JP3068258B2 - １３−ジヒドロ−３′−（２−アルコキシ−４−モルホリニル）アンスラサイクリン - Google Patents

１３−ジヒドロ−３′−（２−アルコキシ−４−モルホリニル）アンスラサイクリン

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なアンスラサイクリン配糖
体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物に関す
る。
【０００２】本発明は一般式Ａの新規なアンスラサイク
リン配糖体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００３】
【化４】
【０００４】［式中、Ｒ1 は水素原子、ヒドロキシ基又
はメトキシ基であり；Ｒ2 及びＲ3 の一方はヒドロキシ
ル基を表わし、Ｒ2 及びＲ3 の他方は水素を表わし；Ｒ
4 は水素又はヒドロキシであり；Ｒ5 とＲ6 は共に水素
を表わすか、又はＲ5 及びＲ6 の一方がヒドロキシであ
って、Ｒ5 とＲ6 の他方は水素であり；Ｒ7 は直鎖若し
くは分枝の低級アルキル基（好ましくは１〜１０個の炭
素原子を含有する）又はベンジル基を表わす。］このよ
うに、本発明の化合物は１３−ジヒドロアンスラサイク
リン配糖体であって、その３′−窒素原子が２−アルコ
キシ−４−モルホリノ環内にある。
【０００５】Ｒ7 で表わされるアルキル基は、炭素原子
をたとえば１〜６個、好ましくは１〜４個含有し得、た
とえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル又はtert−ブチルであり
得る。
【０００６】化合物は、１３−炭素原子がＳ又はＲの立
体配置を有する異性体の混合物、たとえばラセミ化合物
の形態であり得る。
【０００７】また、化合物は光学的に純粋な形であり得
る。化合物は１３−炭素原子がＳ立体配置であって、実
質上１３−炭素原子にＲ立体配置を有する異性体を含ま
ないものでよく、又は１３−炭素原子がＲ立体配置であ
って、実質上１３−炭素原子にＳ立体配置を有する異性
体を含まないものでよい。
【０００８】特に好ましい化合物は、１３−炭素原子が
Ｓ−立体配置を有する化合物、即ち式中、Ｒ2 ＝ＯＨで
Ｒ3 ＝Ｈの化合物である。好ましい医薬的に許容される
塩は、塩酸塩のような酸付加塩である。一般式Ａの新規
なアンスラサイクリン配糖体の好ましい実施態様として
は次の例が挙げられる。
【０００９】Ａ１：１３−（Ｒ／Ｓ）−ジヒドロ−３′
−デアミノ−３′−（２−メトキシ−４−モルホリニ
ル）−ドキソルビシン（Ｒ1 ＝ＯＣＨ3 ，Ｒ2 ＝ＯＨ／
Ｈ及びＲ3 ＝Ｈ／ＯＨ，Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝ＯＨ，Ｒ6 ＝Ｈ，
Ｒ7 ＝ＣＨ3 ）Ａ２ ：１３−（Ｓ）−ジヒドロ−３′−デアミノ−３′
−（２−メトキシ−４−モルホリニル）−ドキソルビシ
ンＡ３ ：１３−（Ｓ／Ｒ）−ジヒドロ−４′エピ−３′−
デアミノ−３′−（２−メトキシ−４−モルホリニル）
−ドキソルビシン（Ｒ1 ＝ＯＣＨ3 ，Ｒ2 ＝ＯＨ／Ｈ及
びＲ3 ＝Ｈ／ＯＨ，Ｒ4 ＝Ｒ6 ＝ＯＨ，Ｒ5 ＝Ｈ，Ｒ7
＝ＣＨ3 ）Ａ４ ：１３−（Ｓ）−ジヒドロ−４′エピ−３′−デア
ミノ−３′−（２−メトキシ−４−モルホリニル）−ド
キソルビシン（Ｒ1 ＝ＯＣＨ3 ，Ｒ2 ＝ＯＨ及びＲ3 ＝
Ｈ，Ｒ4 ＝Ｒ6 ＝ＯＨ，Ｒ5 ＝Ｈ，Ｒ7 ＝ＣＨ3 ）Ａ５ ：１３−（Ｓ／Ｒ）−ジヒドロ−４−デメトキシ−
３′−デアミノ−３′−（２−メトキシ−４−モルホリ
ニル）ダウノルビシン（Ｒ1 ＝Ｒ4 ＝Ｒ6 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝
ＯＨ／Ｈ及びＲ3 ＝Ｈ／ＯＨ，Ｒ5 ＝ＯＨ，Ｒ7 ＝ＣＨ
3 ）Ａ６ ：１３−（Ｓ）−ジヒドロ−４−デメトキシ−３′
−デアミノ−３′−（２−メトキシ−４−モルホリニ
ル）ダウノルビシン（Ｒ1 ＝Ｒ4 ＝Ｒ6 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝Ｏ
Ｈ及びＲ3 ＝Ｈ，Ｒ5 ＝ＯＨ，Ｒ7 ＝ＣＨ3 ） 本発明のジヒドロ−アンスラサイクリンは、幾つかの方
法により製造し得る。本発明は式Ａの化合物又はその医
薬的に許容される塩の第１の製造方法を提供する。この
第１の方法は、一般式Ｂ：
【００１０】
【化５】
【００１１】［式中、Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 及びＲ7
は前記定義と同じ意味を有する］の化合物、又は医薬的
に許容される塩、たとえば塩酸塩付加塩のようなそれら
の塩の１３−カルボニル基を還元し、所望により、得ら
れる式Ａの化合物を医薬的に許容される塩に変えること
から成る。
【００１２】還元は、メタノールのような有機溶媒中で
硼水素化ナトリウムを使用し、又はたとえばアセトニト
リルと水の混合物中で典型的には７〜４のｐＨでシアノ
硼水素化ナトリウムを使用して実施し得る。反応は０℃
で５分間行うのが好ましい。この方法では１３（Ｒ）−
及び１３（Ｓ）−ジヒドロアンスラサイクリンの１：１
混合物を生じる（図式１）。生成物が遊離塩基の形であ
る場合は、塩化水素メタノール溶液（methanolic hydro
gen chloride）を用いて処理し、その塩酸塩として単離
するのが好ましい。式Ｂの出発化合物は、ＵＳ−Ａ−4,
672,057 号及び本出願人の同時係属英国特許出願第9007
513.6 号、又はE. W. Actonにより Bioactive Melecule
s，第６巻、55〜101 ページ、J. W. Lown編、Elsevier
1988 年刊、中に記載されていて、そこに記載されてい
る方法により製造し得る。
【００１３】特に英国出願第9007513.6 号は式ＢのＲ1
がＯＭｅ、Ｒ4 がＯＨ、Ｒ5 がＯＨ、Ｒ6 がＨでＲ7 が
Ｃ2 〜Ｃ6 アルキルである化合物、及びその医薬的に許
容される塩を開示している。その開示によれば、 （ｉ） ドキソルビシン又はその酸付加塩、たとえば塩
酸塩を、一般式Ｃ：
【００１４】
【化６】
【００１５】［式中、Ｒ7 は前記定義と同じ］のジヨー
ド化合物と反応させ、 （ii） 所望により、こうして得られる式Ａのアンスラ
サイクリン配糖体をその医薬的に許容し得る酸付加塩に
変えることにより製造し得ている。類似の方法を使用し
て式Ｂの他の化合物及びその塩を製造し得ることは当業
者には明白であろう。
【００１６】ドキシルビシン又はドキソルビシン塩のＣ
−３′アミノ基のアルキル化は、ステップ（ｉ）で極性
非プロトン性溶媒中トリエチルアミンのような無水の有
機塩基の存在下に行うのが典型的である。反応は一般に
室温で８〜２４時間行う。ジヨード化合物の−ＯＲ7 基
を有する炭素原子Ｃ−２は、（Ｓ）又は（Ｒ）立体配置
を有し得る。好ましい実施態様としては、極性非プロト
ン性溶媒に溶解したドキソルビシン又はその塩酸塩を、
室温で無水の有機塩基の存在下に、一般式Ｃのジヨード
化合物と反応させ、式Ｂの対応するモルホリニルドキソ
ルビシン誘導体を得る。これを溶離系として塩化メチレ
ン−メタノール（９７：５ｖ／ｖ）を使用するシリカゲ
ルカラム上で精製した後、塩化水素メタノール溶液を用
いて処理することにより、その塩酸塩として単離する。
【００１７】光学的に純粋なジヨード化合物Ｃは、Ｌ−
アラビノースから誘導される一般式Ｓ：
【００１８】
【化７】
【００１９】［式中、Ｒ7 は前記定義と同じ］の化合物
のような糖前駆物質から出発して製造し得る。この方法
は下記から成る。
【００２０】（ａ） 式Ｓ1 ：
【００２１】
【化８】
【００２２】［式中、Ｒ7 は前記定義と同じ］の化合物
を過沃素酸酸化に付する。
【００２３】（ｂ） こうして得られる式Ｔ1 ：
【００２４】
【化９】
【００２５】［式中、Ｒ7 は前記定義と同じ］のジアル
デヒド誘導体を還元する。
【００２６】（ｃ） こうして得られる式Ｕ1 ：
【００２７】
【化１０】
【００２８】［式中、Ｒ7 は前記定義と同じ］のジヒド
ロキシ誘導体をスルホン化する。
【００２９】（ｄ） こうして得られるスルホン化誘導
体を沃素化する。
【００３０】ジヨード化合物Ｃを製造するために、「Me
thods on Carbohydrate Chemistry」Acad. Press刊、第
１巻（1962年）に記載された標準的操作に従って製造し
た１−置換糖Ｓ1 を初めにジアルデヒド誘導体Ｔ1 に変
換する。一般的に、Ｄ−又はＬ−アラビノースを出発物
として使用する。これをアルコールＲ7 −ＯＨと反応さ
せ、それにより式Ｓ1 の化合物を形成させる。ジアルデ
ヒド誘導体は、水中で過沃素酸酸化を用いることにより
得ることができ、次いで硼水素化ナトリウム又はシアノ
硼水素化ナトリウムのような還元剤を、水とメタノール
の混合物中ｐＨ６．５で使用して１，５−ジヒドロ−２
−アルコキシ又は−ベンジルオキシ−３−オキサ−ペン
タンＵ1に還元する。
【００３１】得られるジヒドロ化合物Ｕ1 を、典型的に
はｐ−トルエンスルホニルクロリドをピリジン中で４℃
で使用して１−及び５−ヒドロキシル基においてスルホ
ン化し、ジヨード誘導体Ｃのスルホニルエステルを得
る。このエステルからメチルエチルケトンのような非プ
ロトン性溶媒中、８５℃で１〜２日間沃化ナトリウム又
はカリウムを用いて処理し、ジヨード誘導体Ｃを得る。
これらの反応の連鎖によってジヨード誘導体ＣのＣ−２
のキラリティーは影響されず、それは出発する糖Ｓと同
じである。
【００３２】他の方法により、光学的に純粋な、一般式
Ａの１３（Ｓ）−ジヒドロアンスラサイクリン（Ｒ2 ＝
ＯＨ及びＲ3 ＝Ｈ）の製造ができる。従って、本発明
は、式Ａの化合物、又はその医薬的に許容される塩の第
２の製造方法を更に提供する。その方法は一般式Ｄ：
【００３３】
【化１１】
【００３４】［式中、Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は前記
定義と同じ定義を有し、Ｒ2 はヒドロキシル基を表わ
し、Ｒ3 は水素である］の光学的に純粋な１３（Ｓ）−
ジヒドロ−アンスラサイクリン、又は医薬的に許容され
る塩、たとえば塩酸付加塩のような、その塩を、一般式
Ｅ： Ｘ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ（ＯＲ7 ）−ＣＨ2 −Ｘ Ｅ ［式中、Ｘは沃素原子又はホルミル基（−ＣＨＯ）を表
わし、Ｒ7 は前記定義と同じ意味を有する］の（ａ）ジ
ヨード誘導体又は（ｂ）ジアルデヒド誘導体と反応さ
せ、所望により、得られる式Ａの化合物を医薬的に許容
される塩に変えることから成る。
【００３５】更に詳細には、一般式Ｄの化合物を、
（ａ）英国特許出願第9007513.6 号に記載の方法により
式Ｅ（Ｘ＝Ｉ）のジヨード誘導体を使用して、アセトニ
トリル又はジメチルホルムアミドのような無水の極性で
非プロトン性の溶媒中、トリエチルアミンのような無水
の有機塩基の存在下に、典型的には室温で４〜２４時間
アルキル化し得（図式２）、又は（ｂ）式Ｅ（Ｘ＝ＣＨ
Ｏ）のジアルデヒド誘導体を使用し、水性媒質中、典型
的には５〜４のｐＨでシアノ硼水素化ナトリウムのよう
な還元剤の存在下に還元的にアルキル化し得る（図式
３）。
【００３６】これらのいずれの反応の生成物でも遊離塩
基の形である場合は、塩化水素メタノール溶液を用いて
処理し、その塩酸塩として単離するのが好ましい。
【００３７】式Ｄの化合物はＵＳ−Ａ−4,438,105 号に
開示されているように製造し得る。
【００３８】式ＥのＸがＩである化合物は、前記の式Ｃ
の化合物に対応し、その化合物は前記のようにして製造
し得ることは認識されよう。式ＥのＸがＣＨＯである化
合物はＵＳ−Ａ−4,672,057 号の開示と同様にして、又
は当業者には明白な類似の方法によって製造し得る。
【００３９】次の反応図式により本発明の方法を説明す
る。
【００４０】
【化１２】
【００４１】
【化１３】
【００４２】
【化１４】
【００４３】本発明は更に、式Ａのアンスラサイクリン
配糖体又はその医薬的に許容される塩、たとえば塩酸塩
を、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医
薬組成物をも提供する。この種の組成物は慣用の担体及
び希釈剤を含み得、慣用方法で製剤化して投与し得る。
【００４４】本発明化合物は医療によるヒト又は動物の
処理方法に有用である。それらは抗腫瘍剤として有用で
ある。治療上有効な量を腫瘍をもつ患者に投与して患者
の容態を好転又は改善する。腫瘍の成長を阻害するのに
充分な量を投与し得る。
【００４５】生物検定 ４時間処理後、単細胞平板培養法を使用し、ＬｏＶｏ及
びＬｏＶｏ耐性ドキソルビシン（ＬｏＶｏ／ＤＸ）細胞
に対して、１３−（Ｒ／Ｓ）−ジヒドロ−３′−デアミ
ノ−３′−［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］
ドキソルビシン（化合物Ａ１）を「インビトロ」試験し
た（コロニー検定）。５０％阻害濃度（ＩＣ50）を濃度
−応答曲線上で計算した。化合物Ａ１をドキソルビシン
及び３′−デアミノ−３′−［２（Ｓ）−メトキシ−４
−モルホリニル］ドキソルビシンと比較して試験した。
データを表１に報告する。
【００４６】
【表１】
【００４７】化合物Ａ１をドキソルビシン及び３′−デ
アミノ−３′−［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニ
ル］ドキソルビシンと比較して、ドキソルビシンに感受
性の及び耐性のＰ３８８マウス白血病に対し、「インビ
ボ」評価を行った。データを表２に報告する。
【００４８】
【表２】
【００４９】
【実施例】以下実施例により本発明を説明する。
【００５０】実施例１ １３−（Ｒ／Ｓ）−ジヒドロ−３′−（２−メトキシ−
４−モルホリニル）ドキソルビシ ン（Ａ１）の製造 ３′−デアミノ−３′−［２−メトキシ−４−モルホリ
ニル］ドキソルビシン・ＨＣｌ形（Ｂ１：Ｒ1 ＝ＯＣＨ
3 、Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝ＯＨ、Ｒ6 ＝Ｈ、Ｒ7 ＝ＣＨ3 ）（0.
15ｇ、0.22 mmol ）をメタノール（２５ml）に溶解し、
０℃に冷却して撹拌下に硼水素化ナトリウム（２０mg）
を用いて処理した。５分後、アセトン（１０ml）と酢酸
（２ml）の混合物を添加した。反応混合物を水（５０m
l）を用いて希釈し、塩化メチレンを用いて２回抽出し
た。その後で、炭酸水素塩水溶液を用いて水溶液をｐＨ
７．２とし、塩化メチレンを用いて抽出した。有機相を
水洗し、分離して、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾
過して減圧下に濃縮して体積を減少した。無水塩化水素
メタノール溶液を添加し、続いてエチルエーテル沈殿に
よって標題化合物Ａ １（0.12ｇ、収率８０％）を得た。
Kieselgel Plate F254 (Merck) 上のＴＬＣ、（溶離
系、塩化メチレン／メタノール（体積比６／１））Ｒf
＝0.52。
【００５１】ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ 629（Ｍ+ ） 1 Ｈ−ＮＭＲ(200 MHz, CDCl3 );δ1.38, 1.39(d, J=6.
6 Hz, 3H, 5′−CH 3 );1.75(m, 2H, 2′−CH 2 ); 2.3
〜2.0(m, 8H, CH 2 −N −CH 2 , 3′−H , 10ax−H ,
8−CH 2 ); 3.2〜3.4(m, 1H, 10e−H ); 3.38(s, 3H,
O-CH-OCH 3 ); 3.55(m, 2H, NCH2 −CH(H)O, 13−CH);
3.66(m, 1H, 4′−H ); 3.8〜4.1 (m,4H,5′−H , CHOH
CH 2 OH, NCH2 CH（H ）-O); 4.08(s, 3H,4-OCH 3 );
4.48(m,1H, O-CH-OCH3 ); 4.58, 4.63(s, 1H, 9−OH);
5.28(m, 1H, 7−H ); 5.55(1H,1′3H); 7.38(d, J=7.3
Hz, 1H, 3-H ); 7.78(t, J=7.3Hz, 1H, 2-H ); 8.03(d,
J=7.3Hz, 1H, 1-H ); 13.32, 13.24(d, 1H, 11-OH); 1
3.96, 13.97(s,1H, 6-OH) 。
【００５２】実施例２ １３−（Ｓ）−ジヒドロ−３′−デアミノ−３′−（２
−メトキシ−４−モルホリニル） ドキソルビシン（Ａ
２）の製造 １３−（Ｓ）−ジヒドロドキソルビシン・ＨＣｌ（Ｃ
１：Ｒ1＝ＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝ＯＨ及びＲ3 ＝Ｈ、Ｒ4 ＝
Ｒ5 ＝ＯＨ、Ｒ6 ＝Ｈ、Ｒ7 ＝ＣＨ3 ）（0.10ｇ、0.17
mmol ）を無水ジメチルホルムアミド（８ml）に溶解し
て、１，５−ジヨード−２（Ｓ）−メトキシルオキシ−
３−オキサ−ペンタン（Ｄ １：Ｘ＝Ｉ、Ｒ7 ＝ＣＨ3 ）
（0.5 ｇ、２mmol）及び無水トリエチルアミン（0.5 m
l、0.4 mmol）を添加した。混合物を室温に２４時間保
ち、それから水に注入して塩化メチレンを用いて抽出し
た。標準的な仕上げ操作の後、珪酸カラム上で溶離系と
して塩化メチレン／メタノール（体積比１０／１）の混
合物を使用して粗生成物を生成し、無水塩化水素メタノ
ール溶液を用いて処理した後、標題化合物Ａ２（0.04
ｇ、収率４０％）を得た。
【００５３】Kiesel Plate F254 (Merck) 上のＴＬＣ、
（溶離系、塩化メチレン／メタノール（体積比６／
１））Ｒf＝0.52、 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ 629（Ｍ+ ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダニエラ・フアイアルデイ イタリア国、27100・パビア、ビア・ベ ルナルド・ダ・パビア、６ (72)発明者 アントニノ・スアラト イタリア国、20138・ミラン、ビア・デ リイ・インブリアニ、39 (56)参考文献 特開 昭61−221194（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ. 27，Ｎｏ．５，ｐ．638−645（1984) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ. 22，Ｎｏ．８，ｐ．912−918（1979) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 19/24 A61K 31/706 A61P 35/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ａ 【化１】 ［式中、Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ基又はメトキシ基
    であり；Ｒ２及びＲ３の一方はヒドロキシル基を表わ
    し、Ｒ２及びＲ３の他方は水素原子を表わし；Ｒ４は水
    素又はヒドロキシであり；Ｒ５及びＲ６は共に水素を表
    わすか、又はＲ５及びＲ６の一方はヒドロキシであって
    Ｒ５及びＲ６の他方は水素を表わし；Ｒ７は直鎖若しく
    は分枝の低級アルキル基又はベンジル基を表わす］のア
    ンスラサイクリン配糖体又はその医薬的に許容される
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ７が１〜６個の炭素原子を含むアルキ
    ル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 １３−（Ｒ／Ｓ）−ジヒドロ−３′−デ
    アミノ−３′−（２−メトキシ−４−モルホリニル）−
    ドキソルビシン又はその塩酸塩である、請求項２に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 １３−（Ｓ）−ジヒドロ−３′−デアミ
    ノ−３′−（２−メトキシ−４−モルホリニル）−ドキ
    ソルビシン又はその塩酸塩である、請求項２に記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】 １３−（Ｓ／Ｒ）−ジヒドロ−４′−エ
    ピ−３′−デアミノ−３′−（２−メトキシ−４−モル
    ホリニル）−ドキソルビシン又はその塩酸塩である、請
    求項２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 １３−（Ｓ）−ジヒドロ−４′−エピ−
    ３′−デアミノ−３′−（２−メトキシ−４−モルホリ
    ニル）−ドキソルビシン又はその塩酸塩である、請求項
    ２に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 １３−（Ｓ／Ｒ）−ジヒドロ−４−デメ
    トキシ−３′−デアミノ−３′−（２−メトキシ−４−
    モルホリニル）−ダウノルビシン又はその塩酸塩であ
    る、請求項２に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 １３−（Ｓ）−ジヒドロ−４−デメトキ
    シ−３′−デアミノ−３′−（２−メトキシ−４−モル
    ホリニル）−ダウノルビシン又はその塩酸塩である、請
    求項２に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式Ｂ 【化２】 ［式中、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は請求項１の
    定義と同じ］の化合物又はその塩の１３−カルボニル基
    を還元し、所望により、得られる式Ａの化合物を医薬的
    に許容される塩に変えることから成る、請求項１に記載
    の化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 式Ａの化合物を、有機溶媒中、温度０
    ℃で５分間、アルカリ金属の硼水素化物又はシアノ硼水
    素化物と反応させ、遊離塩基として所望の化合物を得、
    塩化水素メタノール溶液を用いて処理し、塩酸塩として
    所望の化合物を単離することから成る請求項９に記載の
    方法。
  11. 【請求項１１】 式Ｄ 【化３】 ［式中、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は請求項１の定義と
    同じであり、Ｒ２はヒドロキシル基を表わし、Ｒ３は水
    素である］の光学的に純粋な１３（Ｓ）−ジヒドロアン
    スラサイクリン配糖体又はその塩を、一般式Ｅ Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＯＲ７）−ＣＨ２−Ｘ Ｅ ［式中、Ｘは沃素原子又はホルミル基（−ＣＨＯ）を表
    わし、Ｒ７は請求項１の定義と同じである］のジヨード
    体又はジアルデヒドと反応させ、所望により、得られる
    式Ａの生成物を医薬的に許容される塩に変えることから
    成る、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  12. 【請求項１２】 （ａ）Ｘが沃素を表わす場合、無水の
    極性非プロトン性溶媒中、無水の有機塩基の存在下に室
    温で４〜２４時間、又は（ｂ）Ｘがホルミルを表わす場
    合、水性系中で還元剤の存在下にｐＨ５〜４で実施し、
    遊離塩基が得られる場合は、それを塩化水素メタノール
    溶液を用いて処理し、塩酸塩を得る、請求項１１に記載
    の方法。
  13. 【請求項１３】 医薬的に許容される希釈剤又は担体と
    共に、請求項１に記載の化合物を含む抗腫瘍剤。
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