als solche oder als Teil eines anderen Restes vorliegenden Arylgruppen aromatische Einzelringsysteme sind, die in der Technik übliche Substituenten tragen können und die ein oder mehrere Heteroatome tragen können, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind solche, worin
- (a) nicht alle der Reste R&sub1; bis R&sub1; Wasserstoff sind;
- (b) R&sub4; Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy oder Acyloxy ist;
- (c) Ra Wasserstoff, Br, Cl, Methoxy oder Acyloxy ist; und
- (d) Rb Wasserstoff, Br, Cl, Methoxy oder Acyloxy ist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel
- und tautomere Formen davon, worin
- R&sub1; Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Acyl ist;
- R&sub2; Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Aryloxy oder Acyloxy ist; und
- R&sub3; ist Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Aryloxy oder Acyloxy; und
- worin die als solche oder als Teil eines anderen Restes vorliegenden Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und die als solche oder als Teil eines anderen Restes vorliegenden Arylgruppen aromatische Einzelringsysteme sind, die in der Technik übliche Substituenten tragen und ein oder mehrere, unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten können.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind solche, worin
- (a) R&sub1; Wasserstoff oder Methyl ist:
- (b) R&sub2; Wasserstoff, Brom oder Chlor ist; oder
- (c) R&sub3; Wasserstoff, Brom oder Chlor ist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel
- und tautomere Formen davon, worin
- R&sub1;-R&sub4; Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkaryl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyloxy, Amino oder Alkylamino ist;
- R&sub8; ist Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Acyloxy, Amino, Alkylamino oder Glycosyloxy;
- R&sub9; und R&sub1;&sub2; sind Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkaryl, Halogen, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Carboxy;
- einer der Reste Rx und Rb ist Hydroxy und der andere ist H, Halogen, Alkoxy, Aryloxy oder Acyloxy; oder
- R&sub4; und Rx sind zusammen -OSO&sub2;O- und Rb ist Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy oder Acyloxy, oder R&sub1; und Rb bilden zusammen -OSO&sub2;O- und RX ist Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy oder Acyloxy;
- R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; sind zusammen Oxo oder Ethylendioxy (vorausgesetzt, daß wenn R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen Ethylendioxy sind und dann R&sub4; Wasserstoff oder Methoxy ist, Rb nicht Wasserstoff oder Acetoxy ist); oder
- R&sub1;&sub0; ist Hydroxy; und
- R&sub1;&sub1; Ist Hydroxyalkyl oder Dihydroxyalkyl oder -CO-R&sub1;&sub5;, worin R&sub1;&sub5; Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Hydroxyalkyl ist; und worin die als solche oder als Teil eines anderen Restes vorliegenden Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und die als solche oder als Teil eines anderen Restes vorliegenden Arylgruppen aromatische Einzelringsysteme sind, die nach dem Stand der Technik übliche Substituenten tragen können und ein oder mehrere, unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten können.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind solche, worin
- (a) nicht alle der Reste R&sub1; bis R&sub4; H sind;
- (b) R&sub4; ist Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy oder Acyloxy;
- (c) (I) Rx ist Hydroxy; Rb ist H, Br, Cl oder Methoxy;
- (i) R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub2; sind H, und R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; sind zusammen Oxo; oder
- (ii) R&sub8; ist Hydroxy oder Glycosyloxy; und R&sub9; und R&sub1;&sub2; sind H; und R&sub1;&sub0; ist Hydroxy; und R&sub1;&sub1; ist Hydroxyalkyl oder Dihydroxyalkyl, oder R&sub1;&sub1; ist -CO-R&sub1;&sub5;, worin R&sub1;&sub5; die Bedeutung H, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Hydroxyalkyl hat; oder
- (c) (II) Rx ist H; Rb ist Hydroxy; R&sub8; ist H, Hydroxy oder Glycosyloxy; R&sub9; und R&sub1;&sub2; sind H und R&sub1;&sub0; ist Hydroxy; und R&sub1;&sub1; ist -CO- R&sub1;&sub5;, worin R&sub1;&sub5; Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Hydroxyalkyl ist; oder R&sub1;&sub1; ist Hydroxyalkyl oder Dihydroxyalkyl.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel II und tautomere Formen davon, worin
- (i) R&sub1;-R&sub3; Wasserstoff sind;
- R&sub4; und Rx sind zusammen -OSO&sub2;O-;
- Rb ist Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy oder Acyloxy; und
- R&sub8;-R&sub1;&sub5; haben die oben definierte Bedeutung; oder
- (ii) R&sub1; und Rb sind zusammen -OSO&sub2;O-;
- R&sub2;-R&sub4; sind H;
- Rx ist Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy oder Acyloxy; und
- R&sub8;-R&sub1;&sub5; haben die oben definierte Bedeutung.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch die neuen Verbindungen 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 19, 20, 21, 22, 23, 24 und 25 der Reaktionsschemata I, II, III oder V.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Carminomycinon oder von Daunomycinon oder deren Analogen oder Derivaten, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einem substituierten Butadien unter Bedingungen, die den A-Ring einer Verbindung der Formel II bilden, und Umwandlung der Gruppe Rb an Position 10 in Formel III in eine Hydroxygruppe, die zusammen mit der Hydroxygruppe an Position 9 in Formel III zu einem System führt, das tautomer mit dem Anthracyclinon-Chromophoren ist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Carminomycinon oder dessen Analogen oder Derivaten, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit einem substituierten Butadien unter Bedingungen, die den A-Ring einer Verbindung der Formel II bilden und Umwandlung der Gruppe R&sub1; in Formel IV in Wasserstoff, und Hydrolysieren des brückenbildenden Sulfates.
- Falls erforderlich wird eine auf diese Weise erhaltene Verbindung weiterhin umgesetzt, um eine gewünschte Verbindung der Formel II zu erhalten.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Vorläufern von 4-Desoxy-Carminomycinon, das heißt von 4-Demethoxy-Daunomycinon, oder von dessen Analogen oder Derivaten, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel III, worin R&sub4; Wasserstoff ist und R&sub1; bis R&sub3;, Ra und Rb haben die oben definierte Bedeutung, mit einem substituierten Butadien unter Bedingungen, die den A-Ring einer Verbindung der Formel II bilden, und Umwandlung der Gruppe Rb an Position 10 in Formel III in eine Hydroxygruppe, die zusammen mit der Hydroxygruppe an Position 9 in Formel III zu einem System führt, das tautomer mit dem Anthracyclinon-Chromophoren ist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Vorläufern von 12-Desoxy-Carminomycinon oder von 12-Desoxy-Daunomycinon oder deren Analogen oder Derivaten, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einem substituierten Butadien unter Bedingungen, die den A-Ring einer Verbindung der Formel II bilden, und, wenn Rb nicht immer Wasserstoff ist, Umwandlung davon in Wasserstoff.
- Die Reaktion mit dem substituierten Butadien kann verbessert werden, wenn ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Chloratom, an der 2-Stellung der Verbindungen der Formel III oder IV vorhanden ist.
- Butadiene von besonderem Interesse als Reagenzien sind jene, worin das Butadien einen oder mehrere der 1-R&sub1;&sub2;-Substituenten, einen 2-Trialkylsilyloxy- oder 2-Alkoxy- oder 2-Hydroxyalkyl- oder 2-Oxoalkyl- oder 2-Hydroxyoxoalkyl- oder 2-Dihydroxyalkyl-Substituenten, einen 3-R&sub9;-Substituenten und einen 4-R&sub8;-Substituenten, worin R&sub8; Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Acyloxy, Amino, Alkylamino oder Glycosyloxy ist; und R&sub9; und R&sub1;&sub2; sind Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkaryl, Halogen, Acyloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Carboxy.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von 5-Desoxy-Daunomycin oder 5-Desoxy-Adriamycin oder deren Analoge oder Derivate, umfassend entweder die Reduktion einer Verbindung der Formel
- oder tautomerer Formen davon, worin R&sub1; nicht Wasserstoff ist, oder Reduktion einer Verbindung der Formel II oder tautomerer Formen davon, worin R&sub4; nicht OH ist, wobei in beiden Fällen eine Verbindung der Formel II erhalten wird, worin Rx Wasserstoff ist.
- Die Verbindung 1 in Schema I, die als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, ist 1,8-Dihydroxy-9,10-anthrachinon (Chrysazin), und sie ist als relativ billiges Farbstoff-Zwischenprodukt erhältlich. Die Stufe, Verbindung 1 zu Verbindung 2, wurde gemäß des Verfahrens durchgeführt, das in BIOS Report 1484, S. 22 beschrieben ist. Unter Weglassen des hydrolytischen Aufarbeitens aus diesem Verfahren erhält man die Verbindung 24 deren Methylierung zur Verbindung 25 führt.
- Die Umwandlung Verbindung 2 in Verbindung 3 wurde in Anwesenheit von Thionylchlorid bewirkt, und es wurden im besonderen Fall drei wesentliche Forderungen erreicht (a) bis (c).
- (a) Die 9,10-Anthrachinonverbindung 2, die für die weitere Reaktion in ihrer eigenen Richtung ungeeignet ist, wird in ein reaktionsfähiges 1,4-Anthachinon umgewandelt. Die geeignete Reaktivität der letzteren Verbindung ergibt sich aus der Exposition der unsubstituierten 2,3-Doppelbindung des chinoiden Systems.
- (b) Die 1,4-Anthachinonverbindung 3 besitzt die Möglichkeit der regioselektiven Reaktion, das bedeutet eine vorgegebene Begünstigung zwischen den Positionen 2 und 3. Dies ist darauf zurückzuführen, daß die Carbonylgruppen 1 und 4, die derartige Prozesse steuern, sich selbst klar unterscheiden, denn sie sind einem Hydroxy- und einem Chlor-Substituenten entsprechend benachbart.
- (c) Die Umwandlung der Verbindung 2 in Verbindung 3 ist selbst regiospezifisch. Der potentielle Konkurrenzprozeß führt zu der unerwünschten isomeren Verbindung, was durchaus nicht beobachtet wurde.
- Die Umwandlung von Verbindung 2 in Verbindung 3 löst somit ein fundamentales Problem in Richtung Formulierung einer regiospezifischen Synthese von Anthracyclinen, nämlich, daß man in der Lage ist, einen Substituenten auf einer Seite des Moleküls (Dihydroxygruppe von Ring D) einzusetzen, um zwischen den reaktiven Zentren zu unterscheiden, die entfernt auf der anderen Seite des Moleküls angeordnet sind (Positionen 2 und 3 der Verbindung 3).
- Bei der Umwandlung der Verbindung 3 in die Verbindung 4 unterliegt die exponiertere der beiden Hydroxygruppen von (3) leicht einem selektiven Schutz, wobei man das Monoacetat (4) erhält. Es wurde kein unerwünschtes isomeres Monoacetat an der 9-Position beobachtet.
- Die Zurückbehaltung einer freien Hydroxygruppe an Position 9 in Verbindung 4 war erforderlich für Dirigierzwecke in der nachfolgenden Stufe der Umwandlung in das 2-Bromderivat der Verbindung 5. In dieser Stufe wurde kein unerwünschtes isomeres 3-Bromderivat beobachtet. (Das 2-Chlorderivat, analog zu (5) wurde ebenso erhalten, und es zeigte ähnliches chemisches Verhalten).
- Das Bromderivat der Verbindung 5 wurde aktiviert in Richtung regiospezifische Cycloaddition von 2-Trimethylsilyloxybutadien, ein leicht erhältliches Reagenz, das kommerziell verfügbar ist. Beim Erhitzen trat eine leichte Umwandlung in Richtung der Cycloaddukt-Verbindung 6 auf.
- Die Behandlung der Cycloaddukt-Verbindung 6 bewirkte anschließend eine Deacetylierung und 1,2-Eliminierung von Bromwasserstoff, wobei sich die 1,4-Chinonverbindung 7 ergab. Die Behandlung des letzteren Produktes mit einer Säure führte zur tetracyclischen 5,12-Chinonverbindung 8, der gewünschten Verbindung in der Synthese.
- Die Umwandlung der Verbindung 7 in die Verbindung 8 ist ein bedeutender Schritt in der Abfolge, da er die hydrolytische Entfernung der Chlorgruppe unter Bedingungen gestattet, die ausreichend mild sind, daß sie keine Aromatisierung des Ringes A hervorrufen. Diese Stufe sieht die notwendige Ergänzung der oben beschriebenen Stufe der Umwandlung von Verbindung 2 in die Verbindung 3 vor. Mit der Einführung einer gesteuerten Unterscheidung in das System in Form des Chlor-Substituenten, der spezifisch an Position 10 der Verbindung 3 angeordnet ist, erfordert die Synthese dessen Ersatz durch einen Sauerstoff-Substituenten, da dessen Funktion erreicht wurde, d. h. da sich ein A-Ring mit der korrekten Ausrichtung gebildet hat. Dieses Erfordernis wird umgesetzt in der Umwandlung der Verbindung 7 in die Verbindung 8.
- Während es möglich war, die beiden Zwischenprodukte, Verbindung 6 und Verbindung 7, erforderlichenfalls zu isolieren, unter Betrachtung der Folge (5) zu (6) zu (7) zu (8), ist es effektiver, das gesamte Verfahren (5) zu (8) als ein Eintopf-Verfahren durchzuführen. Die Ausbeute wurde entsprechend berechnet. Die tetracyclische Ketonverbindung 8, wie sie hier erhalten wurde, war identisch mit einer authentischen Probe, die durch chemischen Abbau von natürlichen Daunomycin abgeleitet wurde.
- Es ist festzustellen, daß die vier Stufen (2) zu (3), (3) zu (4), (4) zu (5) und (5) zu (8), worin regiochemische Betrachtungen kritisch sind, alle regiospezifisch innerhalb der Bestimmungsgrenzen abliefen.
- Die Verbindung 8 kann in (±)-Daunomycinon mittels des Kende-Verfahrens umgewandelt werden, und kann auch in (±)-Carminomycinon (US-A-4021457 und US-A-4070382) umgewandelt werden. Daunomycinon kann in Adriamycinon umgewandelt werden (US-A-4012448). Die Glycosylierung dieser racemischen Anthracyclinone mit entsprechenden Derivaten von L-Daunosamin (selbst chemisch synthetisierbar in enantiomerer Form und kommerziell erhältlich) liefert die natürlichen enantiomeren Anthracycline.
- Zusammenfassend schließt die Umwandlung (1) zu (8) fünf Operationen ein und erfolgt in einer Gesamtausbeute von 24%.
- Eine modifizierte Synthese der Verbindung 8 ist im Reaktionsschema II aufgeführt.
- Es unterscheidet sich von der Synthese im Schema I beim direkten Bewirken der Cycloaddition zu der 1,4-Anthachinonverbindung 3, so daß sich die neue Cycloadduktverbindung 9 ergibt. Dies vermeidet die Acetylierungs- und Bromierungsstufen, die in Beispiel I eingesetzt wurden, hat jedoch den Nachteil, daß die Cycloaddition zur Verbindung 3 mehr unterschiedliche Bedingungen benötigt als zu der Bromacetatverbindung 5. Es wäre denkbar, daß die Cycloaddition zur Verbindung 3 weniger regiospezifisch erfolgen würde als zur Verbindung 5, da der Bromsubstituent in derartigen Systemen im allgemeinen einen kräftigen dirigierenden Einfluß hat; allerdings wurde keine unerwünschte Ausrichtung beobachtet.
- Die Cycloadduktverbindung 9 befindet sich auf der Oxidationsstufe eines Dihydrochinons. Die Oxidation des entsprechenden Chinonsystems wird in erster Linie erreicht durch Schutz der isolierten Ketogruppe in der Verbindung 9 als deren Acetalverbindung 10, so daß die Aromatisierung des A-Ringes während der Oxydation verhindert wird. Die Basen-katalysierte Oxidation durch Luftsauerstoff der Verbindung 10 ergibt dann die geschützte Chinonverbindung 11, wobei sich durch Behandlung dieser mit Trifluoressigsäure wie in der letzten Stufe von Schema I wiederum die tetracyclische Ketonverbindung 8 ergibt.
- Eine modifizierte Synthese ist im Reaktionsschema III aufgeführt und enthält die Methylierung der Verbindung 3 unter den definierten Bedingungen, die regiospezifisch auftraten, um im wesentlichen exklusiv die Monomethylether-Verbindung 12 zu ergeben. In den folgenden Stufen der Abfolge über die Verbindung 13 zu Verbindung 14 zur Verbindung 15 zur Verbindung 16 machte die Monomethylether-Verbindung 12 einen analogen Ablauf durch, wie bei dem, der bei der Monoacetatverbindung 4 im Schema I angewandt wurde. Die tetracyclische Methoxyketon- Verbindung 16, die sich aus dieser Abfolge ergab, kann in (±)-Daunomycinon umgewandelt werden (US-A-4021457 und US-A-4070382).
- Im Verhältnis zu den Schemata I und II gibt es bei diesem Ablauf zwei Vorteile. Als erstes wird die Methoxygruppe an Position 4, die in den natürlichen Anthracyclinen vorhanden ist, früh effektiv in die Synthese einbezogen, im Unterschied zu einer späteren Stufe mit niedrigerer Ausbeute. Als zweitens kann die Gesamtsynthese mit einer Stufe weniger erreicht werden und mit wesentlich höherer Effektivität. Somit beträgt die Gesamtausbeute von (±)-Daunomycinon aus 1,8-Dihydroxyanthachinon über den Weg von Schema III 4,2% bei acht Arbeitsschritten. Dies steht im Vergleich zu einer Ausbeute von 1,8% in neun Arbeitsschritten gemäß Schema I.
- Geeignete Ausgangsmaterialien analog zu Verbindung 2 wurden eingesetzt, wie in Schema IV zu entnehmen.
- Die selektive Reduktion von Daunomycin 17 unter milden sauren Bedingungen führt zu der 5-Desoxyverbindung 20 mit einer Ausbeute von 57% und zu der 5-Desoxy-13-dihydroverbindung 21 mit einer Ausbeute von 25%. Eine kleine Modifikation dieser Reaktion führt zu der Verbindung 21 mit einer Ausbeute von 71% als das alleinige glycosidische Produkt. Ähnlich ergibt die Reduktion von Adriamycin 26 die 5-Desoxyverbindung 22 in einer Ausbeute von 38% und die 5-Desoxy-13-dihydroverbindung 23 in einer Ausbeute von 17%.
- Die Langzeitreduktion von 17 ergibt die 5,7-Bisdesoxyverbindung 19 mit einer Ausbeute von 88%. Die Verbindung 19 wird auch durch Reduktion des bekannten 7-Desoxy-Daunomycinons 18 erhalten.
- Die vorliegende Erfindung wird weiterhin mit Hilfe der folgenden Beispiele erläutert.
- 1,8-Dihydroxy-9,10-anthracendion (Chrysazin) (Verbindung 1) (6,85 g) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 80% Oleum (137 g), enthaltend Borsäure (3,56 g), bei 27º in einem Ölbad gehalten. Das erhaltene purpurrote Gemisch wurde 14 Tage gerührt, anschließend vorsichtig auf 83% Schwefelsäure verdünnt durch Zugabe von Eis (56 g, enthalten in einem sehr gut gekühlten Kolben). Das erhaltene blaue Gemisch wurde anschließend bei 140º für 80 Minuten unter einen Luftkühler gehalten. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, anschließend in eiskaltem Wasser (600 ml) unter Rühren verdünnt. Die Suspension wurde auf 90º auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und durch chemisch aufgeschlossenes Filterpapier auf einem Buchnertrichter filtriert. Der Filterkuchen wurde mit destilliertem Wasser (200 ml) gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck getrocknet, vor einer erschöpfenden Extraktion mit heißem Ethylacetat (1000 ml). Die Extrakte wurden filtriert und eingedampft, wobei sich ein dunkelroter Feststoff ergab, der aus Essigsäure umkristallisiert wurde. Man erhielt das Produkt (Verbindung 2) als rote Nadeln (5,76 g; 79%).
- Alternativ wurde das purpurrote Gemisch aus der vorangegangenen Reaktion zu ausreichend Eis hinzugegeben, um eine Fällung hervorzurufen. Die Extraktion mit Dichlormethan und die präparative Chromatografie des Extraktes über Silikagel 60 mit Chloroform als Eluierungsmittel ergab das Produkt (Verbindung 24). Eine Probe dieser Verbindung (10 mg) wurde mit einem Überschuß an Methyliodid in Chloroform (3 ml) in Gegenwart von Silberoxid (36 mg) für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel G chromatografiert mit Chloroform als Eluierungsmittel, wobei man das Produkt (Verbindung 25) erhielt (10 mg, 98%).
- 1,4,5-Trihydroxy-9,10-anthracendion (Verbindung 2) (670 mg) wurde in frisch destilliertem Thionylchlorid (7 ml) für 40 Stunden am Rückfluß gehalten, während es vor Feuchtigkeit geschützt wurde. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, und man ließ dieses über Nacht stehen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Die Mutterlauge wurde auf eine Säule aus Silikagel, Typ 60, aufgegeben und mit Chloroform eluiert, anschließend mit Chloroform/Aceton/Essigsäure (95:5:1). Das abgetrennte purpurne Band wurde zu den oben erhaltenen Kristallen hinzugegeben, wodurch sich eine kombinierte Ausbeute von purpurfarbenem-schwarzem Produkt ergab (Verbindung 3) (586 mg, 81%).
- 10-Chlor-8,9-dihydroxy-1,4-anthracendion (Verbindung 3) (180 mg) wurde unter Rühren im trockenen Tetrahydrofuran (15 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Es wurde Essigsäureanhydrid (20 Tropfen) und Pyridin (15 Tropfen) zu der Lösung hinzugegeben, die anschließend 48 Stunden gerührt wurde. Es wurde saures Wasser hinzugegeben, und die Suspension wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde säulenchromatografiert über Silikagel 60 (100 g) mit einem Chloroform/ Aceton-Gemisch als Eluierungsmittel. Das rote Hauptband ergab das Produkt (Verbindung 4) als roten Feststoff (177 mg, 85%).
- 8-Acetoxy-10-chlor-9-hydroxy-1,4-anthracendion (Verbindung 4) (52 mg) wurde in Essigsäure (2 ml) in einem Rundkolben erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt, und dazu wurde eine Lösung aus Brom (28 mg) in Essigsäure (0,1 ml) unter Rühren gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde die gelbe Lösung eingedampft, wobei sich ein dunkelgelber Feststoff ergab, der mit Ethanol (5 ml) für drei Minuten auf einem Wasserbad gekocht wurde. Das rote Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und in Dichlormethan extrahiert. Die Verdampfung ergab einen roten Feststoff, der säulenchromatografiert wurde über Silikagel 60 mit Chloroform als Eluierungsmittel. Das mobile rote Band wurde zurückgewonnen, wobei sich das Produkt (Verbindung 5) als ein roter kristalliner Feststoff ergab (64 mg, 98%).
- 8-Acetoxy-2-brom-10-chlor-9-hydroxy-1 ,4-anthracendion (Verbindung 5) (20 mg) wurde mit 2-Trimethylsilyloxy-1,3-butadien (72 mg) in am Rückfluß gehaltenem Benzen (2,5 ml) unter Stickstoff für sechs Stunden behandelt. Das Benzen wurde abgedampft unter vermindertem Druck und der Rückstand (Verbindung 6) in Trifluormethansulfonsäure (0,5 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren für zehn Minuten gelöst. Die blaue Lösung wurde anschließend mit Eiswasser abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft zu einem purpurroten Feststoff (Verbindung 7). Dieser wurde in Trifluoressigsäure (5 ml) aufgenommen und am Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre für 60 Minuten erhitzt. Die orangefarbene Lösung wurde anschließend mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die getrockneten organischen Schichten wurden chromatografiert über Silikagelschichten, enthaltend 2% Oxalsäure in Toluen/Ethylacetat (90:10). Das orangefarbene Band Rf = 0,46 wurde zurückgewonnen, um das Produkt (Verbindung 8) als einen roten Feststoff zu ergeben (7,5 mg, 45%).
- 10-Chlor-8,9-dihydroxy-1,4-anthracendion (Verbindung 3) (100 mg), 2-Methoxy-1,3-butadien (564 mg) und trockenes Benezen (10 ml) wurden in einem verschlossenen Rohr für vier Stunden bei 130º erhitzt. Nach Abkühlen wurde die rohe Lösung präparativ chromatografiert über Silikagelschichten, enthaltend Oxalsäure (2%) mit Chloroform als Eluierungsmittel. Das gelbe Hauptband wurde zurückgewonnen, um das Produkt (Verbindung 9) als einen gelben kristallinen Feststoff zu ergeben (85 mg, 68%).
- Eine Lösung von 3,4,4a,12a-Tetrahydro-11-chlor-6,7-dihydroxy-2,5,12(1H)-naphthacentrion (Verbindung 9) (17 mg), p-Toluensulfonsäure (4 mg) und Ethylenglycol (140 mg) in trockenem Benzen (5 ml) wurde unter Rückfluß vier Stunden bei azeotroper Entfernung von Wasser erhitzt. Die Gewinnung des Produktes durch Partitionierung mit Chloroform und wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (5%), Trocknen der organischen Phase und Verdampfung unter vermindertem Druck ergab das Produkt (Verbindung 10), das aus Dichlormethan und Petrolether als gelbe Nadeln umkristallisiert wurde (18 mg, 95%).
- Man ließ Sauerstoff durch eine Lösung des Ethylenacetals von 3,4,4a,12a-Tetrahydro-11-chlor-6,7-dihydroxy-2,5,12(1H)naphthacentrion (Verbindung 10) (15 mg in 5 ml 1 M wäßrigem Natriumhydroxid) und Dimethylsulfoxid (20 ml) für 30 Minuten hindurch perlen. Die purpurne Lösung wurde anschließend mit wäßriger Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei sich ein Rückstand ergab, der chromatografiert wurde über eine Silikagelschicht, enthaltend Oxalsäure (2%) mit Toluen/Ethylacetat (Verhältnis 7:3) als Eluierungsmittel. Das purpurne Hauptband wurde gewonnen, um das Produkt (Verbindung 11) als schwarze Nadeln aus Dichlormethan/Petrolether zu ergeben (11 mg, 73%).
- Eine Lösung des Ethylenacetals von 3,4-Dihydro-11-chlor-6,7-dihydroxy-2,5,12(1H)-naphthacentrion (Verbindung 11) (4 mg) in Trifluoressigsäure (2 ml) wurde auf 80º unter Rückfluß für eine Stunde erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit destilliertem Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei sich das Rohprodukt (Verbindung 8) ergab, das aus Ethylacetat als braune Mikrokristalle umkristallisiert wurde (2,5 mg, 74%).
- 10-Chlor-8,9-dihydroxy-1,4-anthracendion (Verbindung 3) (100 mg) wurde gelöst unter Rühren im trockenen Dimethylsulfoxid (25 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre. Es wurde Natriumhydrid (80% Dispersion, 28,5 mg) zu der Lösung in einem Aliquoten hinzugegeben. Die erhaltene dunkelblaue Lösung wurde fünf Minuten gerührt, anschließend wurde Methyliodid (156 mg, 0,1 ml) in einer Menge hinzugegeben. Das Rühren wurde 10 Minuten fortgesetzt, dann wurde ein weiteres Aliquotes von Methyliodid (0,1 ml) zu dem Gemisch hinzugegeben. Nach weiteren fünf Minuten wurde die dunkelblaue Lösung mit eiskaltem Phosphatpuffer (pH 7) abgeschreckt, wobei sich eine rote Suspension ergab, die mit Chloroform extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei sich ein roher Feststoff ergab, der über eine Säule aus Silikagel 60 mit Chloroform als Eluierungsmittel chromatografiert wurde. Das mobile rote Band ergab das Produkt (Verbindung 12) als einen roten Feststoff (84 mg, 88%).
- Die Ausbeute wurde berechnet nach Rückgewinnung von Ausgangsmaterial (10 mg).
- 10-Chlor-9-hydroxy-5-methoxy-1,4-anthracendion (Verbindung 12) (50 mg) wurde gelöst in Essigsäure (5 ml) bis zur Sättigung unter Erwärmung. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, bevor Brom (27 mg) in Essigsäure (0,15 ml) hinzugegeben wurde. Das Gemisch wurde 120 Minuten gerührt, anschließend wurde die überschüssige Essigsäure unter vermindertem Druck abgedampft. Das rohe feste Dibromid wurde in Ethanol (5 ml) gelöst, enthaltend Bortrifluoridetherat (5 Tropfen) und unter Rückfluß für 20 Minuten erhitzt. Die erhaltene rot-purpurne Lösung, bei der einige Kristalle abgelagert waren, wurde gekühlt und verdünnt mit destilliertem Wasser (20 ml). Nach dem Stehenlassen über Nacht wurde der ausgefällte rot-schwarze Feststoff abfiltriert, wobei sich das Produkt (Verbindung 13) ergab (58 mg, 91%).
- 2-Brom-10-chlor-9-hydroxy-8-methoxy-1,4-anthracendion (Verbindung 13) (55 mg) wurde in trockenem Benzen unter Stickstoff am Rückfluß gelöst. 2-Trimethylsilyloxy-1,3-butadien (212 mg) in Benzen (0,5 ml) wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 12,5 Stunden im Ganzen am Rückfluß gehalten. Das überschüssige Benzen wurde abgedampft unter vermindertem Druck, wobei sich ein dunkelroter Feststoff ergab, der in Trifluormethansulfonsäure bei Raumtemperatur unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst wurde. Nach 20 Minuten wurde die dunkelblaue Lösung mit Eis abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gereinigt und eingedampft bis zur Trockne unter vermindertem Druck. Der Rückstand (Verbindung 15) wurde in Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst und unter Stickstoff für 90 Minuten am Rückfluß gehalten. Die dunkelrote Lösung wurde mit kaltem destilliertem Wasser verdünnt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, eingedampft, und der rohe Rückstand wurde präparativ chromatografiert über Silikagelschichten, enthaltend 2% Oxalsäure in Toluen/Ethylacetat (80:20).
- Das rot-orangene Band Rf = 0,23-0,35 wurde gewonnen, um das Produkt (Verbindung 16) als einen roten Feststoff zu erhalten (23 mg, 45%) Alternativ dazu wurde der dunkelrote Feststoff aus der vorangegangenen Reaktion in Essigsäure (11 ml) gelöst, enthaltend Natriumacetat (440 mg). Das Gemisch wurde unter Stickstoff für zehn Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und wurde anschließend für weitere fünf Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Extraktion mit Dichlormethan ergab die Verbindung 15 als einen roten Feststoff. Dieser wurde in Verbindung 16 wie oben umgewandelt (14 mg, 30%).
- Daunomycin-Hydrochlorid (Verbindung 17) (20 mg) in trockenem Methanol (20 ml) wurde katalytisch mit Wasserstoffgas und 5% Palladium-auf-Bariumsulfat (20 mg) über 5,5 Stunden bei Raumtemperatur reduziert. Bei Aussetzen des Gemisches an der Atmosphäre ergab sich eine rote Lösung, die abfiltriert wurde, eingedampft und präparativ chromatografiert über Silikagelschichten unter Verwendung von Chloroform/Methanol (98:2) als Eluierungsmittel. Das rote Band Rf = 0,28-0,43 ergab das Produkt (Verbindung 19) als einen roten Feststoff (12 mg) 88%).
- Eine Lösung von Daunomycin-Hydrochlorid (Verbindung 17) (50 mg) in trockenem Methanol (20 ml), enthaltend Chloressigsäure (200 mg) wurde mit Wasserstoff und Adams-Katalysator (10 mg) für 50 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Gemisch wurde anschließend filtriert, das Filtrat mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Dichlormethan gewaschen, um die nicht-glycosidischen Materialien zu entfernen. Der wäßrige Rückstand wurde anschließend auf pH 8,5 gebracht mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat. Die Extraktion mit Dichlormethan und die Chromatografie über eine Säule aus Silikagel 60 mit Chloroform/ Methanol/Wasser (100:20:1) als Eluierungsmittel ergab 5-Desoxy-Daunomycin (Verbindung 20) (26 mg, 57%) als einen dunkelroten Feststoff. Die weitere Eluierung mit Chloroform/ Methanol/Wasser (80:20:1) ergab 5-Desoxy-13-dihydro-Daunomycin (Verbindung 21) (12 mg, 25%) als einen dunkelroten Feststoff.
- Eine Lösung von Daunomycin-Hydrochlorid (Verbindung 17) (10,4 mg) im trockenen Methanol (6 ml) wurde mit Wasserstoff und Adams-Katalysator (8,7 mg) für 70 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Gemisch wurde anschließend filtriert, das Filtrat mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Dichlormethan gewaschen, um die nicht-glycosidischen Materialien zu entfernen. Der wäßrige Rückstand wurde auf einen pH 8,5 mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gebracht. Die Extraktion mit Dichlormethan ergab 5-Desoxy-13-dihydro-Daunomycin (Verbindung 21) (6,7 mg, 71%) als einen dunkelroten Feststoff.
- Eine Lösung von Adriamycin-Hydrochlorid (Verbindung 26) (20 mg) in trockenem Methanol (8 ml), enthaltend Chloressigsäure (80 mg), wurde mit Wasserstoff und Adams-Katalysator (5 mg) für 40 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat mit Wasser (20 ml) verdünnt und auf pH 8,5 mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gebracht. Die Extraktion mit Chloroform und die Chromatografie über eine Säule aus Silikagel 60 mit Chloroform/Methanol/Wasser (80:20:1) als Eluierungsmittel ergab 5-Desoxy-Adriamycin (Verbindung 22) (7 mg, 38%) als einen dunkelroten Feststoff. Die weitere Eluierung ergab 5-Desoxy-13-dihydro-Adriamycin (Verbindung 23) (3 mg, 17%) als einen dunkelroten Feststoff.
- Die Verbindungen in Übereinstimmung mit dieser Erfindung, die Alkylgruppen als solche oder als Teil eines anderen Restes haben, wie Alkaryl, Alkoxy, Aralkoxy, Aralkyl, Acyloxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Mono- oder Poly-Hydroxyalkyl schließen jene mit ein, worin die Alkylgruppen gesättigt oder ungesättigt sind, 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben und solche Substituenten tragen können, wie sie im Stand der Technik üblich sind, einschießlich Hydroxy, Amino, Imino, Nitroso, Carbonyl, Carboxy zusammen mit solchen anderen Substituenten wie sie erwünscht sein können und wie sie als Reste in der IUPAC-Nomenklatur aufgeführt sind. Verbindungen in Übereinstimmung mit dieser Erfindung, die Arylgruppen haben als solche oder als Teil eines anderen Restes, wie Alkaryl, Aralkyl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl schließen solche mit ein, worin der Arylteil ein einzelnes aromatisches Ringsystem ist, das ähnliche Substituenten tragen kann wie sie oben im Zusammenhang mit den Alkylgruppen erörtert wurden, und die ein oder mehrere Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel haben können.
Claims (18)
1. Verbindung der Formel
und ihre tautomeren Formen, worin
R&sub1; bis R&sub4; H, Alkyl, Aryl, Alkaryl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
Aryloxy, Aralkoxy, Acyloxy, Amino oder Alkylamino sind,
R&sub8; H, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Acyloxy, Amino, Alkylamino
oder Glycosyloxy ist,
R&sub9; und R&sub1;&sub2; H, Alkyl, Aryl, Alkaryl, Halogen, Acyloxy,
Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Carboxy sind,
ein Rest von Rx und Rb Hydroxy ist und der andere H, Halogen,
Alkoxy, Aryloxy oder Acyloxy ist, oder
R&sub4; und Rx zusammen -OSO&sub2;O- sind und Rb Hydroxy, Alkoxy,
Aralkoxy oder Acyloxy ist oder R&sub1; und Rb zusammen OSO&sub2;O- sind und Rx
Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy oder Acyloxy ist,
R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen Oxo oder Äthylendioxy sind (vorausgesetzt,
daß, wenn R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen Äthylendioxy sind, und dann R&sub4;
Wasserstoff oder Methoxy ist, Rb nicht Wasserstoff oder Acetoxy ist) oder
R&sub1;&sub0; Hydroxy ist und
R&sub1;&sub1; Hydroxyalkyl oder Dihydroxyalkyl oder -CO-R&sub1;&sub5; ist, worin
R&sub1;&sub5; H, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Hydroxyalkyl ist, und
worin die als solche oder als Teil eines anderen Restes
vorliegenden Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und die
als solche oder als Teil eines anderen Restes vorliegenden
Arylgruppen aromatische Einzelringsysteme sind, die nach dem Stand der
Technik übliche Substituenten tragen können und ein oder mehrere,
unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome
enthalten können.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen Oxo
sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin
(a) nicht alle der R&sub1; bis R&sub4; Wasserstoff sind,
(b) R&sub4; Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy oder Acyloxy ist,
(c) Rx Hydroxy ist, Rb H, Br, Cl oder Methoxy ist,
(i) R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub2; H sind und R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen Oxo
sind, oder
(ii) R&sub8; Hydroxy oder Glycosyloxy ist, R&sub9; und R&sub1;&sub2; H sind
und R&sub1;&sub0; Hydroxy ist und R&sub1;&sub1; Hydroxyalkyl oder Dihydroxyalkyl ist
oder R&sub1;&sub1; -CO-R&sub1;&sub5; ist, worin R&sub1;&sub5; H, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder
Hydroxyalkyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin
(a) nicht alle der R&sub1; bis R&sub4; H sind,
(b) R&sub4; Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy oder Acyloxy ist,
(c) Rx H ist, Rb Hydroxy ist, R&sub8; H, Hydroxy oder Glycosyloxy
ist, R&sub9; und R&sub1;&sub2; H sind und R&sub1;&sub0; Hydroxy ist und R&sub1;&sub1; -CO-R&sub1;&sub5; ist,
worin R&sub1;&sub5; H, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Hydroxyalkyl ist, oder R&sub1;&sub1;
Hydroxyalkyl oder Dihydroxyalkyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R&sub1; bis
R&sub4; H sind.
6. Verbindungen der nachfolgend angegebenen Formeln 3, 4, 5,
6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 19, 20, 21, 22, 23, 24 und 25:
7. Verbindung der Formel II nach Anspruch 1 oder Anspruch 2,
worin
(i) R&sub1; bis R&sub3; H sind,
R&sub4; und Rx zusammen -OSO&sub2;O- sind,
Rb Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy oder Acyloxy ist und
R&sub8; bis R&sub1;&sub5; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben oder
(ii) R&sub1; und Rb zusammen -OSO&sub2;O- sind,
R&sub2; bis R&sub4; H sind,
Rx Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy oder Acyloxy ist und
R&sub8; bis R&sub1;&sub5; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.
8. Verbindung der Formel
und ihre tautomeren Formen, worin
R&sub1; bis R&sub4; H, Alkyl, Aryl, Alkaryl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
Aryloxy, Aralkoxy, Acyloxy, Amino oder Alkylamino sind, Ra H, Halogen,
Alkoxy, Aryloxy oder Acyloxy ist und Rb H, Halogen, Alkoxy,
Aryloxy oder Acyloxy ist,
vorausgesetzt, daß, wenn R&sub1; bis R&sub4; und Ra alle H sind, Rb
kein H oder Chlor ist, und vorausgesetzt, daß, wenn R&sub1; bis R&sub4; alle
H und Ra Chlor oder Brom ist, Rb kein Chlor ist, und worin die als
solche oder als Teil eines anderen Restes vorliegenden
Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und die als solche oder als
Teil eines anderen Restes vorliegenden Arylgruppen aromatische
Einzelringsysteme sind, die in der Technik übliche Substituenten
tragen können und die ein oder mehrere, unter Stickstoff,
Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten können.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin
(a) nicht alle R&sub1; bis R&sub4; H sind,
(b) R&sub4; Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy oder Acyloxy ist,
(c) Ra H, Br oder Cl ist, und
(d) Rb H, Br, Cl, Methoxy oder Acyloxy ist.
10. Verfahren zur Herstellung einer Vorstufe von
Carminomycinon oder Daunomycinon oder ihren Analogen oder Derivaten, bei dem
man eine Verbindung der Formel III gemäß Definition in Anspruch 8
oder Anspruch 9 mit einem substituierten Butadien unter den A-Ring
der Verbindung der Formel II gemäß Definition in Anspruch 1
bildenden Bedingungen zur Reaktion bringt und die Gruppe Rb in
10-Stellung in Formel III zu einer Hydroxy-Gruppe umsetzt, die mit der
Hydroxy-Gruppe in 9-Stellung der Formel III zu einem tautomeren
System mit dem Anthracyclinon-Chromophor führt.
11. Verfahren zur Herstellung von Vorstufen des
4-Deoxy-carminomycinons, das sind 4-Demethoxy-daunomycinon oder seine Analogen
oder Derivate, bei dem man eine Verbindung der Formel III gemäß
Definition in Anspruch 8 oder Anspruch 9, worin R&sub4; H ist und R&sub1;
bis R&sub3;, Ra und Rb wie in Anspruch 8 oder Anspruch 9 definiert
sind, mit einem substituierten Butadien unter den A-Ring einer
Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel II bildenden
Bedingungen zur Umsetzung bringt und die Gruppe Rb in der
10-Stellung in Formel III zu einer Hydroxy-Gruppe umsetzt, die mit der
Hydroxy-Gruppe in 9-Stellung in Formel III zu einem tautomeren
System mit dem Anthracyclinon-Chromophor führt.
12. Verfahren zur Herstellung von Vorstufen von
12-Deoxycarminomycinon oder 12-Deoxy-daunomycinon oder ihren Analogen
oder Derivaten, bei dem man eine Verbindung der Formel III gemäß
Definition in Anspruch 8 oder Anspruch 9 mit einem substituierten
Butadien unter den A-Ring einer Verbindung der Formel II gemäß
Definition in Anspruch 1 bildenden Bedingungen zur Reaktion bringt,
worin Rb nicht schon H ist, und Rb zu H umsetzt.
13. Verfahren zur Herstellung einer Vorstufe von
Carminomycinon oder seinen Analogen oder Derivaten, bei dem man eine
Verbindung der Formel IV
und ihre tautomeren Formen, worin
R&sub1; H, Alkyl, Aralkyl oder Acyl ist,
R&sub2; H, Halogen, Alkoxy, Aryloxy oder Acyloxy ist und
R&sub3; H, Halogen, Alkoxy, Aryloxy oder Acyloxy ist und
worin die als solche oder als Teil eines anderen Restes
vorliegenden Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und die
als solche oder als Teil eines anderen Restes vorliegenden
Arylgruppen aromatische Einzelringsysteme sind, die in der Technik
übliche Substituenten tragen und ein oder mehrere, unter
Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten
können, mit einem substituierten Butadien unter den A-Ring der
Verbindung der Formel II gemäß Definition in Anspruch 1 bildenden
Bedingungen zur Reaktion bringt, die Gruppe R&sub1; in der IV
zu H umsetzt und das die Brücke bildende Sulfat hydrolysiert.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, bei dem
das Butadien einen oder mehrere eines 1-R&sub1;&sub2;-Substituenten, eines
2-Trialkylsilyloxy- oder 2-Alkoxy- oder 2-Hydroxyalkyl- oder
2-Oxoalkyl- oder 2-Hydroxyoxoalkyl- oder
2-Dihydroxyalkylsubstituenten, einen 3-R&sub9;-Substituenten und einen 4-R&sub8;-Substituenten
trägt, worin R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub2; die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutungen haben.
15. Verbindung der Formel
und ihre tautomeren Formen, worin
R&sub1; H, Alkyl, Aralkyl oder Acyl ist,
R&sub2; H, Halogen, Alkoxy, Aryloxy oder Acyloxy ist und
R&sub3; H, Halogen, Alkoxy, Aryloxy oder Acyloxy ist und
worin die als solche oder als Teil eines anderen Restes
vorliegenden Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und die
als solche oder als Teil eines anderen Restes vorliegenden
Arylgruppen aromatische Einzelringsysteme sind, die in der Technik
übliche Substituenten tragen können und ein oder mehrere, unter
Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome
enthalten können.
16. Verbindung nach Anspruch 15, worin
R&sub1; H oder Methyl ist,
R&sub2; H, Br oder Cl ist und
R&sub3; H, Br oder Cl ist.
17. Verfahren zur Herstellung von 5-Deoxy-daunomycin oder
5-Deoxy-adriamycin oder ihren Analogen oder Derivaten, bei dem
man entweder Daunomycin, Adriamycin, Daunomycinon oder
Adriamycinon reduziert oder eine Verbindung der Formel II gemäß Definition
in Anspruch 1 oder ihre tautomeren Formen, worin R&sub4; kein OH und
Rx kein H sind, zu einer Verbindung der Formel II gemäß
Definition in Anspruch 1 reduziert, worin Rx H ist.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung
gemäß Anspruch 1, worin R&sub8; Glycosyloxy ist, zusammen mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| PCT/AU1984/000214 WO1985001726A1 (en) | 1983-10-19 | 1984-10-19 | Carminomycinone precursors and analogues and derivatives thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3485919D1 DE3485919D1 (de) | 1992-10-15 |
| DE3485919T2 true DE3485919T2 (de) | 1993-03-04 |
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ID=25609379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| DE8484903932T Expired - Fee Related DE3485919T2 (de) | 1983-10-19 | 1984-10-19 | Karminomycinonvorlaeufer und anlage sowie deren abkoemmlinge. |
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|---|---|
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-
1984
- 1984-10-19 DE DE8484903932T patent/DE3485919T2/de not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3485919D1 (de) | 1992-10-15 |
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