DE1811518C3 - Daunonibicinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Daunonibicinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE1811518C3
DE1811518C3 DE1811518A DE1811518A DE1811518C3 DE 1811518 C3 DE1811518 C3 DE 1811518C3 DE 1811518 A DE1811518 A DE 1811518A DE 1811518 A DE1811518 A DE 1811518A DE 1811518 C3 DE1811518 C3 DE 1811518C3
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    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins

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Description

3 4
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Daunorubicinderivate der allgemeinen Formel
O OH
H3CO O
OH
0-CH-CH2-Ch-CH-CH-CH3
NH OH
C=O CH-CH2-CH-CH3
NH2 CH3
in der R ein Sauerstoffatom oder den Rest der Formel
= N—NH- C-NH2 S
bedeutet sowie deren Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I nach den folgenden Methoden hergestellt werden:
A. Durch Umsetzung von Leucin der Formel
H3C-CH-CH2-CH-COOH
CH3 NH2
mit einem Naphthacendenva« der allgemeinen Formel
O OH
H3CO O I 0-CH-CH2-CH-CH-CH-CHj OH I I
NH2 OH
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, nach allen bekannten in der Peptidchemie angewendeten Methoden.
In allen diesen Verfahren ist es besonders vorteilhaft, die Aminfunktion zu schützen und die Carboxylgruppe des Leucins zu aktivieren.
a) Man kann beispielsweise gleichzeitig den Schutz der Aminfunktion und die Aktivierung der Carboxylgruppe vornehmen, indem man ein N-Carboxyanhydrid der Formel
H3C-CH-CH2-CH-CO
CH3
Ο (IV)
60
NH-CO
durch Umsetzung von Phosgen mit Leucin herstellt. Die Kondensation des Produkts der allgemeinen
Formel III mit dem Produkt der Formel IV erfolgt irn allgemeinen in wäßrigem oder wäßrig-organischem auf einen pH-Wert zwischen 8 und 11 abgepuffertem Medium bei einer Temperatur in der Nähe von (TC.
b) Man kann auch die Aminfunktion des Leucins schützen und dann die Säurefunktion aktivieren.
Die Schutzgruppen der Aminfunktion können gegebenenfalls später durch Arbeitsgänge, die den Rest des Moleküls nicht beeinflussen, entfernt werden. Vorzugsweise ist die Schutzgruppe ein Trityl- oder tert.-Butyloxycarbonylrest, den man in verdünntem saurem Medium entfernen kann.
Die Säurefunktion kann durch Veresterung mit Hydroxylverbindungen, wie beispielsweise N-Hydroxysuccinimid, p-Nitrophenol, 2,4,5-Trichlorphenol oder 4-Hydroxypiperidin, aktiviert werden. Dieser aktivierte Ester kann gegebenenfalls in situ hergestellt werden.
Unter diesen Bedingungen erfolgt die Kondensationsreaktion des aktivierten und geschützten Leucins mit einem Produkt der allgemeinen Formel III in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Essigsäureäthylester oder Dimethylformamid.
in Anwesenheit eines Carbodumids, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, bei einer Temperatur zwischen — 15 und +25° C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen Base, wie beispielsweise Triethylamin.
c) Man kann auch Leucin, dessen Aminfunktion gegebenenfalls wie oben angegeben geschützt ist, mit einem Produkt der allgemeinen Formel III in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Essigsäureäthj !ester, Dimethylformamid, Acetonitril oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen 0 und 30° C in Anwesenheit eines Carbodumids, wie beispielsweise Dicyclohexyiearbodiimid, kondensieren.
Das als Ausgangssubstanz verwendete NaphthacenderivatderFormelIHI, für welchesR ein Sauerstoffatom darstellt, ist das mit der Nummer 13 057 R. P. bezeichnete Antibiotikum, das den Namen Daunorubicin erhalten hat. Seine Herstellung und seine physikalischchemischen Eigenschaften sind in dor belgischen Patentschrift 6 32 391 (Beispiele 6 und 7) beschrieben. Es wurde inzwischen festgestellt, daß dieses Antibiotikum der Formel HI (R = Sauerstoff) entspricht.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Naphthacenderivat der Formel III, Tür welches R den Rest
=N—NH- C-NH2
bedeutet, wird durch Umsetzung von Thiosemicarbazid der Formel
H2N-
-NH-C-
Il s
-NH2
(V)
mit Daunorubicin nach den üblichen Methoden der Überführung von Ketonen in ihre funktioneilen Derivate erhalten.
B. Die Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel I, für welche R den Rest
=N—NH- C-NH2
bedeutet kann auch durch Umsetzung von Thiosemicarbazid mit dem Produkt der allgemeinen Formel 1, für welches R ein Sauerstoffatom darstellt, nach den üblichen Methoden zur überführung von Ketonen in ihre funktioneilen Derivate erfolgen.
Man arbeitet vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol (z.B. Äthanol) oder Dimethylformamid, unter schwachem Erhitzen des Reaktionsmediums.
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Produkte können gegebenenfalls in Additionssaize mit Säuren übergeführt werden.
ίο Die Salze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz Pa1It, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Daunorubicinderivate der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze besitzen interessante antitumorale Eigenschaften und weisen eine geringe Toxizität auf.
Sie haben sich als besonders wirksam gegen Leukämie L 1210 bei der Maus (intraperitoneale Verabreichung) erwiesen, wie die folgenden Vergleichsversuche zeigen.
Weibliche, 1 Monat alte Mäuse mit einem Gewicht von 18— -20 g erhalten intraperitoneal das zu untersuchende Produkt während fünf aufeinanderfolgender Tage. Die Mäuse werden 21 Tage beobachtet und ihre Sterblichkeit festgestellt. Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt, welche den Tod von 50% der Mäuse verursacht (DLS0). Man verwendet 6 Dosen je Produkt und 5 oder 6 Mäuse je Dosis.
Männliche oder weibliche etwa 1 Monat alte Mäuse mit einem Gewicht von 18—22 g erhalten intraperitoneal 103 Zellen von Leukämie L 1210 eingepflanzt. Das zu untersuchende Produkt wird intraperitoneal einmal pro Tag während 5 aufeinanderfolgender Tage verabreicht, wobei die erste Injektion etwa 2 Stunden nach der Einbringung der Zellen erfolgt.
Die Mäuse werden bis zu ihrem Tod beobachtet. Man registriert jeden Tag die Anzahl der toten Mäuse (die mittlere Lebensdauer der Leukämie-Mäuse beträgt 15-16 Tage). Die Wirksamkeit eines Produkts für eine bestimmte Dosis wird durch folgendes Verhältnis ausgedrückt:
ylOO =
Mittlere I ebensdauer in Tagen der behandelten Mäuse
Mittlere Lebensdauer in Tagen der Kontrollmäuse
100.
Man bestimmt dann den therapeutischen Index, welcher durch das Verhältnis DL5o/DA15o ausgedrückt ist und wobei die DL50 diejenige Dosis ist, bei der beim Toxizitätsversuch die Hälfte der Mäuse getötet wurde,
und die DAi50 diejenige Dosis ist, welche die Beziehung γ ■ 100 = 150 zu erzielen gestattet.
Man verwendet 4 bis 6 Dosen je Produkt und 5 bis 10 Mäuse je Dosis. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Produkt gemäß Dosis mg/kg
'P-
während 		Anzahl der
getöteten
Mäuse 		DL50 mg/kg
i.p. 		y 100 DA150 Therapeutischer
Index
DL5O/DA,5O
5 Tagen Anzahl der
behandelten
Mäuse
Beispiel 1 5
2,50
0,62
0.25		 0/10
0/10
0/10
0/10		 7 200
200
200
125		 zwischen
0,25 und
0.50		 zwischen
14 und 28
Fortsetzung Dosis mg kg Anzahl der IJLv, mg. kg I DA,,,,
Produkt gemäß i. p. getöteten i.p. ., 100
während Mäuse /
5 Tagen Anzahl der
behandelten
Mäuse
50 6/6
Beispiele 2 und 3 30 0/10 200
10 0 '(O 40 190 nahe
5 0/10 2U0 bei 3
1 0 10 100
100 6/6
Beispiel 4 50 3/6
20 0/10 50 200 nahe
10 0/10 200 bei 3
2 0/10 127
1,1 0/10 183
Daunorubicin 0,5 0/10 172 zwischen
(Vergleichssubstanz) 0,25 0/10 2.2 167 0,25 und
0,125 0/10 137 0,125
0,062 0/10 92
Therapeutischer
Index
IJLs11 DA1,,,
Zum therapeutischen Gebrauch kann man die erfindungsgemäßen neuen Naphthacenderivate entweder in freier Form oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d.h. bei den Gebrauchsdosen nicht toxischen Salzen verwenden.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Salze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleinate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen - bis - ß- oxynaphthoate) nennen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zumindest ein Produkt der allgemeinen Formel 1 in freier Form oder in Form von Salzen in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmittels enthalten, stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. In der Humantherapie kann der Mengenanteil an wirksamem Produkt je nach der gewünschten therapeutischen Wirkung variieren. Bei intravenöser Verabreichung liegt die Gebrauchsdosis im allgemeinen zwischen 2 und 20 mg/kg je Tag für einen Erwachsenen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Für die Produkte der allgemeinen Formel I, für welche R ein Sauerstoffatom bedeutet, wird die Nomenklatur vereinfacht, indem
»4 - Methoxy - 5,12 - dioxo - 6,9,11 - trihydroxy-7 - [2,3,6 - O - tridexoxy - 3 - N - leucyl - amino-L-lyxohexosyl-(l)]-9-acetyl-5,7,8,9,10,12-hexahydronaphthacen« durch »N-leucyl-daunorubicin«
13
17
etwa 10
Borsäure 6,184 g
Kaliumchlorid 7,456 g
! η-Natronlauge 88 ecm
Destilliertes Wasser ad 11
ersetzt wird.
Beispiel 1
Man löst 0,5 g Daunorubicin -hydröchlorid in 100 ecm einer auf pH 10 gepufferten Lösung, deren Zusammensetzung je Liter die folgende ist:
Man stellt den pH-Wert der so erhaltenen Daunorubicinlösung durch Zugabe von 1 n-Natronlauge auf 10,2 ein und kühlt dann auf 00C ab. Man rührt die Lösung unter Stickstoffatmosphäre sehr kräftig und setzt 0,001 Mol L-Leucin-N-carboxyanhydrid in auf — 100C abgekühlter Lösung in 5 ecm Aceton zu. Man rührt kräftig bei 00C unter Stickstoffatmosphäre während 5 Minuten. Man stellt anschließend den pH-Wert mit 1 η-Schwefelsäure auf etwa 3,5 ein, rührt 15 Minuten und stellt dann mit 1 n-Natronlauge einen pH-Wert von 7 ein.
Die Lyophilisation der so erhaltenen Lösung liefert ein rotes Pulver, das in 20 ecm eines Methanol/ l^-DichloräthangemischesO : 1 Volumina) gelöst wird. Man filtriert die Lösung über 45 g Silicagel, das in einer Säule mit einem Innendurchmesser von 20 mm enthalten ist. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 500C zur Trockne eingedampft, in Wasser aufgenommen und dann lyophilisiert.
Das erhaltene Pulver wird in 3 ecm eines Methanol/ 1.2-Dichloräthan-Gemisches (6:4 Volumina) gelöst und die Lösung in einer Säule von 17 mm Durchmesser, die 40 g Silicagel enthält, Chromatographien. Die mit Hilfe eines Methanol/ 1,2-DichIoräthan-Gemisches (7:3 Volumina) eluierte Fraktion enthält das chromatographisch reine N-(L-Leucyl)-daunorubicin.
Das durch Einengen unter vermindertem Druck bis zur Trockne erhaltene N-(L-Leucyl)-daunorubicin wird in Wasser, das 1 Äquivalent Chlorwasserstoffsäure enthält, gelöst. Die so erhaltene Lösung wird lyophilisiert. Man erhält so 0,3 g N-(L-Leucyl)-daunorubicin-hydrochlorid.
N = 4,15% (Theorie: 4,13%).
Rf =0,74 (Silicagel; Methanol/1,2-Dichloräthan [1:1 Volumina]).
Beispiel 2
Man löst 1,39 g Daunorubicin-hydrochlorid in 40 ecm Dimethylformamid. Man setzt 0,344 ecm Triäihylamin und 1,25 g N-Trityl-D-lcucin-N-Hydroxysuccinimidester. der durch Kondensation von N-Trityl-D-leucin mit N-Hydroxysuccinimid in Anwesenheit von Dievelohexylcarbodiimid in einem Gemisch von Essigsäureäthylester/Dioxan hergestellt ist, zu. Man rührt 24 Stunden bei 20' C. Man engt unter vermindertem Druck (0,3 mm Hg) bei 50C bis zur Trockne ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand in einem Gemisch von 1,2-Dichloräthan und Methanol (95:5 Volumina) auf. Man filtriert die Lösung über 120 g Silicagel in einer Säule von 2 cm Durchmesser. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 500C zur Trockne eingedampft. Man erhält so 1,75 g N-Trityl-D-leucyldaunorubicin.
Rf = 0,90 (Silicagel; Methanol/1,2-Dichloräthan [1:1 Volumina]).
Dieses Produkt wird in 100 ecm 75%iger Essigsäure aufgenommen. Man rührt eine Stunde bei 200C. Dann kühlt man das Reaktionsmedium auf 0""C ab und stellt den pH-Wert durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak (15 n) auf 7 ein. Man filtriert das unlösliche Material ab, das reichlich mit destilliertem Wasser gewaschen wird. Man lyophilisiert das Filtrat und erhält 1,12 g N-(D-Lcucyl)-daunorubicin in einer Ausbeute von 71 %.
N = 4,7% (Theorie: 4,37%). jo
Rf=OJO (Silicagel; Methanol/1,2-Dichloräthan [1 : 1 Volumina]).
Beispiel 3
Man arbeilet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 2,2 g Daunorubicin-hydrochlorid, 500 ecm gepufferter Lösung, 0,691 g D-Leucin-N-carboxyanhydrid und 25 ecm Aceton aus und erhält so 200 mgN-(D-Leucyl)-daunorubicin-hydrochlorid.
Rf = 0,70 (Silicagel; Methanol/1,2 üichloräthan [1 : I Volumina]).
Beispiel 4
Man löst 0,53 g N-(L-Leucyl)-daunorubicin-hydrochlorid in 60 ecm Äthylalkohol mit einem Gehalt von 2,5% Essigsäure. Man setzt 0,072 g Thiosemicarbazid zu und erhitzt dann 4 Stunden unter Rühren bei 400C. Man rührt anschließend 13 Stunden bei 20° C. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 450C zur Trockne ein. Man nimmt den trockenen Rückstand in 100 ecm destilliertem Wasser auf. Dann lyophilisiert man die erhaltene Lösung.
Man erhält so 0,555 g 4-Methoxy-5,12-dioxo-6,9,1 l-trihydroxy-7-[2,3,6-O-tridesoxy-3-N-L-leucylamino-L-lyxohexosyl-(l)]-9-(l - thiosemicarbazone - äthyl) - 5,7,8,9,10,12 - hexahydronaphthacenhydrochlorid.
N = 9,3% (Theorie = 9,3%).
Rf =0,70 (Silicagel; Methanol/1,2-Dichloräthan [1:1 Volumina]).

Claims (3)

  1. Patentansprüche: 1. Daunorubicinderivate der allgemeinen Formel
    CH3
    O OH
    (D
    H3CO O I Ο—CH-CH2-CH-CH-CH-CH3 OH I I
    NH OH
    C=O CH-CH2-CH-CH3
    NH2 CH,
    in der R ein Sauerstoffatom oder den Rest der Formel
    =N —NH- C-NH2
    bedeutet sowie deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
    A. Leucin oder eines seiner Derivate mit einem Naphthacenderivat der allgemeinen Formel
    O OH
    (III)
    H3CO O I 0-CH-Ch2-CH-CH-CH-CH3 OH I I
    NH2 OH
    in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt oder daß man
    B. zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, für welche R den Rest der Formel
    = N —NH- C-NH2
    S darstellt, Thiosemicarbazid mit einem Naphthacenderivat der allgemeinen Formel
    CH3
    O OH
    H3CO O I 0-CH-CH2-CH-Ch-CH-CH3
    OH I I
    H3C-CH-CH2-CH-C-NH OH
    CH3
    NH2 O
    umsetzt und gegebenenfalls die nach A oder B erhaltenen Verbindungen in Salze überführt.
  3. 3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirksubstanz.
DE1811518A 1967-11-28 1968-11-28 Daunonibicinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE1811518C3 (de)

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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4296105A (en) * 1978-08-03 1981-10-20 Institut International De Pathologie Cellulaire Et Moleculaire Derivatives of doxorubicine, their preparation and use
DE2930637C2 (de) * 1978-08-03 1986-09-25 Institut International de Pathologie Cellulaire et Moléculaire, Bruxelles N-(L-Leucyl)-doxorubicin, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
NZ225599A (en) * 1987-08-04 1991-09-25 Bristol Myers Co Antibody-enzyme conjugates and combinations with prodrugs for the treatment of tumour cells
IL89220A (en) * 1988-02-11 1994-02-27 Bristol Myers Squibb Co Immunoconjugates of anthracycline, their production and pharmaceutical preparations containing them
US5739313A (en) * 1995-11-13 1998-04-14 Regents Of The University Of Minnesota Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof
US6806363B1 (en) 1999-04-16 2004-10-19 Mayo Foundation For Medical Education & Research Cobalamin conjugates useful as antitumor agents
US7591995B2 (en) * 1999-10-15 2009-09-22 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents
EP1239887A1 (de) 1999-10-15 2002-09-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cobalamin-konjugate geeignet zur verwendung wie bilderzeugungs- oder therapeutische mitteln
TWI228512B (en) 2000-10-25 2005-03-01 Mayo Foundation Transcobalamin binding conjugates useful for treating abnormal cellular proliferation
JP2005508332A (ja) * 2001-09-28 2005-03-31 メイオウ・フアウンデーシヨン・フオー・メデイカル・エジユケイシヨン・アンド・リサーチ 薬剤を送達するための、輸送タンパク質とコンジュゲートコバラミンとの同時投与
WO2006124870A1 (en) * 2005-05-17 2006-11-23 Cargill, Incorporated Granular lecithins, granular lysolecithins, process for their production and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NL6816534A (de) 1969-05-30
IL31179A (en) 1972-12-29
IE32509L (en) 1969-05-28
CH493512A (fr) 1970-07-15
YU281468A (en) 1977-10-31
BR6804207D0 (pt) 1973-02-22
DE1811518B2 (de) 1978-09-07
DK137193B (da) 1978-01-30
NO125675B (de) 1972-10-16
IE32509B1 (en) 1973-08-22
BE724531A (de) 1969-05-27
ES360802A1 (es) 1970-07-16
FI51704B (de) 1976-11-30
AT287197B (de) 1971-01-11
DK137193C (de) 1978-06-19
FI51704C (fi) 1977-03-10
DE1811518A1 (de) 1969-07-10
SE357198B (de) 1973-06-18
IL31179A0 (en) 1969-01-29
NL157313B (nl) 1978-07-17
US3627788A (en) 1971-12-14
YU33800B (en) 1978-05-15
GB1212460A (en) 1970-11-18
FR1578734A (de) 1969-08-22

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