DE3214559A1 - 4'-jododerivate von anthracyclinglykosiden und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents
4'-jododerivate von anthracyclinglykosiden und arzneimittel, welche diese enthaltenInfo
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Abstract
1 Ausgehend von den bekannten 4´-Deoxy-4´-jodo-N-tri-fluoroacetyldaunorubicin wurden zwei neue anthracyclinglykosidische Antibiotika, nämlich 4´-Deoxy-4´-jodo-daunorubicin und 4´-Deoxy-4´-jododoxorubicin hergestellt, wobei bekannte Verfahren angewendet werden. Die beiden neuen Glykoside weisen eine ausgezeichnete Antitumoraktivität auf.
Description
Die Erfindung betrifft neue glykosidische Anthracyclin-Antibiotika der allgemeinen Formel (I)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet. Die beiden neuen Glykoside, nämlich 4´-Deoxy-4´-jododaunorubicin und 4´-Deoxy-4´-jododoxorubicin, weisen eine hervorragende Antitumoraktivität auf.
Das Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist 4´-Deoxy-4´-jodo-N-trifluoroacetyldaunorubicin, ein Zwischenprodukt, das in der europäischen Patentanmeldung Nr. 81 107 618.1 (24.09,1981) beschrieben wird.
Durch milde alkalische Hydrolyse des Zwischenproduktes mit einer wässrigen Lösung von 0,1N NaOH erhält man das neue 4´-Deoxy-4´-jododaunorubicin, welches durch anschließende Umsetzung mit Brom über das 14-Bromderivat in das 4´-Deoxy-4´-jododoxorubicin analog überführt wird.
Die erfindungsgemäßen neuen Anthracyclinglykoside weisen Antitumoraktivität auf. Insbesondere weist 4´-Deoxy-4´-jododoxorubicin (Verbindung der Formel (I), in welcher R = OH ist) eine beachtliche Aktivität bei mit Tumor infizierten Mäusen auf.
Die Erfindung betrifft deshalb in einer besonderen Ausführungsform pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel aus einer therapeutisch wirksamen Menge eines Anthracyclinglykosids der Formel (I) in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger. Dieses Arzneimittel kann zur Behandlung von bei Säugern vorhandenen Tumoren verwendet werden,
indem man eine therapeutisch wirksame Menge dieser Verbindungen dem mit dem Tumor befallenen Wirt verabreicht.
Die Erfindung wird ausführlich in den folgenden Herstellungsbeispielen Versuchsberichten erläutert.
Beispiel 1
4´-Deoxy-4´-jododaunorubicin ((I); R=H) (X00-0138)
Eine Lösung von 2,0 g 4´-Jodo-N-trifluoracetyldaunorubicin in 10 ml Aceton wurde mit 80 ml einer wässrigen Lösung von 0,1N NaOH behandelt. Nach 3-stündiger Behandlung bei 0 °C wurde die Lösung mit einer 0,1N wässrigen HCl auf pH 4,5 eingestellt und mit Chloroform extrahiert, um Aglykone zu eliminieren.
Die wässrige Lösung wurde dann auf pH 8,6 eingestellt und mit Chloroform extrahiert.
Die vereinten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen konzentriert und mit 0,1N methanolischer Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt und kristallisieren gelassen, wobei man die Tittelverbindung in Form ihres Hydrochlorids erhielt. Ausbeute: 1,5 g; F: 157 °C (Zersetzung); FD-MS: 637 (M[hoch]+).
TLC auf Kieselgelplatten F[tief]254 (Merck) unter Verwendung von CHCl[tief]3:MeOH:H[tief]2O:AcOH (80:20;7:3 v/v) Rf = 0,72
Beispiel 2
4´-Deoxy-4´-jodoboxorubin (I); R=OH) (X00-0163)
Eine Lösung von 4´-Deoxy-4´-jododaunorubicin in einer Mischung aus Methanol und Dioxan wurde in Übereinstimmung mit dem in US-PS 3 803 124 beschriebenen Verfahren mit Brom unter Bildung des 14-Bromoderivates behandelt, worauf man durch Behandlung mit einer wässrigen Lösung von Natriumformiat 4´-Deoxy-4´-jododoxorubicin, das als Hydrochlorid isoliert wurde, erhielt.
F: 230 °C (Zersetzung); FD-MS: 653 (M[hoch]+).
TLC über Kieselgelplatten F[tief]254 (Merck) unter Verwendung von CHCl[tief]3:MeOH:H[tief]2O:AcOH (80:20:7:3 v(v) Rf = 0,5
Biologische Aktivität der Verbindungen X00-0138 und X00-0163
Die Verbindungen wurden im Vergleich zu Daunorubicin (DNR) und Doxorubicin (DX) gegen HeLa-Zellen in vitro geprüft. Die in Tabelle 1 angegebenen Daten zeigen, dass XOO-0138 weniger cytotoxisch ist als DNR, während XOO-0163 cytotoxischer ist als DX. die Antitumoraktivität
wurde in vivo bei mit P388 ascitischer Leukämie befallenen Mäusen untersucht. In Tabelle 2 werden die erzielten Ergebnisse gezeigt. Beide neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen P388 Leukämie aktiv. Von besonderem Interesse ist das Ergebnis, das man durch Behandlung der mit dem Tumor befallenen Maus mit der Verbindung XOO-0163 erzielt. Bei der optimalen, nicht-toxischen Dosis von 15 mg/kg heilte X00-0163 heilte XOO-0163 mehr als 50 % der Mäuse (6/10) und bei einer Dosis von 10 mg/kg wurden 3/10 Mäuse geheilt und eine erhebliche Erhöhung der Lebensdauer im Vergleich zu Kontrolltieren (205 %) erzielt. Infolgedessen ist die Antitumoraktivität von XOO-0163 erheblich besser als von DX, welches bei der optimalen nicht-toxischen Dosis von 10 mg/kg nur gelegentlich mit Tumor behaftete Mäuse heilt.
Die Verbindung XOO-0138 wurde auch gegen Groß-Leukämie (Behandlung 1 Tag nach der Tumorinokulierung) geprüft.
Die in Tabelle 3 angegebenen Werte zeigen, dass bei der optimalen nicht-toxischen Dosis von 11,8 mg/kg XOO-0138 eine Antitumoraktivität aufwies die der von DNR überlegen und der von DX annähernd gleich war.
Tabelle 1
Wirkung bei HeLa-Zellen Klon-Wirkungsgrad*
Verbindung Dosis % ID[tief]50
(ng/ml) (ng/ml)
Daunorubicin 12,5 7 7
6,25 53
3,1 110
XOO-0138 100 0 15
4´-Deoxy-4´-jodo- 25 5
daunorubicin 6,2 109
Doxorubicin 25 0 8
12,5 16
6,2 70
XOO-0163 25 0 5,5
4´-Deoxy-4´-jodo- 6,2 16
doxorubicin 1,5 91
0,39 104
* Behandlung während 24 Stunden
Tabelle 2
Wirkung gegen P388 Ascites-Leukämie*
Verbindung Dosis** T/C*** LTS**** Toxizität
(mg/kg) % Tote*****
Daunorubicin 2,9 160, 165 0/10, 0/10 0/10, 0/10
4,4 160, 185 0/10, 0/10 1/10, 0,10
6,6 175, 135 0/10, 0/10 7/10,7/10
XOO-0138 4,4 140 0,10 0/10
6,6 155 1/10 0/10
10 185, 75 0/10, 0/10 0/10, 6/10
15 70 0/10 8/10
22,5 60 0/10 10/10
Doxorubicin 4,4 210 0/10 0/10
6,6 260 0/10 0/10
10 265 1/10 0,10
XOO-0163 6,6 240 0/10 0/10
10 305 3/10 0/10
15 >620 6/10 0/10
22,5 390 3/10 1/10
* Versuche wurden durchgeführt mit BDF1 oder CDF1 Mäusen, die mit 10[hoch]6 Leukämie-Zellen i.p. imokuliert waren.
** Behandlung i.p. einen Tag nach der Tumorinokulierung
*** mittlere Überlebenszeit von behandelten Mäusen/
mittlere Überlebenszeit von Kontrolltieren x 100
**** Langzeit-Überleber (> 60 Tage)
***** bewertet aufgrund von Autopsie-Untersuchungen
Tabelle 3
Wirkung gegen Gross-Leukämie *
Verbindung Dosis** T/C*** LTS**** Toxizität
(mg/kg) % Tote*****
Daunorubicin 15 191 0/8 0/8
22,5 158 0/8 4/8
Doxorubicin 7,7 150 0/10 0/10
10 175 0/10 0/10
13 200 0/10 0/10
16,9 233 0/10 0/10
22 266 0/10 1/10
XOO-0138 11,8 208 0/10 0/10
15,4 208 0/19 2/10
4´-Jododauno- 20 175, 117 0/8, 0/10 4/8, 6/10
rubicin 30 100 0/8 8/8
40 92 0/8 8/8
* C3H-Mäuse wurden i.V. mit 2x10[hoch]6 Leukämiezellen injiziert;
** Behandlung i.v. 1 Tag nach der Tumorinokulierung;
*** siehe Tabelle 2
**** siehe Tabelle 2
***** siehe Tabelle 2
Claims (5)
1. 4´-Jododerivat von Anthracyclinglykosid der allgemeinen Formel (I)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 4´-Deoxy-4´-jododaunorubicin.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 4´-Deoxy-4´-jododoxorubicin.
4. Arzneimittel, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge eines
Anthracyclinglykosids gemäß Anspruch 1, in Kombination mit einem inerten Träger.
5. Arzneimittel gemäß Anspruch 4, zum Inhibieren des Wachstums eines Tumors aus der Gruppe P 388 Leukemia oder Gross-Leukemia.
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