DE3306505C2 - 4-Desmethoxy-13-dihydro-daunorubicin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents

4-Desmethoxy-13-dihydro-daunorubicin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE3306505C2
DE3306505C2 DE3306505A DE3306505A DE3306505C2 DE 3306505 C2 DE3306505 C2 DE 3306505C2 DE 3306505 A DE3306505 A DE 3306505A DE 3306505 A DE3306505 A DE 3306505A DE 3306505 C2 DE3306505 C2 DE 3306505C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
desmethoxy
daunorubicin
dihydro
preparation
dihydrodaunorubicin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE3306505A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3306505A1 (de
Inventor
Federico Nerviano Arcamone
Anna Maria Mailand/Milano Casazza
Sergio Mailand/Milano Penco
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SpA Mailand/milano
Farmitalia Carlo Erba SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba SpA Mailand/milano, Farmitalia Carlo Erba SRL filed Critical Farmitalia Carlo Erba SpA Mailand/milano
Publication of DE3306505A1 publication Critical patent/DE3306505A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3306505C2 publication Critical patent/DE3306505C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft das in Anspruch 1 genannte Anthracyclinglycosid, ein Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel. Gegenstand der Erfindung ist 4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin mit der Formel
OH
OH
sowie dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird durch Reduktion der Seitenketten-Ketonfunktion von 4-Desmethoxydaunorubicin hergestellt. Diese Verbindung wird beispielsweise in der US-PS 40 46 878 beschrieben. Die Behandlung von 4-Desmethoxydaunorubicin mit einem Überschuß an Natriumborhydrid liefert 4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin in hoher Ausbeute. Das Natriumborhydrid kann zu einer wäßrigen Lösung des 4-Desmethoxydaunorubicins bei Raumtemperatur und einem pH-Wert von 10 gegeben werden. Die Reduktion erfolgt sehr schnell. Nach Entfernung des überschüssigen Reduktionsmittels wird das durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel aus der wäßrigen Phase erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie gereinigt und vorzugsweise als Salz, beispielsweise Hydrochlorid, isoliert. Auch dieses Verfahren stellt einen Teil der vorliegenden Erfindung dar.
Durch die Erfindung werden schließlich weiterhin Arzneimittel zur Verfügung gestellt, die aus 4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon im Gemisch mit einem Verdünnungsmittel oder Träger bestehen.
Die Erfindung wird in dem folgenden Beispiel erläutert.
Beispiel 4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin
Eine Lösung von 0,875 g 4-Desmethoxydaunorubicin in 250 ml Wasser wurde mit einer wäßrigen 0,1 N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und mit 0,09 g Natriumborhydrid behandelt. Nach 8 bis 10 min wurde die Lösung unter Rühren in 250 ml wäßrige 0,2 N Salzsäure eingegossen. Sodann wurde . die Lösung, die auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt worden war, wiederholt mit Athylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden zur Trockene und im Vakuum eingedampft. Der in Methylendichlorid aufgelöste Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule gereinigt, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Methylendichlorid/Methanol/Wasser (Volumenverhältnis 100 : 20 : 2) verwendet wurde. Die Fraktionen, die die Titelverbindung enthielten, wurden gesammelt und zu einem kleinen Volumen eingedampft.
Nach Zugabe der stöchiometrischen Menge von methanolischem 0,1 N Chlorwasserstoffund überschüssigem Diethylether zu der Lösung wurde ein Niederschlag erhalten. Das Produkt wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 0,5 g der Titelverbindung erhalten; Fp. 159 bis 1600C (Zers.); FD-MS: m/z (M"); TLC auf Kieselgelpiatten (Merck F:M), Lösungsmittelsystem: Chloroform/Methanol/Essigsäure/Wasser (Volumenverhältnis 8 : 2 : 0,7 : 0,3); Rf= 0,26.
Biologische Aktivität Aktivität in vitro
Cytotoxizität. Kolonie-Hemmtest bei HeLa-Zellen. Der Test wurde mit HeLa-Zellen nach der in J. Med. Chem., 1975, 18, 703, beschriebenen Methode durchgeführt. Exponentiell wachsende Zellen (2 Tage nach der Inokulierung) wurden mit mehreren Konzentrationen von Daunorubicin, 4-Desmethoxydaunorubicin und 4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin behandelt.
Nach 24stündigem Aussetzen an die Arzneimittel wurden sie gewaschen, tripsinisiert una auf eine Platte aufgetragen (200 Zellen/Platte). Am Tag 6 wurden diejenigen Kolonien, die mehr als 50 Zellen enthielten, gezählt. Die eine 50%ige Hemmung bewirkende Dosis wurde auf der Basis der Dosis-Antwortkurven errechnet. Die erhaltenen Werte sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Kolonie-Hemmung auf HeLa-Zellena Verbindung
Dosis (ng/ml)
% Kolonien6
DI50
(ng/ml)
Daunorubicin
4-Desmethoxydaunorubicin
4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin
a 24stündiges Aussetzen.
b % bezüglich der Kontrolle.
25 3
12,5 32
6,2 92
25 0
12,5 10
6,2 37
3,1 73
1,5 126
12,5 0
6,2 9
3,1 45
5.5
1,56
Antitumoraktivität in vivo
Aktivität gegen ascitische Leukämie P 388
Die Versuche wurden mit Mäusen CDF-I durchgeführt, die i. p. mit 106 Leukämiezellen/Maus inokuliert worden waren.
33 06 Tabelle 2 505 Dosis die i. v. mit 2 x 10* Dosis Aktivität gegen fortgeschrittenes Mammacarcinom" τ/ο Toxische Toxische Dosis Wachstum %b 48 Hemmung %
(mg/kg I (mg/kg) Todesfälle Todesfälle (mg/kg) am Tag am Tag 48
Aktivität gegen Leukämie P 388; Behandlung i. p. am Tag 1 4,4 180 0/10 3476
Verbindung 6,6 Aktivität gegen Gross Leukämie, i. v. Behandlung am Tag 1 10 168 2/10 0/10 0,8 4322 0
5 0,33 Verbindung 15 150 0/10 0/10 1,2 2029 42
Daunorubicin 0,5 22,5 170 0/10 0/10 0,6 5124 0
0,75 1,9 155 3/10 0/10 0,8 3374 3
10 4-Desmethoxydaunorubicin 0,14 Daunorubicin 2,5 130 0/10 0/10 1,2 1201 65
0,22 3,3 160 0/10 0/10 a Behandlung einmal in de: Woche x 4, beginnend als der Tumor palpierbar war.
0,33 0,84 170 0/10 0/10 b / Tumorgewichtam Ende der Behandlung ^ \ inn
4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin 0,5 4-Desmethoxydaunorubicin 1,26 170 3/10 0/10 \ Tumorgewicht am Beginn der Behandlung
Aktivität gegen Gross Leukämie 1,9 0/10
15
Die Versuche wurden mit Mäusen C3H durchgeführt. 4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin Leukämiezellen/Maus inokuliert
worden waren.
20 Tabelle 3 Die Versuche wurden mit weiblichen Mäusen C3H durchgeführt, die mit 2 x 106
Tumorzellen/Maus inokuliert worden waren
Tabelle 4 T/C% Verbindung
25 Kontrollen
150 4-Desmethoxydaunorubicin
183
30 233 4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin
233
233
266
200
35 250
258
40
45
50
55
60

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 4-Desmethoxy-13-dihydro-daunorubicin der Formel
O Oil OH
NH,
und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung des Anthracyclinglycosids nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß man das bekannte 4-Desmethoxydaunorubicin in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur mit einem Überschuß Natriumborhydrid 8 bis 10 Minuten reduziert, das alkalische Reaktionsgemisch in wäßrige 0,2 N Salzsäure unter Einstellung des pH-Wertes auf 8,5 eingießt, das Reduktionsprodukt mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule unter Verwendung einer Mischung aus Methylendichlorid : Methanol: Wasser (Volumenverhältnis 100 : 20 : 2) als Elutionsmittel reinigt und das so als freie Base erhaltene 4-Desmethoxy-13-dihydrodaunorubicin durch Reaktion mit einer stöchiometrischen Menge von methanoüschem 0,1 N Chlorwasserstoff als Hydrochlorid isoliert.
DE3306505A 1982-04-22 1983-02-24 4-Desmethoxy-13-dihydro-daunorubicin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel Expired DE3306505C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8211692 1982-04-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3306505A1 DE3306505A1 (de) 1983-10-27
DE3306505C2 true DE3306505C2 (de) 1986-06-05

Family

ID=10529872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3306505A Expired DE3306505C2 (de) 1982-04-22 1983-02-24 4-Desmethoxy-13-dihydro-daunorubicin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPS58189196A (de)
BE (1) BE896522A (de)
DE (1) DE3306505C2 (de)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6260397B2 (de) 1987-12-16
DE3306505A1 (de) 1983-10-27
JPS58189196A (ja) 1983-11-04
BE896522A (fr) 1983-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3609052C2 (de) Anthracyclinglykoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zubereitungen
DE2652391C3 (de) Daunosaminylanthracyclinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69710573T2 (de) Morpholinyl-anthracyclinderivate
EP0048967A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4'-Deoxydaunorubicin und 4'-Deoxydoxorubicin, sowie 4'-Epi-4'-trifluormethyl-sulfonyloxy-N-trifluoracetyldaunorubicin
DE3214559A1 (de) 4'-jododerivate von anthracyclinglykosiden und arzneimittel, welche diese enthalten
DE69127691T2 (de) Be-13793c-derivat mit antitumorwirkung
DE2530416A1 (de) Alkylaminoglucopyranosid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2025624C2 (de) 5'-0-Ester von ara-Cytidin und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2627146A1 (de) Adriamycinester und verfahren zu deren herstellung
DE2804099A1 (de) Carminomycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2831579C3 (de) Tetrahydropyranylether von Daunomycin und Adriamycin, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3508356C2 (de)
DE2515630C2 (de) 4-0-(6-Amino-6-desoxy-alpha-D-glucopyranosyl)-5-0[3-0(2,6-diamino-2,6-didesoxy-ß-L-idophyranosyl)-ß-D-ribofuranosyl]-2-desoxy-streptamin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE2365719A1 (de) Arabinofuranosyl-6-azacytosine und verfahren zu ihrer herstellung
AT392793B (de) Verfahren zur herstellung von neuen anthracyclinglykosiden
DE3734476A1 (de) Anthracyclinglycoside, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte dafuer und arzneimittel, welche die anthracyclinglycoside enthalten
DE3438244C2 (de)
DE3306505C2 (de) 4-Desmethoxy-13-dihydro-daunorubicin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE2517293C2 (de) Neue Cardenolid-β-Glykoside, ihre Herstellung und Verwendung
DE2731306C3 (de) 9-Desacetyl- und 9-Desacetyl-9-epi-daunorubicin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE3428945A1 (de) 4'-halogenanthracyclinglykoside, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitung
DE2817923C2 (de) Septacidinverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
EP0196330B1 (de) Verwendung von pyrrothinderivaten
DE3317702C2 (de)
DE2614946C2 (de) Neue Nucleosidderivate

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L., MAILAND/MILANO, IT

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: KRAUS, W., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. WEISERT, A., DIPL.-ING. DR.-ING. SPIES, J., DIPL.-PHYS., PAT.-ANWAELTE, 8000 MUENCHEN

8339 Ceased/non-payment of the annual fee