JPS6260397B2 - - Google Patents
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- JPS6260397B2 JPS6260397B2 JP58069322A JP6932283A JPS6260397B2 JP S6260397 B2 JPS6260397 B2 JP S6260397B2 JP 58069322 A JP58069322 A JP 58069322A JP 6932283 A JP6932283 A JP 6932283A JP S6260397 B2 JPS6260397 B2 JP S6260397B2
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Classifications
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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Description
本発明は、アントラサイクリングリコシド系の
抗腫瘍抗生物質、その製造方法およびそれを含有
する医薬組成物に関する。 本発明は、式 を有する４−デメトキシ−13−ジヒドロダウノル
ビシンを提供しそして更にその医薬的に許容し得
る酸付加塩を提供する。 本発明による化合物は、米国特許第4046878号
明細書に記載されている化合物である４−デメト
キシダウノルビシンの側鎖ケトン官能基の還元に
よつて製造することができる。過剰の硼水素化ナ
トリウムによる４−デメトキシダウノルビシンの
処理は、高収量で４−デメトキシ−13−ジヒドロ
ダウノルビシンを与える。硼水素化ナトリウムは
PH10の室温における４−デメトキシダウノルビシ
ンの水溶液に加えることができる。還元は非常に
迅速である。過剰の還元剤の除去後、水性相から
有機溶剤による抽出によつて得られた粗生成物を
クロマトグラフイー処理によつて精製しそして好
適にはその塩の１種例えば塩酸塩として単離する
ことができる。この方法は本発明の範囲内にあ
る。 更に、本発明は稀釈剤または担体と一緒にした
４−デメトキシ−13−ジヒドロダウノルビシンま
たはその医薬的に許容し得る塩からなる医薬組成
物を提供する。 本発明を以下の例によつて説明する。 例 ４−デメトキシ−13−ジヒドロダウノルビシン
の製造 水250ml中の４−デメトキシダウノルビシン
0.875ｇの溶液を水酸化ナトリウムの0.1N水溶液
でPH10に調整しそして硼水素化ナトリウム0.09ｇ
で処理する。８〜10分後に、溶液を撹拌しながら
0.2N水性塩酸250mlに注加する。それから、PH8.5
に調整した溶液を酢酸エチルで反復抽出する。合
した抽出液を真空下で蒸発乾固する。二塩化メチ
レンに溶解した残留物を溶離剤として二塩化メチ
レン／メタノール／水（容量比100：20：２）を
使用してシリカゲルのカラム上でクロマトグラフ
イー処理することによつて精製する。標記化合物
を含有するフラクシヨンを集めそして蒸発して小
容量にする。 化学量論量の0.1Nメタノール性塩化水素およ
び過剰のジエチルエーテルを溶液に加えることに
よつて沈殿を得る。生成物を集め、エーテルで洗
滌しそして真空乾燥する。標記化合物0.5ｇが得
られる。融点159〜160゜（分解）。FD−MS：
ｍ／ｚ（M+）。キーゼルゲルプレート（Merck
F254）上のTLC溶剤系〔クロロホルム／メタノ
ール／酢酸／水（容量比８：２：0.7：0.3）〕：
Ｒf0.26。 本発明の化合物の生物学的活性は次のとおりで
ある。 〔試験管内活性〕 細胞毒性（ヘラ細胞に対するコロニー阻止試験） 試験は「J.Med.Chem.」第18巻第703頁（1975
年）に記載された方法によつてヘラ細胞に対して
実施した。ダウノルビシン、４−デメトキシダウ
ノルビシンおよび４−デメトキシ−13−ジヒドロ
ダウノルビシンのいくつかの濃度を使用して指数
的に生長する細胞（接種後２日）を処理する。薬
剤に24時間さらした後に、これらを洗滌し、トリ
プシン処理しそしてプレート上におく（200個細
胞／プレート）。６日目に50個以上の細胞を含有
するコロニーを計算する。50％の阻止を生ずる使
用量を使用量−応答曲線を基にして計算する。デ
ータは第１表に示す通りである。
抗腫瘍抗生物質、その製造方法およびそれを含有
する医薬組成物に関する。 本発明は、式 を有する４−デメトキシ−13−ジヒドロダウノル
ビシンを提供しそして更にその医薬的に許容し得
る酸付加塩を提供する。 本発明による化合物は、米国特許第4046878号
明細書に記載されている化合物である４−デメト
キシダウノルビシンの側鎖ケトン官能基の還元に
よつて製造することができる。過剰の硼水素化ナ
トリウムによる４−デメトキシダウノルビシンの
処理は、高収量で４−デメトキシ−13−ジヒドロ
ダウノルビシンを与える。硼水素化ナトリウムは
PH10の室温における４−デメトキシダウノルビシ
ンの水溶液に加えることができる。還元は非常に
迅速である。過剰の還元剤の除去後、水性相から
有機溶剤による抽出によつて得られた粗生成物を
クロマトグラフイー処理によつて精製しそして好
適にはその塩の１種例えば塩酸塩として単離する
ことができる。この方法は本発明の範囲内にあ
る。 更に、本発明は稀釈剤または担体と一緒にした
４−デメトキシ−13−ジヒドロダウノルビシンま
たはその医薬的に許容し得る塩からなる医薬組成
物を提供する。 本発明を以下の例によつて説明する。 例 ４−デメトキシ−13−ジヒドロダウノルビシン
の製造 水250ml中の４−デメトキシダウノルビシン
0.875ｇの溶液を水酸化ナトリウムの0.1N水溶液
でPH10に調整しそして硼水素化ナトリウム0.09ｇ
で処理する。８〜10分後に、溶液を撹拌しながら
0.2N水性塩酸250mlに注加する。それから、PH8.5
に調整した溶液を酢酸エチルで反復抽出する。合
した抽出液を真空下で蒸発乾固する。二塩化メチ
レンに溶解した残留物を溶離剤として二塩化メチ
レン／メタノール／水（容量比100：20：２）を
使用してシリカゲルのカラム上でクロマトグラフ
イー処理することによつて精製する。標記化合物
を含有するフラクシヨンを集めそして蒸発して小
容量にする。 化学量論量の0.1Nメタノール性塩化水素およ
び過剰のジエチルエーテルを溶液に加えることに
よつて沈殿を得る。生成物を集め、エーテルで洗
滌しそして真空乾燥する。標記化合物0.5ｇが得
られる。融点159〜160゜（分解）。FD−MS：
ｍ／ｚ（M+）。キーゼルゲルプレート（Merck
F254）上のTLC溶剤系〔クロロホルム／メタノ
ール／酢酸／水（容量比８：２：0.7：0.3）〕：
Ｒf0.26。 本発明の化合物の生物学的活性は次のとおりで
ある。 〔試験管内活性〕 細胞毒性（ヘラ細胞に対するコロニー阻止試験） 試験は「J.Med.Chem.」第18巻第703頁（1975
年）に記載された方法によつてヘラ細胞に対して
実施した。ダウノルビシン、４−デメトキシダウ
ノルビシンおよび４−デメトキシ−13−ジヒドロ
ダウノルビシンのいくつかの濃度を使用して指数
的に生長する細胞（接種後２日）を処理する。薬
剤に24時間さらした後に、これらを洗滌し、トリ
プシン処理しそしてプレート上におく（200個細
胞／プレート）。６日目に50個以上の細胞を含有
するコロニーを計算する。50％の阻止を生ずる使
用量を使用量−応答曲線を基にして計算する。デ
ータは第１表に示す通りである。
腹水白血病P388に対する活性
マウス当り106個の白血病細胞を腹腔内的に接
種したCDF−１系マウスで実験を遂行した。処
置は１日目に腹腔内的に行なつた。
種したCDF−１系マウスで実験を遂行した。処
置は１日目に腹腔内的に行なつた。
【表】
グロス白血病に対する活性
マウス当り２×106個の白血病細胞を静脈内的
に接種したC3H系マウスで実験を遂行した。処置
は静脈内的に１日目に実施した。
に接種したC3H系マウスで実験を遂行した。処置
は静脈内的に１日目に実施した。
【表】
ビシン
1.9 258 0／10
進行した哺乳動物癌に対する活性 実験はマウス当り２×10+個の腫瘍細胞を接種
したC3H系マウスに対して遂行した。
1.9 258 0／10
進行した哺乳動物癌に対する活性 実験はマウス当り２×10+個の腫瘍細胞を接種
したC3H系マウスに対して遂行した。
【表】
〓ける腫瘍の重量 〓
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 を有するアントラサイクリングリコシドおよびそ
の医薬的に許容し得る酸付加塩。 ２ 式 を有するアントラサイクリングリコシドの製造方
法であつて、既知の４−デメトキシダウノルビシ
ンを水溶液中において室温で過剰の硼水素化ナト
リウムで８〜10分の時間処理し、アルカリ性反応
混合物を0.2N水性塩酸に注加してPHを8.5に調整
し、還元生成物を有機溶剤で抽出し、それからこ
れを溶離剤として二塩化メチレン／メタノール／
水（容量比100：20：２）の混合物を使用してシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフイー処理する
ことによつて精製して遊離塩基として所望の生成
物を得、これを0.1Nメタノール性塩化水素の化
学量論的な量で処理することによつて最後にその
塩酸塩として単離することを特徴とする製造方
法。 ３ 不活性担体と組み合わされた式 を有するアントラサイクリングリコシドおよびそ
の医薬的に許容し得る酸付加塩からなり、P388
白血病、グロス白血病および哺乳動物の癌の生長
を阻止する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8211692 | 1982-04-22 | ||
| GB8211692 | 1982-04-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58189196A JPS58189196A (ja) | 1983-11-04 |
| JPS6260397B2 true JPS6260397B2 (ja) | 1987-12-16 |
Family
ID=10529872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58069322A Granted JPS58189196A (ja) | 1982-04-22 | 1983-04-21 | ４−デメトキシ−１３−ジヒドロダウノルビシンおよびその製法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58189196A (ja) |
| BE (1) | BE896522A (ja) |
| DE (1) | DE3306505C2 (ja) |
-
1983
- 1983-02-24 DE DE3306505A patent/DE3306505C2/de not_active Expired
- 1983-04-21 BE BE0/210597A patent/BE896522A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-21 JP JP58069322A patent/JPS58189196A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3306505C2 (de) | 1986-06-05 |
| JPS58189196A (ja) | 1983-11-04 |
| DE3306505A1 (de) | 1983-10-27 |
| BE896522A (fr) | 1983-08-16 |
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