DE3306505C2 - 4-Desmethoxy-13-dihydro-daunorubicin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents
4-Desmethoxy-13-dihydro-daunorubicin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende ArzneimittelInfo
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- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
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Description
Die Erfindung betrifft das in Anspruch 1 genannte Anthracyclinglycosid, ein Verfahren zu dessen Herstellung
und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel. Gegenstand der Erfindung ist 4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin
mit der Formel
OH
OH
sowie dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird durch Reduktion der Seitenketten-Ketonfunktion von 4-Desmethoxydaunorubicin
hergestellt. Diese Verbindung wird beispielsweise in der US-PS 40 46 878 beschrieben. Die
Behandlung von 4-Desmethoxydaunorubicin mit einem Überschuß an Natriumborhydrid liefert 4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin
in hoher Ausbeute. Das Natriumborhydrid kann zu einer wäßrigen Lösung des 4-Desmethoxydaunorubicins bei Raumtemperatur und einem pH-Wert von 10 gegeben werden. Die Reduktion
erfolgt sehr schnell. Nach Entfernung des überschüssigen Reduktionsmittels wird das durch Extraktion mit
einem organischen Lösungsmittel aus der wäßrigen Phase erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie gereinigt
und vorzugsweise als Salz, beispielsweise Hydrochlorid, isoliert. Auch dieses Verfahren stellt einen Teil der
vorliegenden Erfindung dar.
Durch die Erfindung werden schließlich weiterhin Arzneimittel zur Verfügung gestellt, die aus 4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin
oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon im Gemisch mit einem Verdünnungsmittel oder Träger bestehen.
Die Erfindung wird in dem folgenden Beispiel erläutert.
Beispiel 4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin
Eine Lösung von 0,875 g 4-Desmethoxydaunorubicin in 250 ml Wasser wurde mit einer wäßrigen 0,1 N
Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und mit 0,09 g Natriumborhydrid behandelt.
Nach 8 bis 10 min wurde die Lösung unter Rühren in 250 ml wäßrige 0,2 N Salzsäure eingegossen. Sodann wurde
. die Lösung, die auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt worden war, wiederholt mit Athylacetat extrahiert. Die
kombinierten Extrakte wurden zur Trockene und im Vakuum eingedampft. Der in Methylendichlorid aufgelöste
Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule gereinigt, wobei als Elutionsmittel ein
Gemisch aus Methylendichlorid/Methanol/Wasser (Volumenverhältnis 100 : 20 : 2) verwendet wurde. Die
Fraktionen, die die Titelverbindung enthielten, wurden gesammelt und zu einem kleinen Volumen eingedampft.
Nach Zugabe der stöchiometrischen Menge von methanolischem 0,1 N Chlorwasserstoffund überschüssigem
Diethylether zu der Lösung wurde ein Niederschlag erhalten. Das Produkt wurde gesammelt, mit Ether gewaschen
und im Vakuum getrocknet. Es wurden 0,5 g der Titelverbindung erhalten; Fp. 159 bis 1600C (Zers.); FD-MS:
m/z (M"); TLC auf Kieselgelpiatten (Merck F:M), Lösungsmittelsystem: Chloroform/Methanol/Essigsäure/Wasser
(Volumenverhältnis 8 : 2 : 0,7 : 0,3); Rf= 0,26.
Biologische Aktivität Aktivität in vitro
Cytotoxizität. Kolonie-Hemmtest bei HeLa-Zellen. Der Test wurde mit HeLa-Zellen nach der in
J. Med. Chem., 1975, 18, 703, beschriebenen Methode durchgeführt. Exponentiell wachsende Zellen (2 Tage
nach der Inokulierung) wurden mit mehreren Konzentrationen von Daunorubicin, 4-Desmethoxydaunorubicin
und 4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin behandelt.
Nach 24stündigem Aussetzen an die Arzneimittel wurden sie gewaschen, tripsinisiert una auf eine Platte aufgetragen
(200 Zellen/Platte). Am Tag 6 wurden diejenigen Kolonien, die mehr als 50 Zellen enthielten, gezählt.
Die eine 50%ige Hemmung bewirkende Dosis wurde auf der Basis der Dosis-Antwortkurven errechnet. Die
erhaltenen Werte sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Kolonie-Hemmung auf HeLa-Zellena Verbindung
Dosis (ng/ml)
% Kolonien6
DI50
(ng/ml)
(ng/ml)
Daunorubicin
4-Desmethoxydaunorubicin
4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin
a 24stündiges Aussetzen.
b % bezüglich der Kontrolle.
b % bezüglich der Kontrolle.
25 | 3 |
12,5 | 32 |
6,2 | 92 |
25 | 0 |
12,5 | 10 |
6,2 | 37 |
3,1 | 73 |
1,5 | 126 |
12,5 | 0 |
6,2 | 9 |
3,1 | 45 |
5.5
1,56
Antitumoraktivität in vivo
Aktivität gegen ascitische Leukämie P 388
Die Versuche wurden mit Mäusen CDF-I durchgeführt, die i. p. mit 106 Leukämiezellen/Maus inokuliert worden
waren.
33 06 | Tabelle 2 | 505 | Dosis | die i. v. mit 2 x 10* | Dosis | Aktivität gegen fortgeschrittenes Mammacarcinom" | τ/ο | Toxische | Toxische | Dosis Wachstum %b | 48 | Hemmung % | |
(mg/kg I | (mg/kg) | Todesfälle | Todesfälle | (mg/kg) am Tag | am Tag 48 | ||||||||
Aktivität gegen Leukämie P 388; Behandlung i. p. am Tag 1 | 4,4 | 180 | 0/10 | 3476 | |||||||||
Verbindung | 6,6 | Aktivität gegen Gross Leukämie, i. v. Behandlung am Tag 1 | 10 | 168 | 2/10 | 0/10 | 0,8 4322 | 0 | |||||
5 | 0,33 | Verbindung | 15 | 150 | 0/10 | 0/10 | 1,2 2029 | 42 | |||||
Daunorubicin | 0,5 | 22,5 | 170 | 0/10 | 0/10 | 0,6 5124 | 0 | ||||||
0,75 | 1,9 | 155 | 3/10 | 0/10 | 0,8 3374 | 3 | |||||||
10 | 4-Desmethoxydaunorubicin | 0,14 | Daunorubicin | 2,5 | 130 | 0/10 | 0/10 | 1,2 1201 | 65 | ||||
0,22 | 3,3 | 160 | 0/10 | 0/10 | a Behandlung einmal in de: Woche x 4, beginnend als der Tumor palpierbar war. | ||||||||
0,33 | 0,84 | 170 | 0/10 | 0/10 | b / Tumorgewichtam Ende der Behandlung ^ \ inn | ||||||||
4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin | 0,5 | 4-Desmethoxydaunorubicin | 1,26 | 170 | 3/10 | 0/10 | \ Tumorgewicht am Beginn der Behandlung | ||||||
Aktivität gegen Gross Leukämie | 1,9 | 0/10 | |||||||||||
15 | |||||||||||||
Die Versuche wurden mit Mäusen C3H durchgeführt. | 4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin | Leukämiezellen/Maus inokuliert | |||||||||||
worden waren. | |||||||||||||
20 | Tabelle 3 | Die Versuche wurden mit weiblichen Mäusen C3H durchgeführt, die mit 2 x 106 | |||||||||||
Tumorzellen/Maus inokuliert worden waren | |||||||||||||
Tabelle 4 | T/C% | Verbindung | |||||||||||
25 | Kontrollen | ||||||||||||
150 | 4-Desmethoxydaunorubicin | ||||||||||||
183 | |||||||||||||
30 | 233 | 4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin | |||||||||||
233 | |||||||||||||
233 | |||||||||||||
266 | |||||||||||||
200 | |||||||||||||
35 | 250 | ||||||||||||
258 | |||||||||||||
40 | |||||||||||||
45 | |||||||||||||
50 | |||||||||||||
55 | |||||||||||||
60 |
Claims (2)
1. 4-Desmethoxy-13-dihydro-daunorubicin der Formel
O Oil OH
O Oil OH
NH,
und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung des Anthracyclinglycosids nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet,
daß man das bekannte 4-Desmethoxydaunorubicin in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur mit einem
Überschuß Natriumborhydrid 8 bis 10 Minuten reduziert, das alkalische Reaktionsgemisch in wäßrige 0,2 N
Salzsäure unter Einstellung des pH-Wertes auf 8,5 eingießt, das Reduktionsprodukt mit einem organischen
Lösungsmittel extrahiert und durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule unter Verwendung einer
Mischung aus Methylendichlorid : Methanol: Wasser (Volumenverhältnis 100 : 20 : 2) als Elutionsmittel
reinigt und das so als freie Base erhaltene 4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin durch Reaktion mit einer
stöchiometrischen Menge von methanoüschem 0,1 N Chlorwasserstoff als Hydrochlorid isoliert.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8211692 | 1982-04-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3306505A1 DE3306505A1 (de) | 1983-10-27 |
DE3306505C2 true DE3306505C2 (de) | 1986-06-05 |
Family
ID=10529872
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3306505A Expired DE3306505C2 (de) | 1982-04-22 | 1983-02-24 | 4-Desmethoxy-13-dihydro-daunorubicin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58189196A (de) |
BE (1) | BE896522A (de) |
DE (1) | DE3306505C2 (de) |
-
1983
- 1983-02-24 DE DE3306505A patent/DE3306505C2/de not_active Expired
- 1983-04-21 JP JP58069322A patent/JPS58189196A/ja active Granted
- 1983-04-21 BE BE0/210597A patent/BE896522A/fr not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS-ERMITTELT |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6260397B2 (de) | 1987-12-16 |
DE3306505A1 (de) | 1983-10-27 |
JPS58189196A (ja) | 1983-11-04 |
BE896522A (fr) | 1983-08-16 |
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D2 | Grant after examination | ||
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8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
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