DE4126475A1 - 13-dihydro-3'-(2-alkoxy-4-morpholinyl)an- thracycline - Google Patents
13-dihydro-3'-(2-alkoxy-4-morpholinyl)an- thracyclineInfo
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Description
Diese Erfindung betrifft neue Anthracyclinglycoside,
Verfahren zur deren Herstellung sowie pharmazeutische
Zusammensetzungen, die diese enthalten.
Diese Erfindung stellt neue Anthracyclinglycoside mit der
allgemeinen Formel A zur Verfügung:
worin R₁ Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder
Methoxygruppe bedeutet; worin eine der Gruppen R₂ und
R₃ eine Hydroxylgruppe und die andere der Gruppen R₂
und R₃ ein Wasserstoffatom darstellt; worin R₄
Wasserstoff oder Hydroxy ist; worin sowohl R₅ als auch
R₆ Wasserstoff bedeuten oder worin einer der Reste R₅
oder R₆ Hydroxy und der andere von R₅ oder R₆
Wasserstoff bedeuten; worin R₇ eine lineare oder
verzweigte Niedrigalkyl-, vorzugsweise mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen, oder eine Bezylgruppe bedeutet; oder
ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
13-Dihydro-anthracyclinglycoside, bei denen ein
3′-Stickstoffatom in einem 2-Alkoxy-4-morpholinoring
eingeschlossen ist.
Die Alkylgruppe, die durch R₇ dargestellt wird, kann
beispielsweise von 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4,
Kohlenstoffatome enthalten und kann beispielsweise Methyl,
Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl oder
tert-Butyl sein.
Die Verbindungen können in der Form einer Mischung aus
Isomeren vorliegen, worin das 13-Kohlenstoffatom eine S-
oder eine R-Konfiguration aufweist, beispielsweise als
Racemat.
Alternativ können die Verbindungen in optisch reiner Form
vorliegen. Die Verbindungen können in der S-Konfiguration
bei dem 13-Kohlenstoffatom vorliegen und können im
wesentlichen frei von dem Isomer mit der R-Konfiguration
bei dem 13-Kohlenstoffatom sein, oder sie können in der
R-Konfiguration an dem 13-Kohlenstoffatom vorliegen und im
wesentlichen frei von dem Isomer sein, bei dem das
13-Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist.
Insbesondere bevorzugte Verbindungen sind solche, bei
denen das 13-Kohlenstoffatom eine S-Konfiguration
aufweist, d. h., worin R₂=OH und R₃=H bedeuten.
Bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Salze sind
Säureadditionssalze wie Hydrochloride. Bevorzugte
Ausführungsbeispiele der neuen Anthracyclinglycoside der
allgemeinen Formel A umfassen folgende Verbindungen:
A1: 13-(R/S)-Dihydro-3′-deamino-3′-(2-methoxy-4-morpholinyl)doxorubicin
(R₁=OCH₃, R₂=OH/H und R₃=H/OH, R₄=R₅=OH, R₆=H, R₇=CH₃);
(R₁=OCH₃, R₂=OH/H und R₃=H/OH, R₄=R₅=OH, R₆=H, R₇=CH₃);
A2: 13-(S)-Dihydro-3′-deamino-3′-(2-methoxy-4-morpholinyl)doxoribicin;
A3: 13-[S/R)-Dihydro-4′-epi-3′-deamino-3′-(2-methoxy-
4-morpholinyl)doxorubicin
(R₁=OCH₃, R₂=OH/H und R₃=H/OH, R₄=R₆=OH, R₅=H, R₇=CH₃);
(R₁=OCH₃, R₂=OH/H und R₃=H/OH, R₄=R₆=OH, R₅=H, R₇=CH₃);
A4: 13-(S)-Dihydro-4′-epi-3′-deamino-3′-(2-methoxy-4-
morpholinyl)doxorubicin
(R₁=OCH₃, R₂=OH und R₃=H, R₄=R₆=OH, R₅=H, R₇=CH₃);
(R₁=OCH₃, R₂=OH und R₃=H, R₄=R₆=OH, R₅=H, R₇=CH₃);
A5: 13-(S/R)-Dihydro-4-demethoxy-3′-deamino-3′-(2-
methoxy-4-morpholinyl)daunorubicin
(R₁=R₄=R₆=H, R₂=OH/H und R₃=H/OH, R₅=OH, R₇=CH₃);
(R₁=R₄=R₆=H, R₂=OH/H und R₃=H/OH, R₅=OH, R₇=CH₃);
A6: 13-(S)-Dihydro-4-demethoxy-3′-deamino-3′-(2-
methoxy-4-morpholinyl)daunorubicin
(R₁=R₄=R₆=H, R₂=OH und R₃=H, R₅=OH, R₇=CH₃).
(R₁=R₄=R₆=H, R₂=OH und R₃=H, R₅=OH, R₇=CH₃).
Die erfindungsgemäßen Dihydro-anthracycline können durch
verschiedene Verfahren hergestellt werden. Diese Erfindung
schlägt ein erstes Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung der Formel A oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes davon vor, wobei dieses erste Verfahren
die Reduktion der 13-Carbonyl-Gruppe einer Verbindung mit
der allgemeinen
Formel B umfaßt:
worin R₁, R₄, R₅, R₆ und R₇ die gleichen
Bedeutungen wie oben aufweisen oder eines Salzes davon,
beispielsweise ein pharmazeutisch akzeptables Salz,
beispielsweise das Hydrochloridadditionssalz, und, falls
erwünscht, die Umwandlung der resultierenden Verbindung
der Formel A in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umfaßt.
Die Reduktion kann unter Verwendung von Natriumborhydrid
in organischen Lösungsmitteln wie Methanol oder unter
Verwendung von Natriumcyanoborohydrid, beispielsweise in
einer Mischung aus Acetonitril und Wasser, typischerweise
bei einem pH-Wert von 7 bis 4, durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird die Reaktion innerhalb von 5 Minuten bei
einer Temperatur von 0°C durchgeführt. Dieses Verfahren
ergibt eine 1 : 1-Mischung von 13(R)- und
13(S)-Dihydro-anthracyclinen (Schema 1). Wenn das Produkt
in der Form einer freien Base vorliegt, wird dieses
vorzugsweise mit methanolischem Chlorwasserstoff behandelt
und als sein Hydrochlorid isoliert.
Die
Ausgangsverbindungen der Formel B sind in US-A 46 72 057
und in der parallelen britischen Patentanmeldung des
Anmelders Nr. 90 07 513.6 oder in E. W. Acton in Bioactive
Molecules, 55-101, Bd. 6, Herausgeber: J. W. Lown, Elsevier,
1988, beschrieben, und diese können durch Verfahren
hergestellt werden, die darin beschrieben sind.
Insbesondere offenbart die britische Patentanmeldung Nr.
90 07 513.6 Verbindungen der Formel B, bei denen R₁ OMe,
R₄ OH, R₅ OH, R₆ H und R₇ C₂-C6-Alkyl
bedeuten, sowie deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Diese Patentanmeldung beschreibt, daß sie hergestellt
werden können durch:
- (i) Reaktion von Doxorubicin oder einem Säureadditionssalz davon, beispielsweise dem Hydrochloridsalz, mit einer Diiodoverbindung der allgemeinen Formel C: worin R₇ die oben angegebene Bedeutung aufweist; und
- (ii) falls gewünscht, Umwandeln des Anthracyclinglycosides der Formel (A), das so erhalten ist, in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon. Für einen Fachmann ist es ersichtlich, daß analoge Verfahren angewandt werden können, um andere Verbindungen der Formel (B) und deren Salze herzustellen.
Die Alkylierung der C-3′-Aminogruppe von Doxorubicin oder
des Doxorubicinsalzes wird typischerweise im Schritt (i)
in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel und in der
Gegenwart einer trockenen organischen Base, beispielsweise
Triethylamin durchgeführt. Die Reaktion wird üblicherweise
bei Raumtemperatur in einer Zeitspanne von 8 bis 24
Stunden durchgeführt. Das Kohlenstoffatom C-2, das die
-OR₇-Gruppe in der Diiodoverbindung trägt, kann eine
(S)- oder (R)-Konfiguration aufweisen. In einem
bevorzugten Ausführungsbeispiel wird Doxorubicin oder
dessen Hydrochlorid, das in einem polaren, aprotischen
Lösungsmittel aufgelöst ist, bei Raumtemperatur und in der
Gegenwart einer trockenen, organischen Base mit der
Diiodoverbindung der allgemeinen Formel C zur Reaktion
gebracht, unter Erhalt des entsprechenden
Morpholinyl-Doxorubicin-Derivates der Formel B, das nach
Reinigung auf einer Silicagel-Säule unter Verwendung von
Methylenchlorid-Methanol (97 : 5 V/V) als Elutionssystem
durch Behandlung mit methanolischem wasserfreiem
Chlorwasserstoff in der Form seines Hydrochlorides
isoliert wird.
Die optisch reinen Diiodoverbindungen C können hergestellt
werden, indem von Zuckervorläufern ausgegangen wird,
beispielsweise den Verbindungen der allgemeinen Formel S,
die sich von L-Arabinose ableiten:
worin R₇ die oben angegebene Bedeutung aufweist. Dieses
Verfahren umfaßt folgende Schritte:
- (a) Durchführung einer Periodatoxidation mit einer Verbindung der Formel S¹: worin R₇ die oben angegebene Bedeutung aufweist;
- (b) Reduktion des so erhaltenen Dialdehydderivates der Formel T′: worin R₇ die oben angegebene Bedeutung aufweist;
- (c) Sulfonierung des so erhaltenen Dihydroxyderivates der Formel U¹: worin R₇ die oben angegebene Bedeutung aufweist; und
- (d) Iodierung des sulfonierten Derivates, das so erhalten wird.
Um die Diiodoverbindungen C herzustellen, werden die
1-substituierten Zucker S¹, die entsprechend
Standardverfahren hergestellt werden, die in "Methods on
Carbohydrate Chemistry", Acad. Press, Bd. 1 (1962),
beschrieben sind, zunächst in die Dialdehydderivate T¹
umgewandelt. Üblicherweise wird D- oder L-Arabinose als
ein Ausgangsmaterial verwendet. Diese wird mit einem
Alkohol R₇-OH zur Reaktion gebracht, um dadurch die
Verbindung mit der Formel S¹ herzustellen. Die
Dialdehydderivate können erhalten werden durch Verwendung
der Periodatoxidation in Wasser, dann zum
1,5-Dihydroxy-2-alkoxy- oder -benzyloxy-3-oxa-pentan U¹
reduziert werden unter Verwendung von Reduktionsmitteln
wie Natriumborohydrid oder Natriumcyanoborohydrid bei
einem pH-Wert von 6,5 in einer Mischung aus Wasser und
Methanol.
Die resultierenden Dihydroverbindungen U¹ werden an den
1- und 5-Hydroxylgruppen sulfoniert, typischerweise unter
Verwendung von p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin bei 4°C
unter Erhalt des Sulfonylesters, von dem die
Diiododerivate C aufgrund der Behandlung mit Natrium- oder
Kaliumiodid in einem aprotischen Lösungsmittel wie
Methylethylketon bei 85°C in ein bis zwei Tagen erhalten
werden. Die Reihenfolge dieser Reaktion beeinflußt die
Chiralität bei dem Kohlenstoffatom an der C-2-Position der
Diiododerivate C nicht, die die gleiche ist wie bei den
Ausgangszuckern S.
Andere Verfahren erlauben die Herstellung von optisch
reinen 13(S)-Dihydroanthracyclinen der allgemeinen Formel o A (R₂=OH und R₃=H). Daher schlägt diese Erfindung
weiterhin ein zweites Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung der Formel A oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes davon vor, wobei dieses Verfahren
folgende Schritte umfaßt: Die Reaktion eines optisch
reinen 13(S)-Dihydro-anthracyclins der allgemeinen Formel D:
worin R₁, R₄, R₅ und R₆ die gleichen Bedeutungen
wie oben aufweisen, worin R₂ eine Hydroxylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom bedeuten oder eines Salzes
davon, beispielsweise eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes, beispielsweise des Hydrochloridadditionssalzes,
mit (a) Diiodo- oder (b) Dialdehydderivaten der
allgemeinen Formel E:
X-CH₂-CH₂-O-CH(OR₇)-CH₂-X (E)
worin X ein Iodatom oder eine Formylgruppe (-CHO)
darstellt, und worin R₇ die gleiche Bedeutung wie oben
definiert aufweist, und, falls erwünscht, Umwandlung der
resultierenden Verbindung der Formel A in ein
pharmazeutisch akzeptables Salz.
Genauer ausgedrückt können Verbindungen der allgemeinen
Formel D (a) unter Verwendung von Diiododerivaten der
Formel E (X=I) auf die Weise, die in der britischen
Patentanmeldung Nr. 90 07 513.6 beschrieben ist, in
trockenen polaren und aprotischen Lösungsmitteln wie
Acetonitril oder Dimethylformamid in der Gegenwart einer
trockenen organischen Base, beispielsweise Triethylamin,
typischerweise bei Raumtemperatur für eine Zeitspanne von
4 bis 24 Stunden (Schema 2) alkyliert werden, oder sie
können (b) unter Verwendung von Dialdehydderivaten der
Formel E (X=CHO) in wäßrigen Medien typischerweise bei
einem pH-Wert von 5 bis 4 in der Gegenwart eines
Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborohydrid (Schema 3)
reduktiv alkyliert werden.
Wenn das Produkt einer dieser Reaktionen in der Form einer
freien Base vorliegt, wird dieses vorzugsweise mit
methanolischem Chlorwasserstoff behandelt und in der Form
seines Hydrochlorides isoliert.
Die Verbindungen der Formel D können durch ein Verfahren
hergestellt werden, das in US-A 44 81 105 beschrieben ist.
Es sollte verstanden werden, daß die Verbindungen der
Formel E, bei denen X I bedeutet, den Verbindungen der
Formel C entsprechen, die oben beschrieben sind, und daß
die Verbindungen hergestellt werden können, wie es oben
beschrieben ist. Die Verbindungen der Formel E, bei denen
X CHO bedeutet, können hergestellt werden, wie es in
US-A 46 72 057 beschrieben ist, oder sie können durch analoge
Verfahren hergestellt werden, die für den Fachmann
deutlich werden.
Die folgenden Reaktionsschemata erläutern die
erfindungsgemäßen Verfahren:
Diese Erfindung stellt weiterhin eine pharmazeutische
Zusammensetzung zur Verfügung, die ein
Anthracyclin-Glycosid der Formel A oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz davon, beispielsweise das Hydrochlorid,
zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen
Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt. Eine solche
Zusammensetzung kann übliche Träger und Verdünnungsmittel
umfassen und kann auf übliche Weise formuliert und
verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich für die
therapeutische Behandlung von menschlichen oder tierischen
Körpern. Sie sind als Antitumormittel nützlich. Eine
therapeutisch effektive Menge wird einem Patienten
verabreicht, der einen Tumor hat, um den Zustand des
Patienten zu verbessern. Eine Menge kann verabreicht
werden, die zum Inhibieren des Wachstums des Tumors
ausreichend ist.
13-(R/S)-Dihydro-3′-deamino-3′-(2(S)-methoxy-4-morpholinyl)doxorubic-in
(Verbindung A1) wurde "in vitro" gegen LoVo
und LoVo-resistente Doxorubicin-(LoVo/DX)-Zellen unter
Verwendung einer Einzellen-Plattierungstechnik nach
einer 4stündigen Behandlung (Kolonieuntersuchung)
untersucht. Die Konzentration der 50%igen Inhibition
(IC₅₀) wurde mit Hilfe von Konzentrations-Antwortkurven
berechnet. Die Verbindung A1 wurde im Vergleich mit
Doxorubicin und 3′-Deamino-3′-(2(S)-methoxy-4-morpholinyl)doxorubicin
getestet. Die Daten sind in Tabelle 1
angegeben.
Verbindung A1 wurde "in vivo" gegen P388 murine Leukämie,
empfindlich und resistent gegen Doxorubicin, im Vergleich
mit Doxorubicin und 3′-Deamino-3′(2(S)-methoxy-4-morpholinyl)doxorubicin
bestimmt. Die Daten sind in Tabelle 2
angegeben.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
3′-Deamino-3′(2-methoxy-4-morpholinyl)doxorubicin · HCl-
Form (B1) (R₁=OCH₃, R₄=R₅=OH, R₆=H, R₇=CH₃)
(0,15 g, 0,22 mmol) wurde in Methanol (25 ml) gelöst, bei
0°C gekühlt und mit Natriumborohydrid (20 mg) unter Rühren
behandelt. Nach 5 Minuten wurde eine Mischung aus Aceton
(10 ml) und Essigsäure (2 ml) zugegeben. Die
Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und
zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Danach wurde die
wäßrige Lösung auf einen pH-Wert von 7,2 mit Hilfe von
wäßrigem Hydrogencarbonat gebracht und mit
Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit
Wasser gewaschen, getrennt, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck auf ein kleines Volumen konzentriert. Die
Zielverbindung A1 (0,12 g, Ausbeute 80%) wurde unter
Zugabe von methanolischem, wasserfreiem Chlorwasserstoff
mit anschließender Ethylether-Ausfällung erhalten.
TLC auf einer Kieselgel-Platte F₂₅₄ (Merck),
Elutionssystem Methylenchlorid/Methanol (6/1, bezogen auf das Volumen), Rf=0,52;
FD-MS: m/e 629 (M+);
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃); delta 1,38, 1,39 (d, J=6,6 H₃, 3 H, 5′-CH₃); 1,75 (m, 2 H, 2′-CH₂); 2,3-2,0 (m, 8 H, CH₂-N-CH₂, 3′-H, 10 ax-H, 8-CH₂); 3,2-3,4 (m, 1 H, 10 e-H); 3,38 (s, 3 H, O-CH-OCH₃); 3,55 (m, 2 H, NCH₂-CH(H)O, 13-CH): 3,66 (m, 1 H, 4′-H); 3,8-4,1 (m, 4 H, 5′-H, CHOHCH₂OH, NCH₂CH(H)-O; 4,08 (s, 3 H, 4-OCH₃); 4,48 (m, 1 H, O-CH-OCH₃); 4,58, 4,63 (s, 1 H, 9-OH); 5,28 (m, 1 H, 7-H); 5,55 (1 H, 1′3 H); 7,38 (d, J=7,3 Hz, 1 H, 3-H); 7,78 (t, J=7,3 Hz, 1 H, 2-H); 8,03 (d, J=7,3 Hz, 1 H, 1-H); 13,32, 13,24 (s, 1 H, 11-OH); 13,96, 13,97 (s, 1 H, 6-OH).
TLC auf einer Kieselgel-Platte F₂₅₄ (Merck),
Elutionssystem Methylenchlorid/Methanol (6/1, bezogen auf das Volumen), Rf=0,52;
FD-MS: m/e 629 (M+);
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃); delta 1,38, 1,39 (d, J=6,6 H₃, 3 H, 5′-CH₃); 1,75 (m, 2 H, 2′-CH₂); 2,3-2,0 (m, 8 H, CH₂-N-CH₂, 3′-H, 10 ax-H, 8-CH₂); 3,2-3,4 (m, 1 H, 10 e-H); 3,38 (s, 3 H, O-CH-OCH₃); 3,55 (m, 2 H, NCH₂-CH(H)O, 13-CH): 3,66 (m, 1 H, 4′-H); 3,8-4,1 (m, 4 H, 5′-H, CHOHCH₂OH, NCH₂CH(H)-O; 4,08 (s, 3 H, 4-OCH₃); 4,48 (m, 1 H, O-CH-OCH₃); 4,58, 4,63 (s, 1 H, 9-OH); 5,28 (m, 1 H, 7-H); 5,55 (1 H, 1′3 H); 7,38 (d, J=7,3 Hz, 1 H, 3-H); 7,78 (t, J=7,3 Hz, 1 H, 2-H); 8,03 (d, J=7,3 Hz, 1 H, 1-H); 13,32, 13,24 (s, 1 H, 11-OH); 13,96, 13,97 (s, 1 H, 6-OH).
13-(S)-Dihydrodoxorubicin · HCl (Cl: R₁=OCH₃, R₂=OH
und R₃=H, R₄=R₅=OH, R₆=H, R₇=CH₃) (0,10 g,
0,17 mmol) wurde in trockenem Dimethylformamid (8 ml)
aufgelöst, und 1,5-Diiodo-2(S)-methoxyloxy-3-oxa-pentan
(Dl: XI, R₇₇=CH₃) (0,5 g, 2 mmol) und trockenes
Triethylamin (0,5 ml, 0,4 mmol) wurden hinzugegeben. Die
Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur
gehalten, dann wurde sie in Wasser gegossen und mit
Methylenchlorid extrahiert. Nach einer üblichen
Aufarbeitung wurde das Rohprodukt auf einer
Kieselsäuresäule unter Verwendung einer Mischung aus
Methylenchlorid/Methanol (10/1, bezogen auf das Volumen)
als Elutionssystem gereinigt, unter Erhalt der
Zielverbindung A2, nach einer Behandlung mit wasserfreiem,
methanolischem Chlorwasserstoff (0,04 g, Ausbeute 40%).
TLC auf Kieselgelplatte F₂₅₄ (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Methanol (6/1, bezogen auf das Volumen) Rf=0,52;
FD-MS: m/e 629 (M+).
TLC auf Kieselgelplatte F₂₅₄ (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Methanol (6/1, bezogen auf das Volumen) Rf=0,52;
FD-MS: m/e 629 (M+).
Claims (15)
1. Anthracyclinglycosid der allgemeinen Formel A
worin R₁ Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder
Methoxygruppe bedeutet; worin eine der Gruppen R₂
und R₃ eine Hydroxylgruppe und die andere der
Gruppen R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom darstellt;
worin R₄ Wasserstoff oder Hydroxy ist; worin sowohl
R₅ als auch R₆ Wasserstoff bedeuten oder worin
einer der Reste von R₅ oder R₆ Hydroxy und der
andere von R₅ oder R₆ Wasserstoff bedeuten; worin
R₇ eine lineare oder verzweigte Niedrigalkyl- oder
Benzylgruppe bedeutet; oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
R₇ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß sie
13-(R/S)-Dihydro-3′-deamino-3′-(2-methoxy-4-morpholinyl)doxorubicin
oder dessen Hydrochloridsalz ist.
4. Verbindung nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß
sie 13-(S)-Dihydro-3′-deamino-3′-(2-methoxy-4-morpholinyl)doxorubicin
oder dessen Hydrochloridsalz ist.
5. Verbindung nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß
sie 13-(S/R)-Dihydro-4′-epi-3′-deamino-3′-(2-methoxy-
4-morpholinyl)doxorubicin oder dessen
Hydrochloridsalz ist.
6. Verbindung nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß
sie 13-(S)-Dihydro-4′-epi-3′-deamino-3′-(2-methoxy-
4-morpholinyl)doxorubicin oder dessen
Hydrochloridsalz ist.
7. Verbindung nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß
sie 13-(S/R)-Dihydro-4-demethoxy-3′-deamino-3′-(2-
methoxy-4-morpholinyl)daunorubicin oder dessen
Hydrochloridsalz ist.
8. Verbindung nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß
sie 13-(S)-Dihydro-4-demethoxy-3′-deamino-3′-(2-
methoxy-4-morpholinyl)daunorubicin oder dessen
Hydrochloridsalz ist.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
das Verfahren folgende Schritte umfaßt:
Reduktion der 13-Carbonylgruppe einer Verbindung der Formel B worin R₁, R₄, R₅, R₆ und R₇ die in Anspruch 1 angegebenen Bedingungen aufweisen, oder eines Salzes davon;
und, falls erwünscht, Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel A in ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
Reduktion der 13-Carbonylgruppe einer Verbindung der Formel B worin R₁, R₄, R₅, R₆ und R₇ die in Anspruch 1 angegebenen Bedingungen aufweisen, oder eines Salzes davon;
und, falls erwünscht, Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel A in ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
10. Verfahren nach Anspruch 9,
gekennzeichnet durch
Reaktion einer Verbindung der Formel A mit einem
Alkalimetall, -borohydrid oder -cyanoborohydrid in
einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur
von 0°C für 5 Minuten, unter Erhalt der gewünschten
Verbindung in Form einer freien Base, Behandlung mit
methanolischem Chlorwasserstoff und Isolierung der
gewünschten Verbindung als ein Hydrochlorid.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
es folgende Schritte umfaßt:
Reaktion eines optisch reinen 13(S)-Dihydroanthracyclinglycosids der Formel D: worin R₁, R₄, R₅ und R₆ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, worin R₂ eine Hydroxylgruppe und R₃ ein Wasserstoffatom bedeuten, oder eines Salzes davon, mit einer Diiodo- oder Dialdehydverbindung der allgemeinen Formel E:X-CH₂-CH₂-O-CH(OR₇)-CH₂-X (E)worin X ein Iodatom oder eine Formylgruppe (-CHO) bedeutet und worin R₇ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, und
falls erwünscht, Umwandlung des resultierenden Produktes der Formel A in ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
Reaktion eines optisch reinen 13(S)-Dihydroanthracyclinglycosids der Formel D: worin R₁, R₄, R₅ und R₆ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, worin R₂ eine Hydroxylgruppe und R₃ ein Wasserstoffatom bedeuten, oder eines Salzes davon, mit einer Diiodo- oder Dialdehydverbindung der allgemeinen Formel E:X-CH₂-CH₂-O-CH(OR₇)-CH₂-X (E)worin X ein Iodatom oder eine Formylgruppe (-CHO) bedeutet und worin R₇ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, und
falls erwünscht, Umwandlung des resultierenden Produktes der Formel A in ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
12. Verfahren nach Anspruch 11,
dadurch gekennzeichnet, daß
es (a), wenn X Iod bedeutet, in einem trockenen
polaren aprotischen Lösungsmittel und in der Gegenwart
einer trockenen organischen Base bei Raumtemperatur in
einer Zeitspanne von 4 bis 24 Stunden oder (b), wenn X
eine Formylgruppe bedeutet, in einem wäßrigen System
bei einem pH-Wert von 5 bis 4 in der Gegenwart eines
Reduktionsmittels durchgeführt wird, und daß in dem
Fall, wenn eine freie Base erhalten wird, das Produkt
mit methanolischem Chlorwasserstoff behandelt wird,
unter Erhalt eines Hydrochlorides.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, zusammen
mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel
oder Träger.
14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 8 zur Behandlung des menschlichen oder tierischen
Körpers.
15. Verwendung nach Anspruch 14 als Antitumormittel.
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