DE1811518C3 - Daunonibicinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Daunonibicinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
3 4
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Daunorubicinderivate der allgemeinen Formel
O OH
H3CO O
OH
0-CH-CH2-Ch-CH-CH-CH3
NH OH
NH OH
C=O CH-CH2-CH-CH3
NH2 CH3
NH2 CH3
in der R ein Sauerstoffatom oder den Rest der Formel
= N—NH- C-NH2
S
bedeutet sowie deren Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I nach den folgenden Methoden hergestellt
werden:
A. Durch Umsetzung von Leucin der Formel
H3C-CH-CH2-CH-COOH
CH3 NH2
mit einem Naphthacendenva« der allgemeinen Formel
O OH
H3CO O I 0-CH-CH2-CH-CH-CH-CHj
OH I I
NH2 OH
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, nach allen bekannten in der Peptidchemie angewendeten
Methoden.
In allen diesen Verfahren ist es besonders vorteilhaft, die Aminfunktion zu schützen und die Carboxylgruppe
des Leucins zu aktivieren.
a) Man kann beispielsweise gleichzeitig den Schutz der Aminfunktion und die Aktivierung der Carboxylgruppe
vornehmen, indem man ein N-Carboxyanhydrid der Formel
H3C-CH-CH2-CH-CO
CH3
Ο (IV)
60
NH-CO
durch Umsetzung von Phosgen mit Leucin herstellt. Die Kondensation des Produkts der allgemeinen
Formel III mit dem Produkt der Formel IV erfolgt irn allgemeinen in wäßrigem oder wäßrig-organischem
auf einen pH-Wert zwischen 8 und 11 abgepuffertem Medium bei einer Temperatur in der Nähe von (TC.
b) Man kann auch die Aminfunktion des Leucins schützen und dann die Säurefunktion aktivieren.
Die Schutzgruppen der Aminfunktion können gegebenenfalls später durch Arbeitsgänge, die den Rest
des Moleküls nicht beeinflussen, entfernt werden. Vorzugsweise ist die Schutzgruppe ein Trityl- oder
tert.-Butyloxycarbonylrest, den man in verdünntem
saurem Medium entfernen kann.
Die Säurefunktion kann durch Veresterung mit Hydroxylverbindungen, wie beispielsweise N-Hydroxysuccinimid,
p-Nitrophenol, 2,4,5-Trichlorphenol
oder 4-Hydroxypiperidin, aktiviert werden. Dieser aktivierte Ester kann gegebenenfalls in situ hergestellt
werden.
Unter diesen Bedingungen erfolgt die Kondensationsreaktion des aktivierten und geschützten Leucins
mit einem Produkt der allgemeinen Formel III in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise
Essigsäureäthylester oder Dimethylformamid.
in Anwesenheit eines Carbodumids, wie beispielsweise
Dicyclohexylcarbodiimid, bei einer Temperatur zwischen
— 15 und +25° C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen Base, wie beispielsweise Triethylamin.
c) Man kann auch Leucin, dessen Aminfunktion gegebenenfalls wie oben angegeben geschützt ist, mit
einem Produkt der allgemeinen Formel III in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Essigsäureäthj
!ester, Dimethylformamid, Acetonitril oder
Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen 0 und 30° C in Anwesenheit eines Carbodumids, wie beispielsweise
Dicyclohexyiearbodiimid, kondensieren.
Das als Ausgangssubstanz verwendete NaphthacenderivatderFormelIHI,
für welchesR ein Sauerstoffatom darstellt, ist das mit der Nummer 13 057 R. P. bezeichnete
Antibiotikum, das den Namen Daunorubicin erhalten hat. Seine Herstellung und seine physikalischchemischen Eigenschaften sind in dor belgischen
Patentschrift 6 32 391 (Beispiele 6 und 7) beschrieben.
Es wurde inzwischen festgestellt, daß dieses Antibiotikum der Formel HI (R = Sauerstoff) entspricht.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Naphthacenderivat
der Formel III, Tür welches R den Rest
=N—NH- C-NH2
bedeutet, wird durch Umsetzung von Thiosemicarbazid der Formel
H2N-
-NH-C-
Il
s
-NH2
(V)
mit Daunorubicin nach den üblichen Methoden der Überführung von Ketonen in ihre funktioneilen
Derivate erhalten.
B. Die Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel I, für welche R den Rest
=N—NH- C-NH2
bedeutet kann auch durch Umsetzung von Thiosemicarbazid mit dem Produkt der allgemeinen Formel 1,
für welches R ein Sauerstoffatom darstellt, nach den üblichen Methoden zur überführung von Ketonen
in ihre funktioneilen Derivate erfolgen.
Man arbeitet vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol
(z.B. Äthanol) oder Dimethylformamid, unter schwachem Erhitzen des Reaktionsmediums.
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Produkte können gegebenenfalls in Additionssaize mit Säuren
übergeführt werden.
ίο Die Salze können durch Umsetzung der neuen
Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel
verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz
Pa1It, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus
und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Daunorubicinderivate der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze besitzen interessante antitumorale
Eigenschaften und weisen eine geringe Toxizität auf.
Sie haben sich als besonders wirksam gegen Leukämie L 1210 bei der Maus (intraperitoneale Verabreichung)
erwiesen, wie die folgenden Vergleichsversuche zeigen.
Weibliche, 1 Monat alte Mäuse mit einem Gewicht von 18— -20 g erhalten intraperitoneal das zu untersuchende
Produkt während fünf aufeinanderfolgender Tage. Die Mäuse werden 21 Tage beobachtet und ihre
Sterblichkeit festgestellt. Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt, welche den Tod von 50% der
Mäuse verursacht (DLS0). Man verwendet 6 Dosen
je Produkt und 5 oder 6 Mäuse je Dosis.
Männliche oder weibliche etwa 1 Monat alte Mäuse mit einem Gewicht von 18—22 g erhalten intraperitoneal
103 Zellen von Leukämie L 1210 eingepflanzt. Das zu untersuchende Produkt wird intraperitoneal
einmal pro Tag während 5 aufeinanderfolgender Tage verabreicht, wobei die erste Injektion etwa 2 Stunden
nach der Einbringung der Zellen erfolgt.
Die Mäuse werden bis zu ihrem Tod beobachtet. Man registriert jeden Tag die Anzahl der toten
Mäuse (die mittlere Lebensdauer der Leukämie-Mäuse beträgt 15-16 Tage). Die Wirksamkeit eines Produkts
für eine bestimmte Dosis wird durch folgendes Verhältnis ausgedrückt:
ylOO =
Mittlere I ebensdauer in Tagen der behandelten Mäuse
Mittlere Lebensdauer in Tagen der Kontrollmäuse
100.
Man bestimmt dann den therapeutischen Index, welcher durch das Verhältnis DL5o/DA15o ausgedrückt
ist und wobei die DL50 diejenige Dosis ist, bei der beim Toxizitätsversuch die Hälfte der Mäuse getötet wurde,
und die DAi50 diejenige Dosis ist, welche die Beziehung γ ■ 100 = 150 zu erzielen gestattet.
Man verwendet 4 bis 6 Dosen je Produkt und 5 bis 10 Mäuse je Dosis.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Produkt gemäß |
Dosis mg/kg
'P- während |
Anzahl der
getöteten Mäuse |
DL50 mg/kg
i.p. |
y 100 | DA150 |
Therapeutischer
Index DL5O/DA,5O |
5 Tagen |
Anzahl der
behandelten Mäuse |
|||||
Beispiel 1 | 5 2,50 0,62 0.25 |
0/10 0/10 0/10 0/10 |
7 | 200 200 200 125 |
zwischen 0,25 und 0.50 |
zwischen 14 und 28 |
Fortsetzung | Dosis mg kg | Anzahl der | IJLv, mg. kg | I | DA,,,, |
Produkt gemäß | i. p. | getöteten | i.p. | ., 100 | |
während | Mäuse | / | |||
5 Tagen | Anzahl der | ||||
behandelten | |||||
Mäuse | |||||
50 | 6/6 | ||||
Beispiele 2 und 3 | 30 | 0/10 | 200 | ||
10 | 0 '(O | 40 | 190 | nahe | |
5 | 0/10 | 2U0 | bei 3 | ||
1 | 0 10 | 100 | |||
100 | 6/6 | ||||
Beispiel 4 | 50 | 3/6 | |||
20 | 0/10 | 50 | 200 | nahe | |
10 | 0/10 | 200 | bei 3 | ||
2 | 0/10 | 127 | |||
1,1 | 0/10 | 183 | |||
Daunorubicin | 0,5 | 0/10 | 172 | zwischen | |
(Vergleichssubstanz) | 0,25 | 0/10 | 2.2 | 167 | 0,25 und |
0,125 | 0/10 | 137 | 0,125 | ||
0,062 | 0/10 | 92 | |||
Therapeutischer
Index
IJLs11 DA1,,,
Zum therapeutischen Gebrauch kann man die erfindungsgemäßen neuen Naphthacenderivate entweder
in freier Form oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d.h. bei den Gebrauchsdosen nicht
toxischen Salzen verwenden.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Salze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise
die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die
Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleinate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate,
Phenolphthalinate, Methylen - bis - ß- oxynaphthoate) nennen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zumindest ein Produkt der allgemeinen Formel 1
in freier Form oder in Form von Salzen in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmittels
enthalten, stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. In der Humantherapie
kann der Mengenanteil an wirksamem Produkt je nach der gewünschten therapeutischen Wirkung variieren.
Bei intravenöser Verabreichung liegt die Gebrauchsdosis im allgemeinen zwischen 2 und 20 mg/kg
je Tag für einen Erwachsenen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Für die Produkte der allgemeinen Formel I, für welche R ein Sauerstoffatom bedeutet, wird die
Nomenklatur vereinfacht, indem
»4 - Methoxy - 5,12 - dioxo - 6,9,11 - trihydroxy-7
- [2,3,6 - O - tridexoxy - 3 - N - leucyl - amino-L-lyxohexosyl-(l)]-9-acetyl-5,7,8,9,10,12-hexahydronaphthacen«
durch »N-leucyl-daunorubicin«
13
17
etwa 10
Borsäure 6,184 g
Kaliumchlorid 7,456 g
! η-Natronlauge 88 ecm
Destilliertes Wasser ad 11
ersetzt wird.
Man löst 0,5 g Daunorubicin -hydröchlorid in 100 ecm einer auf pH 10 gepufferten Lösung, deren
Zusammensetzung je Liter die folgende ist:
Man stellt den pH-Wert der so erhaltenen Daunorubicinlösung durch Zugabe von 1 n-Natronlauge
auf 10,2 ein und kühlt dann auf 00C ab. Man rührt die Lösung unter Stickstoffatmosphäre sehr kräftig und
setzt 0,001 Mol L-Leucin-N-carboxyanhydrid in auf — 100C abgekühlter Lösung in 5 ecm Aceton zu.
Man rührt kräftig bei 00C unter Stickstoffatmosphäre
während 5 Minuten. Man stellt anschließend den pH-Wert mit 1 η-Schwefelsäure auf etwa 3,5 ein,
rührt 15 Minuten und stellt dann mit 1 n-Natronlauge
einen pH-Wert von 7 ein.
Die Lyophilisation der so erhaltenen Lösung liefert ein rotes Pulver, das in 20 ecm eines Methanol/
l^-DichloräthangemischesO : 1 Volumina) gelöst wird.
Man filtriert die Lösung über 45 g Silicagel, das in einer Säule mit einem Innendurchmesser von 20 mm
enthalten ist. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 500C zur Trockne eingedampft,
in Wasser aufgenommen und dann lyophilisiert.
Das erhaltene Pulver wird in 3 ecm eines Methanol/ 1.2-Dichloräthan-Gemisches (6:4 Volumina) gelöst
und die Lösung in einer Säule von 17 mm Durchmesser,
die 40 g Silicagel enthält, Chromatographien. Die mit Hilfe eines Methanol/ 1,2-DichIoräthan-Gemisches
(7:3 Volumina) eluierte Fraktion enthält das chromatographisch reine N-(L-Leucyl)-daunorubicin.
Das durch Einengen unter vermindertem Druck bis zur Trockne erhaltene N-(L-Leucyl)-daunorubicin
wird in Wasser, das 1 Äquivalent Chlorwasserstoffsäure enthält, gelöst. Die so erhaltene Lösung wird
lyophilisiert. Man erhält so 0,3 g N-(L-Leucyl)-daunorubicin-hydrochlorid.
N = 4,15% (Theorie: 4,13%).
Rf =0,74 (Silicagel; Methanol/1,2-Dichloräthan [1:1 Volumina]).
Rf =0,74 (Silicagel; Methanol/1,2-Dichloräthan [1:1 Volumina]).
Man löst 1,39 g Daunorubicin-hydrochlorid in 40 ecm Dimethylformamid. Man setzt 0,344 ecm Triäihylamin
und 1,25 g N-Trityl-D-lcucin-N-Hydroxysuccinimidester.
der durch Kondensation von N-Trityl-D-leucin mit N-Hydroxysuccinimid in Anwesenheit
von Dievelohexylcarbodiimid in einem Gemisch
von Essigsäureäthylester/Dioxan hergestellt ist, zu. Man rührt 24 Stunden bei 20' C. Man engt unter
vermindertem Druck (0,3 mm Hg) bei 50C bis zur Trockne ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand
in einem Gemisch von 1,2-Dichloräthan und Methanol (95:5 Volumina) auf. Man filtriert die Lösung über
120 g Silicagel in einer Säule von 2 cm Durchmesser. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm
Hg) bei 500C zur Trockne eingedampft. Man erhält so 1,75 g N-Trityl-D-leucyldaunorubicin.
Rf = 0,90 (Silicagel; Methanol/1,2-Dichloräthan
[1:1 Volumina]).
Dieses Produkt wird in 100 ecm 75%iger Essigsäure aufgenommen. Man rührt eine Stunde bei 200C.
Dann kühlt man das Reaktionsmedium auf 0""C ab
und stellt den pH-Wert durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak (15 n) auf 7 ein. Man filtriert
das unlösliche Material ab, das reichlich mit destilliertem Wasser gewaschen wird. Man lyophilisiert das
Filtrat und erhält 1,12 g N-(D-Lcucyl)-daunorubicin
in einer Ausbeute von 71 %.
N = 4,7% (Theorie: 4,37%). jo
Rf=OJO (Silicagel; Methanol/1,2-Dichloräthan
[1 : 1 Volumina]).
Man arbeilet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 2,2 g Daunorubicin-hydrochlorid, 500 ecm gepufferter
Lösung, 0,691 g D-Leucin-N-carboxyanhydrid und 25 ecm Aceton aus und erhält so 200 mgN-(D-Leucyl)-daunorubicin-hydrochlorid.
Rf = 0,70 (Silicagel; Methanol/1,2 üichloräthan
[1 : I Volumina]).
Man löst 0,53 g N-(L-Leucyl)-daunorubicin-hydrochlorid in 60 ecm Äthylalkohol mit einem Gehalt
von 2,5% Essigsäure. Man setzt 0,072 g Thiosemicarbazid zu und erhitzt dann 4 Stunden unter Rühren
bei 400C. Man rührt anschließend 13 Stunden bei
20° C. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 450C zur Trockne ein. Man nimmt den
trockenen Rückstand in 100 ecm destilliertem Wasser auf. Dann lyophilisiert man die erhaltene Lösung.
Man erhält so 0,555 g 4-Methoxy-5,12-dioxo-6,9,1 l-trihydroxy-7-[2,3,6-O-tridesoxy-3-N-L-leucylamino-L-lyxohexosyl-(l)]-9-(l
- thiosemicarbazone - äthyl) - 5,7,8,9,10,12 - hexahydronaphthacenhydrochlorid.
N = 9,3% (Theorie = 9,3%).
Rf =0,70 (Silicagel; Methanol/1,2-Dichloräthan
[1:1 Volumina]).
Claims (3)
- Patentansprüche: 1. Daunorubicinderivate der allgemeinen FormelCH3
O OH(DH3CO O I Ο—CH-CH2-CH-CH-CH-CH3 OH I INH OHC=O CH-CH2-CH-CH3NH2 CH,in der R ein Sauerstoffatom oder den Rest der Formel=N —NH- C-NH2bedeutet sowie deren Säureadditionssalze. - 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter WeiseA. Leucin oder eines seiner Derivate mit einem Naphthacenderivat der allgemeinen FormelO OH(III)H3CO O I 0-CH-Ch2-CH-CH-CH-CH3 OH I INH2 OHin der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt oder daß manB. zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, für welche R den Rest der Formel= N —NH- C-NH2S darstellt, Thiosemicarbazid mit einem Naphthacenderivat der allgemeinen FormelCH3
O OHH3CO O I 0-CH-CH2-CH-Ch-CH-CH3OH I IH3C-CH-CH2-CH-C-NH OHCH3NH2 Oumsetzt und gegebenenfalls die nach A oder B erhaltenen Verbindungen in Salze überführt. - 3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirksubstanz.
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