DE2618009C3 - 1-N-<a-Hydroxy-to-aminoacyl)- derivate des 3'-Deoxykanamycin A und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
1-N-<a-Hydroxy-to-aminoacyl)- derivate des 3'-Deoxykanamycin A und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
mit nachstehend angegebener Konfiguration und folgenden Bedeutungen für R und n:
ID) Konfiguration S, R=CH3, n=2
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. Antibakterielle Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß
Anspruch 1 als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Kanamycin A und B sind bekannte aminoglykosidische Antibiotica, die als chemotherapeutische Mittel
weite Verbreitung gefunden haben. In den letzten Jahren haben sich jedoch viele kanamycinresistente
Stämme von Bakterien entwickelt So hat es sich beispielsweise gezeigt, daß einige, den R-Faktor
tragende Stämme der gramnegativen Bakterien Staphylococcus aureus und Pseudortionas aeruginosa, die aus
Patienten isoliert worden sind, gegen die antibakterielle Wirkung der Kanamycine resistent sind. Der Resistenzmeth^nismus der kanamycinresistenten Bakterien gegenüber bekannten aminoglykosidischen Antibiotica ist
von H. U m e ζ a w a et al. (»Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry«, Vol. 30, pp. 183-225,
1974, Academic Press) untersucht worden. Dabei hat sich gezeigt, daß einige kanamycinresistente Bakterien
Enzyme erzeugen, die die Fähigkeit besitzen, die 3'-Hydroxy!gruppe der Kanamycine zu phosphorylieren
und die Kanamycine mit Hilfe dieser 3'-Phosphotransferasen zu inaktivieren; andere kanamycinresistente
Bakterien produzieren ein Enzym, welches die 2"-Hydroxylgruppe der Kanamycine nukleotidyliert, so daß
die Kanamycine mit Hilfe der 2"-NukleotidyItransferase
inaktiviert werden; wieder andere kanamycinresistente Bakterien erzeugen Enzyme, die die Fähigkeit haben,
die 6'-Aminogruppe der Kanamycine zu acetylieren und die Kanamycine mit Hilfe dieser 6'-Aeetyltransferasen
zu inaktivieren. Auf diese Weise konnten die Beziehungen, die zwischen der Molekularstruktur der aminogly-
r) kosidischen Antibiotica und ihrer antibakteriellen
Wirkung bestehen, sowie der biochemische Resistenzmechanismus der kanamycinresistenten Bakterien gegenüber den aminoglykosidischen Antibiotica aufgeklärt werden.
ίο Erfindungsgemäß konnte jetzt festgestellt werden,
daß die im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 genannten Verbindungen gegen verschiedene drogenresistente pathogene Bakterien, die die Fähigkeit haben,
3r-Phosphotransferase zu produzieren, und gegen
verschiedene kanamycinresistente Bakterien und Pseudomonas aeruginosa (z.B. Pseudomonas aeruginosa
GN 315), die zur Erzeugung von ö'-Acetyltransferase
fähig sind, sowie weiterhin gegen ribostamydnresistente Bakterien wirksam sind, dabei aber weniger toxisch
-'(> sind als die bisher bekannten Derivate des Kanamycin A
und B, des 3\4'-Didesoxykanamycin B und des 6'-N-Methyl-3'-desoxykanamycin B.
Zu den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, in denen die erfindungsgemäßen neuen
>ί Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorliegen
können, gehören die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Carbonate, Acetate, Maleate, Fumarate, Succinate, Tartrate, Oxalate, Citrate,
Methansulfonate, Äthansulfonate, Ascorbate, die als
in Mono-, Di-, Tri- oder Tetrasalze vorliegen können und
die durch Umsetzung von 1 Mol der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit 1
bis 4 Mol der jeweiligen Säure erhalten werden.
j> zen folgende physikalische, chemische und biologische
Eigenschaften:
l-N-((SR)-/J-Amino-«-hydroxypropionyl)-3'-desoxykanamycin A (IA) ist eine Substanz, die als
1(| farbloses kristallines Pulver mit einer optischen
Drehung von («) "+89° (c 1, Wasser) vorliegt Die Verbindung ergibt eine positive Ninhydrin-Reaktion.
l-N-((S)-y-Amino-«-hydroxybutyryl)-3'-desoxy-
4-, kanamycin A (IB) ist eine Substanz, die in Form
eines farblosen kristallinen Pulvers mit einer optischen Drehung von («) "+90° (c 1, Wasser)
vorliegt Die Substanz ergibt eine positive Ninhydrin- Reaktion.
>o I -N-((S)-(5-Amino-*-hydroxyvaler')y|)-3'-dcsoxy-
kanamycin A (IC) ist eine Substanz, die in Form
eines farblosen kristallinen Pulvers mit einer optischen Drehung von («)?+87° (c 1, Wasser)
vorliegt Auch diese Substanz ergibt eine positive
.-, Ninhydrin-Reaktion.
i-N-ßSJ-y-Amino-iX-hydroxybutyrylJ-e'-N-methyl-3'-desoxykanamycin A (ID) ist eine Substanz, die in
Form eines farblosen kristallinen Pulvers mit einer optischen Drehung von (<x) tP+90° (c 1, Wasser)
·>·> vorliegt Die Substanz ergibt eine positive Ninhydrin-Reaktion,
Die Mindesthemmkonzentrattonen (mcg/ml) der
erfindungsgemäßen neuen Verbindungen
1 -N-((S)-y- Amino-«-hydroxybutyryl)-3'-desoxy-
kanamycin A (abgekürzt S-AHB-DKA),
l-N-((SR)-^-Amino-a-hydroxypropionyl)-3'-desoxykanamycin A (abgekürzt SR-AHP-DKA),
l-N-((S)-()-AminO'Ä-hydroxyvaleroy|)-3'-desoxy-
kanamycin A (abgekürzt S-AH V-DKA) und
l-N-((S)-y-Amino-«-hydroxybutyryl)-6f-N-methyl-
3'-desoxykanamycin A
(abgekürzt S-AHB-MDKA)
gegen verschiedene Organismen wurden nach der
Agar-Verdünnungs-Streifenmethode (Nähragar) bei
37"C bestimmt, wobei die Beurteilung jeweils nach 18stündiger Bebrütung erfolgte. Zum Vergleich wurde
auch die Mindesthemmkonzentration (mcg/ml) des Stammantibiotjcums 3'-Desoxykanamycin A sowie die
von 1-N-((S)-y-Amino-«-hydroxybutyryl)-kanamycin A
(abgekürzt AHB-KMA), bekannt aus US-PS 37 81 268, in derselben Weise bestimmt.
Die antibakteriellen Wirkungsspektren der betreffenden Verbindungen sind in der folgenden Tabelle
zusammengestellt.
Antibakterielle Wirkungsspektren von l-N-(ir-Hydroxy-iu-aminoacyl)-derivaten des 3'-Deoxykanamycin A
und o'-N-MethyW'-deoxykanamycin A
Test-Organismus
Mindesthemmkonzentration (mcg/ml)
(D (2) (3) (4)
S-AIIB-DKA SR-AHP-DKA S-AHV-DKA S-AHB-MDKA DKA*) AHB-
KMA*)
*) Vergleich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine geringe Toxizität für Menschen und Tiere
aus; so sind sie durch einen LD50-Wert von mehr als
200 mg/kg bei intravenöser Injektion bei Mäusen gekennzeichnet S-AHB-DKA zeichnet sich durch einen
besonders niedrigen LD50-WeIt von mehr als 250 mg/kg
bei intravenöser Injektion bei Mäusen aus. Dies muß mit der Tatsache verglichen werden, daß die bekannten
l-N-(«-Hydroxy-omega-aminoacyl)-derivate von 3',4'-Didesoxykanamycin B und 6'-N-Methyl-3'-desoxykanamycin B LD50-Werte von weniger als 200 mg/kg bei
intravenöser Injektion bei Mäusen aufweisen. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen
ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum gegen verschiedene gramnegative und grampositive, auf
Kanamycine ansprechende wie auch gegen kanamycinresistente Bakterien; die antibakterielle Wirkung ist
auch im Vergleich zu einer Verbindung erhöht, die eine 3'-Hydroxylgruppe aufweist, d.h. gegenüber dem
AHB-KMA, welches in der Tabelle als Vergleichssubstanz genannt ist Das Fehlen der 3'-Hydroxylgruppe in
den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen verhindert auch das zukünftig mögliche Auftreten resistenter
Bakterien während des klinischen Gebrauchs der Verbindungen, so daß eine therapeutische Wirkung für
lange Jahre sichergestellt ist Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen eignen sich infolgedessen in
hervorragender Weise zur therapeutischen Behandlung von Infektionen, die durch verschiedene gramnegative
und grampositive Bakterien hervorgerufen werden.
intraperitoneal, intravenös, subkutan und intramuskulär verabreicht werden, und zwar in beliebigen, für die
4i) jeweiligen Verabreichungsarten bekannten pharmazeutischen Präparaten. Sollen die erfiniiungsgemäßen
Verbindungen oral verabreicht werden, so können sie in Form von Pulvern, Kapseln, Tabletten, Sirupen u.a.
vorliegen. Eine geeignete Dosis zur wirksamen Behand-
■»■> lung bakterieller Infektionen liegt bei 0,25 bis 2 g pro
Person und Tag bei oraler Verabreichung.
Vorzugsweise verabreicht man diese Dosis in drei oder vier gleichen Teilmengen pro Tag. Bei intramuskulärer Injektion liegt die Dosis bei 50 bis 500 mg pro
ίο Person, die in zwei bis vier Teildosen pro Tag
verabreicht wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zu Salben für die äußere Anwendung
verarbeitet werden, die die aktive Verbindung dann in Konzentrationen von 0,5 bis 5 Gew.-% in Mischung mit
·>> einer bekannten Salbengrundlage wie Polyäthylenglykol enthalten. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Sterilisieren chirurgischer
Instrumente verwendet werden, vorausgesetzt, daß die Sterilisation von einer ausreichenden mechanischen
bo Reinigung begleitet ist
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung von 3'=Desoxykanamycin A oder 6'-N-Methyl-3'-desoxykanamycin A mit einer «-Hydroxy-omega-aminosäure der Formel
""' H2N-(CH2Jn-CH(OH)-COOH
in welcher η die Zahl 1, 2 oder 3 ist, in der für die
Acylierung von Aminogruppen bei der Synthese von
Peptiden an sich bekannten Art, acyliert werden, 3'-Desoxykanamycin A enthält 4 freie Aminogruppen in
1 -, 3-, 6'- und 3"-Ste]lung. Das 6'-N-Methyl-3'-desoxykanamycin
A enthält 3 freie Aminogruppen in 1-, 3- und 3"-StelIung und eine Methylaminogruppe in 6'-StelIung.
Um die Bildung eines l-N-(a-Hydroxy-omega-aminoacyl)-3'-desoxykanamycin
A oder 6'-N-methyl-3'-desoxykanamycin A gemäß vorliegender Erfindung zu
erreichen, darf nur die 1-Aminogruppe des Ausgangsmaterials selektiv acyliert werden, ohne daß es zu einer
Acylierung der übrigen Aminogruppen sowie der gegebenenfalls vorhandenen 6'-Methylaminogruppe
kommt Die besten Ausbeuten erhält man, wenn das Acylierungsmittel mit einem solchen Derivat des
3'-Desoxykanamycin A umgesetzt wird, indem alle freien Aminogruppen außer der 1-Aminogruppe mit
Hilfe bekannter Schutzgruppen blockiert worden sind. Es ist aber auch möglich, ein Derivat des 3'-Desoxykanamycins
(II) herzustellen, in dem nur die 6'-Aminogruppe oder die 6'-Methylaminogruppe durch eine Schutzgruppe
blockiert worden ist, während die übrigen Aminogruppen in freiem Zustand bleiben. Die Herstellung
dieses letztgenannten Typs eines 3'-Desoxykanamycin-A-Derivats ist einfacher, und zwar
infolge der höheren Reaktivität der 6'Aminogruppe oder 6'-Methylaminogruppe im Vergleich zu den
übrigen vorhandenen Aminogruppen.
Bei der Umsetzung eines Derivates des 3'-Desoxykanamycin A, in welchem die 6'-Aminogruppe oder
6'-Methylaminogruppe blockiert worden ist, mit der alpha-Hydroxy-omega-aminocarbonsäure in der die
Aminogruppe vorzugsweise auch durch eine Amino-Schutzgruppe blockiert ist, entsteht als Reaktionsprodukt
ein Gemisch, in dem das gewünschte 1-N-monoacylierte Derivat des 3'-Desoxykanamycin A, in dem nur
die 1-Aminogruppe acyliert worden ist, neben verschiedenen unerwünschten mono- und poly-N-acylierten
Derivaten vorliegt, in denen eine oder mehrere der anderen Aminogruppen ebenfalls acyliert worden sind.
Gegebenenfalls ist es möglich, das gewünschte 1-N-mono-acylierte Derivat aus dem Gemisch der
übrigen N-acylierten Derivate durch Chromatographie zu isolieren. Es ist aber auch möglich, das Gemisch der
N-acylierten Derivate direkt zu behandeln, um die Amino-Schutzgruppen zu entfernen.
Die als Acylierungsmittel eingesetzte «-Hydroxy-ω-aminorarbonsäure
kann entweder in racemischer Form oder in optisch aktiver Form als S-Isomer eingesetzt
werden. Wird «-Hydroxy-y-aminobuttersäure oder
α-Hydroxy-o-aminovaleriansäure als Acylierungsmittel verwendet, so werden diese in der optisch aktiven Form
des S-Isomeren eingesetzt, weil die Endprodukte, die sich von diesen ableiten, eine höhere antibakterielle
Aktivität aufweisen als die Endprodukte, die sich von den R-Isomeren ableiten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umsetzung von 3'-Desoxykanamycin A mit
der betreffenden «-Hydroxy-cu-aminocarbonsäure erfolgt
in der für die Herstellung von Amiden bekannten Weise. Die Umsetzung kann in Lösung in Tetrahydrofuran,
Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Dimethylformamid, Dimethylacetamidi Propylenglykoldimethyläther
oder Mischungen dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur bis zu 500C, vorzugsweise bis zu 25° C, und
in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid
durchgeführt werden. Die betreffenden «-Hydroxy-w-aminocarbonsäure kann auch in
Form eines funktioneilen Äquivalentes bzw. reaktiven Derivates, z, B. dem Säurechlorid, einem gemischten
Säureanhydrid, in Form eines aktiven Esters oder eines Azides verwendet werden. So kann man beispielsweise
die betreffenden a-Hydroxy-tu-aminocarbonsäure
zuerst mit N-Hydroxysuccinimid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Dehydratisierungsmittel
umsetzen, so daß ein aktivierter Ester der allgemeinen Formel
N-OOC-CH(OH)-(CHj)n-N
entsteht, der dann mit der Ausgangsverbindung 3'-Desoxykanamycin A umgesetzt wird, so daß die
N-Acylierung der letztgenannten Verbindung eintritt In 2» der allgemeinen Formel (II) bedeuten D ein Wasserstoffatom
oder eine bekannte einwertige Amino-Schutzgruppe, E ein Wass». .stoffatom oder eine
bekannte einwertige Amino-Schut73ruppe oder D und E zusammen eine bekannte zweiwertige Amino-Schutzgruppe.
Vorzugsweise setzt man das 3'-Desoxykanamycin A mit der 0,5- bis 3molaren Menge, vorzugsweise der
0,5- bis 1 ^molaren Menge der betreffenden a-Hydroxy-ω-aminocarbonsäure
in Form des aktiven Esters um, wobei man ein Gemisch aus Wasser und einem
jo organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet
Bei der Acylierung fällt ein Gemisch von N-acylierten Derivaten des 3'-Desoxykanamycin A an, in welchem
neben dem erwünschten 1 -N-mono-acylierten Derivat i'i auch die nicht erwünschten anderen mono-N-acylierten
Derivate sowie poIy-N-acylierte Derivate vorliegen. Aus dem Gemisch werden direkt die verbliebenen
Amino-Schutzgruppen entfernt, d. h, die verbliebenen
Amino-Schutzgruppen werden in Wasserstoffatome umgewandelt
Nach der Entfernung der verbliebenen Amino-Schutzgruppen liegt eine Mischung von unterschiedlich
N-acylierten Produkten des 3'-Desoxykanamycin A vor, die das gewünschte Endprodukt, l-N-(Ä-Hydroxy-omega-aminoacyl)-3'-desoxykanamycin
A oder -6'-N-methyl-3'-desoxykanamycin A (I), dessen Stellungsisomere,
poly-N-acylierte Produkte sowie nicht umgesetztes 3'-Desoxykanamycin A enthält Die Abtrennung des
gewünschten Endproduktes (I) kann mit Hilfe der Säulenchromatographie erreicht werden, wobei man
beispielsweise Silikagel oder ein Kationenaustauscherharz mit Carboxylfunktion oder einen schwachen
Kationenaustauscher oder Carboxymethylcellulose verwendet Das bei der Chromatographie anfallende Eluat
^5 rir>J in Fraktionen aufgefangen; die antibakterielle
Wirkung dieser Fraktionen wird mit Hilfe von empfindlichen und resistenten Bakterien als Test-Mikroorganismen
bestimmt Durch die Bestimmung der antibakteriellen Wirkung der einzelnen Fraktionen ist
es leicht möglich, die aktiven Fraktionen zu finden, die die gewünschte Verbindung (I) enthalten. Von diesen
aktiven Fraktionen wurde ein Teil abgetrennt und der Dünnschichtchromatographie an Silikagel unterworfen,
wobei ein aus Butanol-Äthanol-Chloroform-17%!gem
h") wäßrigem Ammoniak bestehendes Lösungsmittelsy
stern verwendet wurde. Auf diese Weise war es möglich, die Fraktionen herauszufinden, die bei dem spezifischen
Rf-Wert der gewünschten Verbindung (I) einen
Einzelfleck ergeben und die folglich das gewünschte Produkt (I) allein enthalten. Diese Fraktionen wurden
vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, so daß man das gewünschte Produkt (I)
erhielt.
Das 6'-N-Methyl-3'-desoxykanamycin A, welches eine der Ausgangsverbindungen zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen ist, kann durch 6'-N-Methylierung von 3'-Desoxykanamycin A (vergleiche
US-PS 39 29 761) nach verschiedenen bekannten Methylierungsverfahren hergestellt werden. So läßt sich
6'-N-Methyl-3'-desoxykanamycin A beispielsweise nach der 6'-N-Methylierungsmethode gewinnen, welche in
der G B- PS 14 26 910 beschrieben ist.
Ein 6'N-geschütztes Derivat des 3'-Desoxykanamycins A oder des 6'-N-Methyl-3'-desoxykanamycins A.
welches ebenfalls eine der Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren ist, kann hergestellt
werden, indem man S'-Desoxykanamyc·" A oder
6'-N-Methyl-3'-desoxykanamycin A mit einem Reagenz umsetzt, welches man üblicherweise in der Polypeptid-Synthese
zur Einführung von Aminoschutzgruppen verwendet. Als Reagenz zur Einführung der Aminoschutzgruppe
eignen sich die verschiedenen Arten, die in der GB-PS 14 26 908 aufgeführt sind. Die Herstellung
des 3'-Desoxykanamycins A in Form des 6'-N-geschützten Derivates kann dabei auch in der in der GB-PS
14 26 908 bezüglich der Herstellung der 6'-N-geschützten Derivate von 3',4'-Didesoxyribostamycin oder
3',4'-Didesoxykanamycin B angegebenen Weise erfolgen.
Beispielsweise kann ö'-N-Benzyloxycarbonyl-S'-desoxykanamycin
A wie folgt hergestellt werden: 3'-Desoxykanamycin A wird in einem Lösungsmittel wie
Wasser, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dioxan, Methanol, Äthanol, Aceton, Pyridin, N-Alkylpyridinen,
Tetrahydrofuran oder einer Mischung dieser Lösungsmittel gelöst; vorzugsweise verwendet man eine
Mischung aus Wasser und Tetrahydrofuran. Die so gewonnene Lösung des 3'-Desoxykanamycins A wird
dann mit Benzyl-p-nitrophenylcarbonat vermischt. Die
Mischung wird 1 bis 15 Stunden bei einer Temperatur zwischen -100C und +100C gerührt, um die
Benzyloxylierung durchzuführen. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung an einem Kationenaustauscherharz
(Η-Zyklus) adsorbiert und anschließend mit Wasser-Dioxan (\m Verhältnis 1:1) gewaschen. Das
Harz mit dem adsorbierten aktiven Produkt wird dann mit einer Mischung aus Wasser und Dioxan, welche von
0 auf 0,2 η steigende Mengen an Ammoniak enthält, eluiert, und das El'iat wird in Fraktionen aufgefangen.
Die Fraktionen des Eluates, die bei der Ninhydrin-Reaktion ein positives Ergebnis liefern, werden vereinigt und
zur Trockne eingeengt, wobei man ein festes Produkt erhält welches aus ö'-N-Benzyloxycarbonyl-S'-desoxykanamyein
A besteht
Die neuen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung eignen sich in hervorragender Weise zur
therapeutischen Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie weiter vorn bereits gesagt worden ist.
Gegenstand der Erfindung ist infolgedessen auch ein pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von bakteriellen
Infektionen bei Menschen und lebenden Tieren, welches aus einer im Hinblick auf die antibakteriell
Wirkung ausreichenden Menge eines erfindungsgemaßen i -N-ia-Hydroxy-ornega-aminoacyO-a'-desoxykanamyein
A oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalzes desselben als aktiven Bestandteil
in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial besteht.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Synthese von l-N-((S)-y-Amino-a-hydroxybutyryl)-3'-desoxykanamycin
A (Verbindung IB)
(a) Eine Lösung von 10 mg 3'-Desoxy kanamycin A in 0,5 ml Wasser-Dioxan (Volumenverhältnis 1 :2) wurde
mit 20 mg Benzyl-p-nitrophenylcarbonat vermischt, und die Mischung wurde 6 Stunden bei 00C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde dann durch eine Kolonne mit einem Kationenaustauscherharz (Η-Zyklus) geleitet,
und die Harzkolonne wurde anschließend mit Wasser-Dioxan (Volumenverhältnis 1:1) gewaschen. Anschließend
wurde die Kolonne mit Wasser-Dioxan (Volumenverhältnis 1 : 1). welches Ammoniak (NH!-Konzentration
steigend von 0 auf 0,2 ^enthielt, eluiert. Das Eluat
wurde in 0,5-ml-Fraktionen aufgefangen. Alle Fraktionen, die --!!ic positive Reaktion mit Ninhydrin ergaben,
wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Der verbliebene feste Rückstand erwies sich bei der Prüfung
als ein Reaktionsgemisch, welches hauptsächlich aus dem 6'-N-geschützten Derivat des 3'-Desoxykanamycins
A, d. h. e'-N-Renzyloxycarbonyl-S'-desoxykanamyciii
Abes'and.
(b) Der gemäß (a) erhaltene feste Rückstand wurde in 0,5 ml eines Gemisches aus Wasser und Tetrahydrofuran
(Volumenverhältnis 1 :2) gelöst; die entstandene Lösung wurde mit einer Lösung des N-I !ydroxysuccinimidesters
der (S)-«-Hydroxy-y-phtha!imidobuttersäure vermischt, der zuvor durch Umsetzung von 10 mg
(SJ-a-Hydroxy-y-phthalimidobuttersäure, 4,5 mg N-Hydroxysuccinimid
und 10 mg Dicyclohexylcarbodiimid in wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt worden war.
Die Gesamtmischung wurde gerührt und über Nacht bei 00C zur Acylierung stehengelassen. Der gebildete
Niederschlag wurde aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und die verbleibende Lösung (das Filtrat) wurde
zur Trockne eingeengt; man erhielt so einen festen Rückstand, der aus l-N-^SJiX-Hydroxy-y-phthalimidobutyry!)-6'-N-benzyloxycarbonyl-3'-desoxykanamycin
A bestand.
(c) Der wie vorstehend beschrieben gewonnene feste Rückstand wurde in 0,4 ml wäßrigem Methanol gelöst,
dem 30 mg Hydrazin-Hydrat zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 1,5 Stunden auf 600C erhitzt um die
Phthaloylgruppe zu entfernen. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt
und filtriert. Das Filtrat wurde durch eine Kolonne mit einem Anionenaustauscherharz (OH-Zyklus), geleitet;
anschließend wurde die Harzkolonne mit wäßrigem Methanol eluiert Das Eluat wurde in Fraktionen
aufgefangen und die Fraktionen, die auf Ninhydrin positiv reagierten, wurden vereinigt und zur Trockne
eingeengt Die auf diese Weise gewonnene feste Substanz wurde in einer Mischung aus Wasser und
ι Dioxan (Volumenverhältnis 1:1) gelöst und die Lösung
wurde mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumschwarz als Katalysator hydriert, um die Benzyloxycarbonylgruppe
zu entfernen. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um feste Materialien zu entfernen;
das Filtrat wurde eingeengt Das dabei verbleibende sirupartige Materia! wurde in etwas Wasser gelöst und
die wäßrige Lösung wurde durch eine Kolonne mit einem schwachen Kationenaustauscher geleitet Die
Kolonne wurde mit 0 bis 0,3 η wäßrigem Ammoniak entwickelt, wobei die NHj-Konzentration allmählich
anstieg. Das Eluat wurde in 0,5-ml-Fraktionen aufgefangen
und jede Fraktion wurde auf ihre positive Reaktion gegen Ninhydrin und auf ihre antibakterielle Wirkung
gegen kanamycinresistenten Stamm Escherichia coli JR66/W677 geprüft. Die Fraktionen, die stark positiv
gegen Ninhydrin reagieren und auch eine starke Wii kling gegen den genannten kanamycinresistenten
Stamm zeigten, wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Ausbeute 2,8 mg.
C22H41N^O12 · H2CO, · H,O:
Berechnet: C 42,52, H 7,29, N 10,78%;
gefunden: C42.78, H 7,31, N 10,51%.
gefunden: C42.78, H 7,31, N 10,51%.
Beispiel 2
Synthese von I -N-((S)-o-Amino-a-hydroxyvaleroyl)-
Synthese von I -N-((S)-o-Amino-a-hydroxyvaleroyl)-
(a) Eine Lösung von 20 mg 3'-Desoxykanamycin A in 1 ml einer Mischung aus Wasser und Tetrahydrofuran
(Volumenverhältnis 1 :2) wurde mit einer Lösung des N-Hydroxysuccinimidesters von (S)-iv-Hydroxy-<5-phthalimidovaleriansäure
vermischt: der Ester war zuvor durch Umsetzung von 11 mg (S)-a-Hydroxy-ophthalimidovaleriansäure,
9 mg N-Hydroxysuccinimid und 20 mg Dicyclohexylcarbodiimid (als Dehydratisierungsmiuel)
in wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt worden. Die Gesamtmischung wurde gerührt und
über Nacht bei 00C zur Acylierung stehengelassen. Der gLDÜdete Niederschlag wurde danach aus dem Reaktionsgemisch
abfiltriert und die verbleibende Lösung (das Filtrat) wurde zur Trockne eingeengt; man erhielt
so in fester Form l-N-((S)-a-Hydroxy-(5-phthalimidovaleryl)-3'-desoxykanamycin
A.
(b) Die in der vorstehend beschriebenen Weise gewonnene feste Substanz wurde in 0,6 ml Wasser
gelöst; die wäßrige Lösung wurde mit 60 mg Hydrazin-Hydrat vermischt und 2 Stunden auf 600C erhitzt, um
die Valeroylgruppe zu entfernen. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt
und filtriert. Das Filtrat wurde durch eine Kolonne mit stark basischem Anionenaustauscherharz (OH-Zyklus)
geleitet; die Kolonne wurde anschließend mit Wasser eluiert. Das Eluat wurde in 0,5-ml-Fraktionen
aufgefangen und jede Fraktion wurde im Hinblick auf eine positive Reaktion mit Ninhydrin und auf ihre
antibakterielle Wirkung gegen den kanamycinresistenten Stamm Escherichia coli )R66/W677 geprüft. Die
Fraktionen, die gegen Ninhydrin erkennbar positiv reagierten und auch eine deutlich erkennbare Wirkung
gegenüber dem genannten kanamycinresistenten Stamm zeigten, wurden vereinigt und zur Trockne
eingeengt. Der gewonnene feste Rückstand wurde in etwas Wasser gelöst und die wäßrige Lösung wurde
durch eine Kolonne mit einem schwachen Kationenaus-
Ί tauscherharz geleitet. Die Kolonne mit dem Kationenaustauscherharz
wurde anschließend mit 0 bis 0,3 η wäßrigem Ammoniak eluiert, wobei die Ammoniakkonzentration
in dem Eluierungsmittel allmählich zunahm. Das Eluat wurde in 0,5-ml-Fraktionen aufgefangen und
in jede Fraktion wurde wiederum im Hinblick auf eine
positive Reaktion mit Ninhydrin und auf ihre antibakterielle Wirkung gegen den kanamycinresistenten Stamm
Escherichia coli JR66/W677 geprüft. Man erhielt auf diese Weise die Titelverbindung als farbloses kristallines
■ ■> Pulver in einer Ausbeute von 0,8 mg. («) +870C (c 1,
Wasser).
.Synthese von 1 -N-((SR)-_3-Amino-iX-hydroxypropionyl)-3'-desoxykanamycin
A (Verbindung IA)
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt,
jedoch wurden 10 mg (SR)-a-Hydroxy-/?-phthalimidopropionsäure
anstelle von (S)-«-Hydroxy-y-phthalimi-
.·> dobuttersäure verwendet. Man erhielt auf diese Weise
die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,3 mg.
C21H41N5O12 · H2CO1 · H2O:
Berechnet: C 41,56, H 7,14, N 11,02%;
im gefunden: C 41,19, H 7,38, N 10,86%.
im gefunden: C 41,19, H 7,38, N 10,86%.
Synthese von 1 -N-((S)-j>-Amino-«-hydroxybutyryl)-6'-N-methyl-3'-desoxykanamycin
A (Verbindung ID)
Eine Lösung von 10 mg 6'-N-Methyl-3'-desoxykanamycin
A in 0,5 ml Wasser-Dioxan (Volumenverhältnis 1 :2) wurde mit 20 mg Benzyl-p-nitrophenylcarbonat
vermischt. Die Mischung wurde 6 Stunden bei 00C
in gerührt, um die Benzylierung durchzuführen. Danach
wurde das so gewonnene Reaktionsgemisch in derselben Weise wie in Beispiel 1 (a) angegeben aufgearbeitet.
Man erhielt auf diese Weise einen festen Rückstand, der aus e'-N-Benzyloxycarbonyl-ö'-N-methyl-S'-desoxyka-
1, namycin A bestand. Dieser feste Rückstand wurde in
derselben Weise wie in Beispiel l(b) und l(c) angegeben aufgearbeitet. Dadurch wurde die Titelverbindung in
Form eines farblosen kristallinen Pulvers gewonnen. Ausbeute 2,0 mg; (λ) + 90° (c 1. Wasser).
" Cj1H45N5O12 ■ H2CO1 · H2O:
Berechnet: C 43,43, H 7,44, N 10,55%;
gefunden: C 43,13, H 7,80, N 10,46%.
gefunden: C 43,13, H 7,80, N 10,46%.
Claims (1)
- Patentansprüche:I. l-N-i-x-Hydroxy-fti-aminoacylJ-derivate des 3-Desoxykanamycin A der allgemeinen Formel (I)CH, NNHNH-C-CH-iCH2)„-NH,HO
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| JP50049105A JPS51127045A (en) | 1975-04-24 | 1975-04-24 | A process for preparing 3'- deoxykanamycin a derivatives. |
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Family
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