DE3214559A1 - 4'-jododerivate von anthracyclinglykosiden und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

4'-jododerivate von anthracyclinglykosiden und arzneimittel, welche diese enthalten

Info

Publication number
DE3214559A1
DE3214559A1 DE19823214559 DE3214559A DE3214559A1 DE 3214559 A1 DE3214559 A1 DE 3214559A1 DE 19823214559 DE19823214559 DE 19823214559 DE 3214559 A DE3214559 A DE 3214559A DE 3214559 A1 DE3214559 A1 DE 3214559A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
deoxy
iodo
anthracyclinglycosides
leukemia
xoo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19823214559
Other languages
English (en)
Other versions
DE3214559C2 (de
Inventor
Federico 20014 Nerviano Milano Arcamone
Anna Maria 20133 Milano Casazza
Sergio 20147 Milano Penco
Antonio 20131 Milano Suarato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SpA 20159 Milano
Farmitalia Carlo Erba SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba SpA 20159 Milano, Farmitalia Carlo Erba SRL filed Critical Farmitalia Carlo Erba SpA 20159 Milano
Publication of DE3214559A1 publication Critical patent/DE3214559A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3214559C2 publication Critical patent/DE3214559C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1 Ausgehend von den bekannten 4´-Deoxy-4´-jodo-N-tri-fluoroacetyldaunorubicin wurden zwei neue anthracyclinglykosidische Antibiotika, nämlich 4´-Deoxy-4´-jodo-daunorubicin und 4´-Deoxy-4´-jododoxorubicin hergestellt, wobei bekannte Verfahren angewendet werden. Die beiden neuen Glykoside weisen eine ausgezeichnete Antitumoraktivität auf.

Description

Die Erfindung betrifft neue glykosidische Anthracyclin-Antibiotika der allgemeinen Formel (I)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet. Die beiden neuen Glykoside, nämlich 4´-Deoxy-4´-jododaunorubicin und 4´-Deoxy-4´-jododoxorubicin, weisen eine hervorragende Antitumoraktivität auf.
Das Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist 4´-Deoxy-4´-jodo-N-trifluoroacetyldaunorubicin, ein Zwischenprodukt, das in der europäischen Patentanmeldung Nr. 81 107 618.1 (24.09,1981) beschrieben wird.
Durch milde alkalische Hydrolyse des Zwischenproduktes mit einer wässrigen Lösung von 0,1N NaOH erhält man das neue 4´-Deoxy-4´-jododaunorubicin, welches durch anschließende Umsetzung mit Brom über das 14-Bromderivat in das 4´-Deoxy-4´-jododoxorubicin analog überführt wird.
Die erfindungsgemäßen neuen Anthracyclinglykoside weisen Antitumoraktivität auf. Insbesondere weist 4´-Deoxy-4´-jododoxorubicin (Verbindung der Formel (I), in welcher R = OH ist) eine beachtliche Aktivität bei mit Tumor infizierten Mäusen auf.
Die Erfindung betrifft deshalb in einer besonderen Ausführungsform pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel aus einer therapeutisch wirksamen Menge eines Anthracyclinglykosids der Formel (I) in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger. Dieses Arzneimittel kann zur Behandlung von bei Säugern vorhandenen Tumoren verwendet werden, indem man eine therapeutisch wirksame Menge dieser Verbindungen dem mit dem Tumor befallenen Wirt verabreicht.
Die Erfindung wird ausführlich in den folgenden Herstellungsbeispielen Versuchsberichten erläutert.
Beispiel 1
4´-Deoxy-4´-jododaunorubicin ((I); R=H) (X00-0138)
Eine Lösung von 2,0 g 4´-Jodo-N-trifluoracetyldaunorubicin in 10 ml Aceton wurde mit 80 ml einer wässrigen Lösung von 0,1N NaOH behandelt. Nach 3-stündiger Behandlung bei 0 °C wurde die Lösung mit einer 0,1N wässrigen HCl auf pH 4,5 eingestellt und mit Chloroform extrahiert, um Aglykone zu eliminieren.
Die wässrige Lösung wurde dann auf pH 8,6 eingestellt und mit Chloroform extrahiert.
Die vereinten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen konzentriert und mit 0,1N methanolischer Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt und kristallisieren gelassen, wobei man die Tittelverbindung in Form ihres Hydrochlorids erhielt. Ausbeute: 1,5 g; F: 157 °C (Zersetzung); FD-MS: 637 (M[hoch]+).
TLC auf Kieselgelplatten F[tief]254 (Merck) unter Verwendung von CHCl[tief]3:MeOH:H[tief]2O:AcOH (80:20;7:3 v/v) Rf = 0,72
Beispiel 2
4´-Deoxy-4´-jodoboxorubin (I); R=OH) (X00-0163)
Eine Lösung von 4´-Deoxy-4´-jododaunorubicin in einer Mischung aus Methanol und Dioxan wurde in Übereinstimmung mit dem in US-PS 3 803 124 beschriebenen Verfahren mit Brom unter Bildung des 14-Bromoderivates behandelt, worauf man durch Behandlung mit einer wässrigen Lösung von Natriumformiat 4´-Deoxy-4´-jododoxorubicin, das als Hydrochlorid isoliert wurde, erhielt.
F: 230 °C (Zersetzung); FD-MS: 653 (M[hoch]+).
TLC über Kieselgelplatten F[tief]254 (Merck) unter Verwendung von CHCl[tief]3:MeOH:H[tief]2O:AcOH (80:20:7:3 v(v) Rf = 0,5
Biologische Aktivität der Verbindungen X00-0138 und X00-0163
Die Verbindungen wurden im Vergleich zu Daunorubicin (DNR) und Doxorubicin (DX) gegen HeLa-Zellen in vitro geprüft. Die in Tabelle 1 angegebenen Daten zeigen, dass XOO-0138 weniger cytotoxisch ist als DNR, während XOO-0163 cytotoxischer ist als DX. die Antitumoraktivität wurde in vivo bei mit P388 ascitischer Leukämie befallenen Mäusen untersucht. In Tabelle 2 werden die erzielten Ergebnisse gezeigt. Beide neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen P388 Leukämie aktiv. Von besonderem Interesse ist das Ergebnis, das man durch Behandlung der mit dem Tumor befallenen Maus mit der Verbindung XOO-0163 erzielt. Bei der optimalen, nicht-toxischen Dosis von 15 mg/kg heilte X00-0163 heilte XOO-0163 mehr als 50 % der Mäuse (6/10) und bei einer Dosis von 10 mg/kg wurden 3/10 Mäuse geheilt und eine erhebliche Erhöhung der Lebensdauer im Vergleich zu Kontrolltieren (205 %) erzielt. Infolgedessen ist die Antitumoraktivität von XOO-0163 erheblich besser als von DX, welches bei der optimalen nicht-toxischen Dosis von 10 mg/kg nur gelegentlich mit Tumor behaftete Mäuse heilt.
Die Verbindung XOO-0138 wurde auch gegen Groß-Leukämie (Behandlung 1 Tag nach der Tumorinokulierung) geprüft.
Die in Tabelle 3 angegebenen Werte zeigen, dass bei der optimalen nicht-toxischen Dosis von 11,8 mg/kg XOO-0138 eine Antitumoraktivität aufwies die der von DNR überlegen und der von DX annähernd gleich war.
Tabelle 1
Wirkung bei HeLa-Zellen Klon-Wirkungsgrad*
Verbindung Dosis % ID[tief]50
(ng/ml) (ng/ml)
Daunorubicin 12,5 7 7
6,25 53
3,1 110
XOO-0138 100 0 15
4´-Deoxy-4´-jodo- 25 5
daunorubicin 6,2 109
Doxorubicin 25 0 8
12,5 16
6,2 70
XOO-0163 25 0 5,5
4´-Deoxy-4´-jodo- 6,2 16
doxorubicin 1,5 91
0,39 104
* Behandlung während 24 Stunden
Tabelle 2
Wirkung gegen P388 Ascites-Leukämie*
Verbindung Dosis** T/C*** LTS**** Toxizität
(mg/kg) % Tote*****
Daunorubicin 2,9 160, 165 0/10, 0/10 0/10, 0/10
4,4 160, 185 0/10, 0/10 1/10, 0,10
6,6 175, 135 0/10, 0/10 7/10,7/10
XOO-0138 4,4 140 0,10 0/10
6,6 155 1/10 0/10
10 185, 75 0/10, 0/10 0/10, 6/10
15 70 0/10 8/10
22,5 60 0/10 10/10
Doxorubicin 4,4 210 0/10 0/10
6,6 260 0/10 0/10
10 265 1/10 0,10
XOO-0163 6,6 240 0/10 0/10
10 305 3/10 0/10
15 >620 6/10 0/10
22,5 390 3/10 1/10
* Versuche wurden durchgeführt mit BDF1 oder CDF1 Mäusen, die mit 10[hoch]6 Leukämie-Zellen i.p. imokuliert waren.
** Behandlung i.p. einen Tag nach der Tumorinokulierung
*** mittlere Überlebenszeit von behandelten Mäusen/
mittlere Überlebenszeit von Kontrolltieren x 100
**** Langzeit-Überleber (> 60 Tage)
***** bewertet aufgrund von Autopsie-Untersuchungen
Tabelle 3
Wirkung gegen Gross-Leukämie *
Verbindung Dosis** T/C*** LTS**** Toxizität
(mg/kg) % Tote*****
Daunorubicin 15 191 0/8 0/8
22,5 158 0/8 4/8
Doxorubicin 7,7 150 0/10 0/10
10 175 0/10 0/10
13 200 0/10 0/10
16,9 233 0/10 0/10
22 266 0/10 1/10
XOO-0138 11,8 208 0/10 0/10
15,4 208 0/19 2/10
4´-Jododauno- 20 175, 117 0/8, 0/10 4/8, 6/10
rubicin 30 100 0/8 8/8
40 92 0/8 8/8
* C3H-Mäuse wurden i.V. mit 2x10[hoch]6 Leukämiezellen injiziert;
** Behandlung i.v. 1 Tag nach der Tumorinokulierung;
*** siehe Tabelle 2
**** siehe Tabelle 2
***** siehe Tabelle 2

Claims (5)

1. 4´-Jododerivat von Anthracyclinglykosid der allgemeinen Formel (I)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 4´-Deoxy-4´-jododaunorubicin.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 4´-Deoxy-4´-jododoxorubicin.
4. Arzneimittel, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge eines
Anthracyclinglykosids gemäß Anspruch 1, in Kombination mit einem inerten Träger.
5. Arzneimittel gemäß Anspruch 4, zum Inhibieren des Wachstums eines Tumors aus der Gruppe P 388 Leukemia oder Gross-Leukemia.
DE3214559A 1982-04-19 1982-04-20 4'-Desoxy-4'-iod-daunorubicin und -doxorubicin und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE3214559C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB08211258A GB2118540B (en) 1982-04-19 1982-04-19 Anthracycline glycosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3214559A1 true DE3214559A1 (de) 1983-10-20
DE3214559C2 DE3214559C2 (de) 1986-05-15

Family

ID=10529772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3214559A Expired DE3214559C2 (de) 1982-04-19 1982-04-20 4'-Desoxy-4'-iod-daunorubicin und -doxorubicin und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4438105A (de)
JP (1) JPS58183698A (de)
AT (1) AT372390B (de)
AU (1) AU545483B2 (de)
BE (1) BE892943A (de)
CH (1) CH649559A5 (de)
CZ (1) CZ415191A3 (de)
DE (1) DE3214559C2 (de)
FR (1) FR2525225A1 (de)
GB (1) GB2118540B (de)
HK (1) HK74787A (de)
MY (1) MY103665A (de)
NL (1) NL187443C (de)
SE (1) SE453596B (de)
SG (1) SG34687G (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT384226B (de) * 1983-08-11 1987-10-12 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von neuen 4'-halogenanthracyclinglykosiden

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8414619D0 (en) * 1984-06-08 1984-07-11 Erba Farmitalia Anthracyclines
GB8426672D0 (en) * 1984-10-22 1984-11-28 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
DE3500017A1 (de) * 1985-01-02 1986-07-10 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano 4'-haloanthracyclinester
GB2169286A (en) * 1985-01-05 1986-07-09 Erba Farmitalia 4'-Deoxy-4'-halodoxorubicin-14-esters
US5124317A (en) * 1985-08-02 1992-06-23 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
GB8519452D0 (en) * 1985-08-02 1985-09-11 Erba Farmitalia Injectable solutions
IE58981B1 (en) * 1985-10-15 1993-12-15 Vestar Inc Anthracycline antineoplastic agents encapsulated in phospholipid micellular particles
GB8701381D0 (en) * 1987-01-22 1987-02-25 Erba Farmitalia Antitumor agent
GB2218087B (en) * 1988-04-22 1991-01-30 Erba Carlo Spa 4-demethoxy-4'-deoxy-4'iodo anthracycline glycosides
AU601857B2 (en) * 1988-06-30 1990-09-20 Pharmacia & Upjohn S.P.A. A new antitumor agent obtained by microbial stereoselective reduction of 4'-deoxy-4'-iododoxorubicin
GB2238540B (en) * 1989-11-29 1993-09-29 Erba Carlo Spa 13-deoxy-4'-deoxy-4'-iodoanthracyclines
GB9019934D0 (en) * 1990-09-12 1990-10-24 Erba Carlo Spa 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines
GB9216962D0 (en) * 1992-08-11 1992-09-23 Erba Carlo Spa Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives
IL110289A (en) * 1993-08-06 1998-01-04 Policlinico San Matteo Istitut Pharmaceutical preparations containing 4-iodo-4-deoxydoxorubicin for the treatment of amyloidosis
US6355784B1 (en) 1998-06-12 2002-03-12 Waldemar Priebe Methods and compositions for the manufacture of halogenated anthracyclines with increased antitumor activity, other anthracyclines, halogenated sugars, and glycosyl donors
US6437105B1 (en) * 1998-11-02 2002-08-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the manufacture of highly potent anthracycline-based antitumor agents
US20040038904A1 (en) * 2002-05-21 2004-02-26 Angela Ogden Method of treating multiple sclerosis

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3803124A (en) 1968-04-12 1974-04-09 Farmaceutici It Soc Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4303785A (en) 1978-08-05 1981-12-01 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Antitumor anthracycline antibiotics
US4345070A (en) 1980-09-29 1982-08-17 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Process for the preparation of 4'-deoxy-daunorubicin and 4'-deoxy-doxorubicin

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3803124A (en) 1968-04-12 1974-04-09 Farmaceutici It Soc Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *
Patentanmeldung Nr. 81 107 618.1 (24.09,1981)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT384226B (de) * 1983-08-11 1987-10-12 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von neuen 4'-halogenanthracyclinglykosiden

Also Published As

Publication number Publication date
BE892943A (fr) 1982-08-16
ATA150782A (de) 1983-02-15
NL187443B (nl) 1991-05-01
DE3214559C2 (de) 1986-05-15
AU8297882A (en) 1983-10-27
AU545483B2 (en) 1985-07-18
CH649559A5 (it) 1985-05-31
GB2118540A (en) 1983-11-02
JPS58183698A (ja) 1983-10-26
SE8202439L (sv) 1983-10-20
GB2118540B (en) 1985-08-14
NL187443C (nl) 1991-10-01
FR2525225B1 (de) 1985-02-15
US4438105A (en) 1984-03-20
HK74787A (en) 1987-10-23
MY103665A (en) 1993-08-28
SE453596B (sv) 1988-02-15
FR2525225A1 (fr) 1983-10-21
SG34687G (en) 1987-07-17
CZ415191A3 (en) 1993-05-12
NL8201703A (nl) 1983-11-16
AT372390B (de) 1983-09-26
JPS6260395B2 (de) 1987-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3214559C2 (de) 4'-Desoxy-4'-iod-daunorubicin und -doxorubicin und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2510866C3 (de) 4'-epi-Adriamycin a - und ß -Anomer, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE68906045T2 (de) 3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminoanthracycline.
DE2525633A1 (de) Daunomycinanaloga
DE1935967C3 (de) Naphthacenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2652391B2 (de) Daunosaminylanthracyclinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3881576T2 (de) Anthracyclinderivate und ihre Verwendung.
DE1695976C3 (de) 4-Hydroxy-1-β-D-ribofuranosyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE19547958B4 (de) Anthracyclin-Derivate
DE1811518C3 (de) Daunonibicinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2831579C3 (de) Tetrahydropyranylether von Daunomycin und Adriamycin, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2724597C3 (de) 3'-Desoxykanamycin C und 3\4'-Didesoxykanamycin C, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel
DE2735455C3 (de) Daunomycinanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3028148A1 (de) N-glykosylderivate der antibiotika aus der anthracylingruppe, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
AT392793B (de) Verfahren zur herstellung von neuen anthracyclinglykosiden
DE2618009A1 (de) 1-n-(alpha-hydroxy-omega-aminoacyl)-derivate des 3'-deoxykanamycins a und verfahren zur herstellung derselben
AT390958B (de) Verfahren zur herstellung neuer bisindolalkaloidderivate
DE2202690A1 (de) Verfahren zur Herstellung der Antibiotika 20798 RP und 27706 RP,sowie das Antibiotikum 27706 RP und Zusammensetzungen,die es enthalten
CH660740A5 (de) Halogenanthracyclinglykoside.
EP0374759A2 (de) Rhodomycine mit einer modifizierten Kohlenhydrat-Einheit
DE69917440T2 (de) 5-Imino-13-desoxy-antracyclin-Derivate, ihre Verwendung sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE3122689C2 (de) N-Trifluoracetyl-adriamycin-14-0-hemiglutarat und -hemiadipat und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE69904682T2 (de) 13-dihydro-3'aziridino anthracycline
DE2817923A1 (de) Septacidinverbindungen und diese enthaltende arzneimittel
DE2741431C3 (de) l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-3'-desoxykanamycin-C, l-N-(L-4-Amino-2hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxykanamycin-C und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L., MAILAND/MILANO, IT

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: EITLE, W., DIPL.-ING. HOFFMANN, K., DIPL.-ING. DR.RER.NAT. LEHN, W., DIPL.-ING. FUECHSLE, K., DIPL.-ING. HANSEN, B., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. BRAUNS, H., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. GOERG, K., DIPL.-ING. KOHLMANN, K., DIPL.-ING. KOLB, H., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. RITTER UND EDLER VON FISCHERN, B., DIPL.-ING., PAT.-ANWAELTE, 8000 MUENCHEN

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A., MAILAND/MILANO, IT