DE2759475C2 - Verfahren zur Herstellung von Kanamycin C - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Kanamycin CInfo
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Description
HO 4
OH
O L-CH2NH-C-OR
(H)
H2N
NH2
in der R eine tert.-Butyl- oder Benzylgruppe ist, acetyliert,
aus dem gemäß Verfahrensstufe A) erhaltenen 1-, 3-, 2'-, 3"-Tetrakis-N-acetyl-6'-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-
oder -benzyloxycarbonyl-kanamycin B die tert.-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe
abspaltet,
das so erhaltene l-,3-,2'-,3"-Tetrakis-N-acetylkanamycin B mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallnitrits umsetzt und
die Acetylgruppen aus dem gemäß Verfahrensstufe C) erhaltenen l-,3-,2'-,3"-Tetrakis-N-acetyl-kanamycin C abspaltet.
das so erhaltene l-,3-,2'-,3"-Tetrakis-N-acetylkanamycin B mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallnitrits umsetzt und
die Acetylgruppen aus dem gemäß Verfahrensstufe C) erhaltenen l-,3-,2'-,3"-Tetrakis-N-acetyl-kanamycin C abspaltet.
Gegenstand der Erfindung ist das in dem Patentanspruch beanspruchte Verfahren.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind umfangreiche Untersuchungen über neue halbsynthetische
Derivate von Aminoglykosid-Antibiotika durchgeführt worden, die sich auf die früheren
Feststellungen von H. Umezawa et al. bezüglich des Mechanismus der Resistenz von Bakterien gegen die
genannten Aminoglykosid-Antibiotika unter dem Einfluß verschiedener inaktivierender, von den resistenten
Bakterien produzierter Enzyme beziehen. So wurden beispielsweise 3',4'-Didesoxykanamycin B und 3'-Desoxykanamycin
B als Desoxyderivate^von Kanamycin B synthetisiert, die gegen resistente Bakterien, die
Aminoglykosid-3'-phosphotransferasen produzieren, wirksam sind (vgl. US-PS 37 53 973 und 39 29 762; H.
Umezawa's »Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry« Bd. 30, Seite 183 (1974) und »Drug Action
and Drug Resistance in Bacteria« Bd. 2, Seite 211 (1975)). 3',4'-Didesoxykanamycin B wurde und wird
weitgehend zur therapeutischen Behandlung von Infektionen, die durch eine Reihe von resistenten
Bakterien einschließlich Pseudomonas aeruginosa hervorgerufen werden, verwendet. Es hat sich jedoch
gezeigt, daß diese Desoxyderivate des Kanamycins B durch Aminoglykosid-ö'-Acetyltransferasen, die zur
Acetylierung der 6'-Aminogruppe des Desoxykanamycin-Moleküls
fähig sind, inaktiviert werden können und dann nicht mehr fähig sind, das Wachstum solcher
resistenter Bakterien zu unterbinden, die 6'-Acetyltransferasen erzeugen.
Erfindungsgemäß ist es jetzt möglich geworden, Kanamycin C zu synthetisieren, welches durch 6'-Acetyltransferasen
nicht inaktiviert werden kann. Die Synthese von Kanamycin C wird so durchgeführt, daß
man die 6'-Aminogruppe im Kanamycin B durch eine Hydroxylgruppe ersetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren
zur Herstellung von Kanamycin C ist sehr viel vorteilhafter als die bekannten Verfahren, denn bisher
konnte die Herstellung von Kanamycin C nur mit
■to geringem Wirkungsgrad durchgeführt werden, weil das Kanamycin C nur als ein untergeordnetes Nebenprodukt
aus der Gärbrühe von Streptomyces kanamyceticus, welche zur Herstellung von Kanamycin A und
Kanamycin B dient (vgl. »Journal of Antibiotics« A. Bd.
14, Seite 156 (1961)), abgetrennt werden konnte.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war also die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Synthese von
Kanamycin C, welches in einfacher Weise mit hohem Wirkungsgrad durchgeführt werden kann.
Die Lösung dieser Aufgabe ergibt sich aus dem in dem Patentanspruch beschriebenen und beanspruchten
Verfahren.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der nachfolgend beschriebenen Weise durchgeführt. Man
verwendet als Ausgangsmaterial ein Kanamycin B, dessen primäre 6'-Aminogruppe durch die tert.-Butoxycarbonylgruppe
(im Folgenden abgekürzt als BOC) oder die Benzyloxycarbonylgruppe (im Folgenden abgekürzt
als Z) geschützt ist und welches der Formel (II) entspricht
In dem 6'-N-geschützten Kanamycin B-Derivat werden in der Verfahrensstufe A die restlichen vier
sekundären Aminogruppen in bekannter Weise mit einem geeigneten Acetylierungsmittel acetyliert; für die
restlichen vier sekundären Aminogruppen wird ein Schutzmittel verwendet, welches sich von dem welches
zur Blockierung der primären 6'-Aminogruppe verwendet worden ist, unterscheidet und welches ebenfalls
abspaltbar ist, aber nicht in einem solchen Ausmaß, daß es unter den Reaktionsbedingungen, die zur selektiven
Entfernung der Aminoschutzgruppe von der blockierten primären 6'-Amir.ogruppe angewendet werden,
abgespalten werden würde.
Falls erforderlich kann auch eine oder können mehrere der Hydroxylgruppen der Verbindung Jurch
bekannt? Hydroxylgruppen-Schutzmittel wie beispielsweise Acetyl geschützt werden.
Die Blockierung der sekundären Aminogruppen des 6'-N-geschützten Derivates mit Acetylgruppen kann so
durchgeführt werden, daß eine Lösung der Verbindung in wasserfreiem Methanol mit einem Überschuß an
Essigsäureanhydrid bei Umgebungstemperatur in verhältnismäßig kurzer Reaktionszeit, vorzugsweise 5
Stunden umgesetzt wird. Falls erforderlich, ist es auch möglich, die sekundären Aminogruppen und eine oder
mehrere der Hydroxylgruppen des 6'-N-geschützten Derivates gleichzeitig mit einem Schutzmittel derselben
Art zu schützen. So kann beispielsweise das 6'-N-geschützte Derivat mit einer Mischung aus Essigsäureanhydrid
und Natriumacetat oder mit wasserfreiem Natriumacetat in Pyridin umgesetzt werden, so daß man
das Ν,Ο-acylierte Derivat erhält, welches durch Acylierung der vier sekundären Aminogruppen und
einer oder mehrerer der Hydroxylgruppen des 6'-N-geschützter Derivates entsteht. Für das erfindungsgemäße
Verfahren ist es jedoch normalerweise in dieser Stufe nicht erforderlich, mehr als die vier sekundären
Aminogruppen der Verbindung zu blockieren.
In der Verfahrensstufe B wird das penta-N-geschützte Derivat so weiterbehandelt, daß zunächst selektiv die
tert.-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe von der primären 6'-Aminogruppe des Derivates
entfernt wird. Handelt es sich bei der Aminoschutzgruppe an der primären 6'-Aminogruppe um eine Benzyloxycarbonylgruppe,
so kann diese durch katalytische Reduktion mit Wasserstoff in Lösung in Wasser, Methanol, Essigsäure oder einem Lösungsmittelgemisch
aus zwei oder mehreren der vorstehend genannten Substanzen in Gegenwart eines Katalysators wie
Palladium oder Platin entfernt werden. Handelt es sich bei der Aminoschutzgruppe um eine BOC-Gruppe, so
kann diese durch Hydrolyse in einer schwach-sauren Lösung, beispielsweise durch Behandlung mit einer
Lösung von 90%iger Trifluoressigsäure in Wasser bei Umgebungstemperatur im Verlauf einer Stunde oder
weniger entfernt werden. Auf diese Weise erhält man das 6'-Aminoderivat, in welchem die übrigen vier
sekundären Aminogruppen Acetylgruppen sind.
In der Verfahrensstufe C wird die so gewonnene 6'-Aminoverbindung mit einem Nitrit behandelt, wodurch
die 6'-Aminogruppe in eine Hydroxylgruppe umgewandelt wird. Diese Umwandlung kann als eine
Desaminierung bezeichnet werden. Zur Durchführung dieser Desaminierungsstufe, d. h. der Umwandlung der
6'-Aminogruppe, verwendet man ein Alkalimetallnitrit, vorzugsweise Natriumnitrit. Die Desaminierung der
6'-Aminoverbindung mit einem Nitrit kann in bekannter Weise so durchgeführt werden, daß man eine Lösung
der 6'-Aminoverbindung in wäßriger Essigsäure mit Natriumnitrit unter Eiskühlung (bei 0 bis 10° C) und
■i unter Rühren vermischt und die Mischung dann stehen
läßt, bis sie Umgebungstemperatur angenommen hat, se
daß bei Umgebungstemperatur die Reaktion in zwei Stunden oder etwas mehr abläuft Auf diese Weise
erhält man das 6'-Hydroxylderivat
ίο In der abschließenden Verfahrensstufe D wird das so
gewonnene 6'-Hydroxylderivat behandelt, um die Aminoschutzgruppen bildenden Acetylgruppen von den
vier sekundären Aminogruppen des 6'-Hydroxylproduktes sowie gegebenenfalls vorhandene Hydroxylschutzgruppen
zu entfernen. Die Entfernung der Aminoschutzgruppen von den sekundären Aminogruppen
wird in bekannter Weise durchgeführt Vorzugsweise werden die Acetylgruppen durch alkalische Hydrolyse
entfernt, indem man die Verbindung in 2n wäßriger Natriumhydroxidlösung sieben Stunden oder mehr zum
Rückfluß erhitzt
Gleichzeitig mit der oder anschließend an die Entfernung der Aininoschutzgruppen von den sekundären
Aminogruppen der Verbindung erfolgt die Entfernung gegebenenfalls vorhandener Hydroxylschutzgruppen.
Nach Entfernung evtl. verbliebener Schutzgruppen aus der 6'-Hydroxylverbindung liegt das Endprodukt
der Formel (ΐ) in guter Ausbeute vor. Ist beispielsweise
eine oder sind mehrere Hydroxylgruppen in der 6'-Hydroxylverbindung durch eine Ester bildende
Gruppe wie Acetyl geschützt worden, so kann die Schutzgruppe dieses Typs, d. h. die O-Acetylgruppe
gleichzeitig mit der Entfernung der Aminoschutzgruppe durch alkalische Hydrolyse in der vorstehend angegebe-
Jj nen Weise entfernt werden.
Das Kanamycin C, das durch die vorstehend beschriebenen, aufeinanderfolgenden Verfahrensstufen
erhalten worden ist, kannn isoliert und gereinigt werden, indem man es der Säulenchromatographie an Silikagel
oder an einem Kationenaustauscherharz unterwirft. Es ist ratsam, die Reinigung chromatographisch unter
Verwendung eines schwach-sauren Kationenaustauscherharzes, welches Carboxylfunktionen enthält,
durchzuführen und zur Entwicklung verdünntes wäßriges Ammoniak als Laufmittel zu verwenden. Dabei muß
betont werden, daß die Produkte aus jeder der aufeinanderfolgenden Verfahrensstufen zwar durch
Chromatographieren über Silikagel gereinigt werden können, bevor man sie in die nächstfolgende Verfp.hrensstufe
einführt, daß dies jedoch nicht unbedingt notwendig ist, sondern daß die jeweiligen Produkte
auch durch Einengen der Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Trockne als Rohprodukte
gewonnen und in dieser Form, d. h. ohne Reinigung direkt in der jeweils nächsten Verfahrensstufe verwen-.
det werden können.
Die Mindesthemmkonzentration (mcg/ml) von Kanamycin C gegenüber verschiedenen Mikroorganismen
wurden nach der seriellen Verdünnungsmethode unter Verwendung von Nähragar als Medium bei 37°C
bestimmt, wobei die Beurteilung jeweils nach 18stündiger Bebrütung vorgenommen wurde. Zum Vergleich
wurden die Mindesthemmkonzentrationen von 3',4'-Didesoxykanamycin B (abgekürzt als DKB bezeichnet),
3'-Desoxykanamycin B (abgekürzt als DKMB bezeichnet) in derselben Weise bestimmt.
Die antibakteriellen Wirkungsspektren dieser Substanzen sind in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführt.
Test-Otganismus | Mindest-Hemmkonzentration (mcg/ml) | DKB | DKMB |
Kanamycin C | <0,20 | <0,20 | |
Staphylococcus aureus. FDA 209P | 1,56 | 0,39 | 0,39 |
Mycobacterium smegmatis ATCC 607 | 12,5 | 0,39 | 0,78 |
Escherichia coli NIHJ | 3,13 | 0,78 | 0,39 |
Escherichia coli K-12 | 3,13 | - | - |
Escherichia coli K-12 R5 | 3,13 | 0,78 | 1,56 |
Escherichia coli K-12 ML 1629 | >100 | 0,78 | 1,56 |
Escherichia coli K-12 ML 1630 | >100 | 1,56 | 1,56 |
Escherichia coli K-12 ML 1410 | 6,25 | 1,56 | 1,56 |
Escherichia coli K-12 ML 1410 R81 | >100 | 50 | 25 |
Escherichia coli LA 290 R55 | >100 | 12,5 | 3,13 |
Escherichia coli LA 290 R->6 | 25 | 6,25 | 3,13 |
Escherichia coli LA 290 R64 | 25 | 0,20 | 0,39 |
Escherichia coli W 677 | 3,13 | 50 | 50 |
Escherichia coli JR 66/W677 | >100 | 0,39 | 0,39 |
Klebsiella pneumoniae PCI 602 | 3,13 | 100 | 50 |
Klebsiella pneumoniae 22 Nr. 3038 | >100 | 1,56 | 1,56 |
Pseudomonas aeruginosa A3 | >100 | 0,78 | 0,78 |
Pseudomonas aeruginosa Nr. 12 | 100 | 1,56 | 0,78 |
Pseudomonas aeruginosa TI-13 | >100 | >100 | 100 |
Pseudomonas aeruginosa GN 315 | >100 | 3,13 | 1,56 |
Pseudomonas aeruginosa 99 | >100 | - | - |
Pseudomonas aeruginosa H 11 | >100 |
Aus der vorstehenden Tabelle geht hervor, daß das Kanamycin C das Wachstum verschiedener Bakterienarten
stärker verhindert als bekannte Kanamycin B-Derivate. Es besitzt eine geringe Toxizität für Tiere
und Menschen, was aus der Tatsache hervorgeht, daß es einen LDso-Wert von mehr als 300 mg/kg bei intravenöser
Injektion bei Mäusen aufweist. Es eignet sich infolgedessen zur chemotherapeutischen Behandlung
von Infektionen, die durch gram-negative und gram-positive Bakterien hervorgerufen werden.
Die bemerkenswert niedrige Toxizität des Kanamycins C für Menschen und Tiere steht im Gegensatz zu
der Tatsache, daß die bekannten Kanamycin B-Derivate eine erheblich höhere Toxizität für Tiere besitzen; diese
letztgenannten Substanzen weisen LDso-Werte zwischen 159 mg/kg und 109 mg/kg bei intravenöser
Injektion bei Mäusen auf.
Kanamycin C kann leicht in die pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze umgewandelt werden,
z. B. in die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Maleate, Fumarate, Succinate, Tartrate,
Oxalate, Citrate, Ascorbate, Methansulfonate, Äthansulfonate
u. ä., indem man die freie Base mit einer geeigneten Säure in wäßrigem Medium umsetzt. Diese
pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze des Kanamycins C können oral, intraperitoneal, intravenös,
subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, und zwar in beliebigen pharmazeutischen Formen, die für
die genannten Arten der Verabreichung geeignet sind und in entsprechender Weise für bekannte Kanamycine
verwandt werden. Beispielsweise kann die Verabreichung oral in Form von Pulvern, Kapseln, Tabletten,
Sirupen u. ä. erfolgen. Die zur wirksamen Behandlung von bakteriellen Infektionen erforderliche Dosis liegt
dabei im Bereich von 0,25 bis 2 g pro Person und Tag bei oraler Verabreichung. Vorzugsweise verabreicht man
die genannte Dosis oral in drei bis vier gleichen Teilmengen pro Tag. Die Verabreichung kann auch
durch intramuskuläre Injektion erfolgen, wobei die Dosis 100 bis 1000 mg pro Person — bei zwei bis vier
Teildosen — pro Tag liegt. Weiterhin lassen sich Kanamycin C und seine Salze in Salben zur äußeren
Anwendung einarbeiten, wobei die Konzentration an aktiver Verbindung bei 0,5 bis 5 Gew.-% in Mischung
mit einer bekannten Salbengrundlage wie Polyäthylenglykol liegt. Schließlich läßt sich Kanamycin C auch zum
Sterilisieren von chirurgischen Instrumenten verwenden.
Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Synthese von Kanamycin C
(a) Herstellung ö'-N-t-Butoxycarbonylkanamycin B
(a) Herstellung ö'-N-t-Butoxycarbonylkanamycin B
Eine Lösung von 9,66 g (20 mM) Kanamycin B in 200 ml Wasser wurde mit einer Lösung von 4,80 g
(20 mM) t-Butyl-S-4,6-dimethylpyrimid-2-ylthiocarbonat (einem Reagenz zur Einführung einer Aminoschutzgruppe)
in 200 ml Dioxan vermischt; die so gewonnene Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden
gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der feste
Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und die danach vorliegende wäßrige Lösung wurde durch eine
Kolonne von 700 ml eines Kationenaustauscherharzes
(Amberlite® CG 50, Ammoniumform) geleitet, um das gebildete ö'-N-t-Butoxycarbonylkanamycin B zu absorbieren.
Die Harzkolonne wurde mit 2800 ml Wasser gewaschen und dann mit O,2°/oigem wäßrigem Ammoniak
eluiert. Das Eluat wurde in 20 ml-Fraktionen aufgefangen, wobei die Fraktionen, die eine positive
Reaktion gegen Ninhydrin sowie einen gegen Ninhydrin positiv reagierenden Einzelfleck bei der Hochspannungs-Filterpapierelektrophorese
ergaben, vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt wurden; man erhielt so 4,70 g eines weißen farblosen
Pulvers, welches aus 6'-N-BOC-kanamycin B bestand. Ausbeute 40%. Die Harzkolonne wurde dann mit
0,6%igem wäßrigem Ammoniak weiter eluiert, wobei 2,0 g nicht umgesetztes Kanamycin B zurückgewonnen
werden konnten. Rückgewinnungsausbeute 21%.
(b) Herstellung des penta-N-geschützten Derivates
6'-N-t-Butoxycarbonylkanamycin B (3 g, 5,15 mM), welches gemäß der voraufgehenden Verfahrensstufe (a)
erhalten worden war, wurde in 75 ml Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wurde mit 37,5 ml Essigsäureanhydrid
vermischt. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 5 Stunden gerührt, damit die Acetylierung
der verbliebenen Aminogruppen erfolgen konnte. Danach wurde die Reaktionslösung unter vermindertem
Druck zur Trockne eingeengt und der feste Rückstand wurde mit etwa 50 ml Äthyläther gewaschen. Man
erhielt auf diese Weise 4.04 ε eines Pulvers, welches aus ö'-N-t-Butoxycarbonyl-tetra-N-acetylkanamycin B bestand.
(c) Herstellung des 6'-Aminoderivates
Das gemäß voraufgegangener Verfahrensstufe (b) gewonnene pulvrige penta-N-geschützte Derivat
(3.93 g) wurde in 35 ml einer wäßrigen Lösung von 90%iger Trifuluoressigsäure gelöst. Die entstandene
Mischung ließ man 45 Minuten bei Umgebungstemperatur stehen, um die Entfernung der BOC-Gruppe von der
6'-Stellung zu erreichen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und
der feste Rückstand wurde mit etwa 50 ml Äthyläther gewaschen. Man erhielt auf diese Weise 4,03 g eines
weißen Pulvers, welches aus dem Tetra-N-acetylderivat, d. h. 1.3,2',3"-Tetra-N-acetylkanamycin B bestand.
(d) Herstellung des 6'Hydroxylderivates und
Entfernung der Schutzgruppen
Entfernung der Schutzgruppen
Das pulverförmige 6'-Aminoderivat, welches in der ■> voraufgegangenen Verfahrensstufe (c) erhalten worden
war, wurde in 6b ml einer wäßrigen Lösung mit 33% Essigsäure gelöst; die entstandene Lösung wurde mit
einer Lösung von 5,4 g Natriumnitrit in 66 ml Wasser
und dann mit 33 ml Essigsäure unter Eiskühlung und
ίο Rühren versetzt. Danach wurde das Gemisch noch eine
Stunde unter Eiskühlung und zwei weitere Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, damit die 6'-Aminogruppe
in eine 6'-Hydroxylgruppe umgewandelt wurde. Die Reaktionslösung wurde anschließend unter vermin-
i) dertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei 10,05 g
eines festen Rückstandes zurückbiieben. Diese feste Substanz bestand aus dem gebildeten 1.3,2',3"-Tetra-N-acetylkanamycin
C; dieses wurde in 80 ml 2n wäßrigem Natriumhydroxid aufgenommen und die gewonnene
Mischung wurde 12,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei die Entfernung der Acetylgruppen erreicht
wurde.
Nach Vermischen mit 51 Wasser wurde die
Reaktionslösung durch eine Kolonne (Innendurchmesser 3,6 cm) mit 1 Liter eines Kationenaustauscherharzes
(Amberlite® CG-50, 70% Ammoniumform) geleitet, um die Adsorption des Kanamycin C-Derivates zu erreichen.
Die Harzkolonne wurde mit 6 I Wasser gewaschen und dann mit 0,5 π wäßrigem Ammoniak eluiert. Das
Eluat wurde in 19 ml-Fraktionen aufgefangen und die Fraktionen Nr. 103 bis 118 wurden vereinigt und unter
vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt so 1,98 g eines pulvrigen Rohproduktes von
Kanamycin C. Dieses Rohprodukt wurde in 50 ml Wasser aufgenommen und erneut durch eine Kolonne
(Innendurchmesser 2 cm) mit 200 ml Amberlite® CG-50 (NHi-Form) geleitet. Die Harzkolonne wurde mit
600 ml Wasser gewaschen und dann nacheinander mit 600 ml 0,05 η wäßrigem Ammoniak, 600 ml 0,1 η
wäßrigem Ammoniak und 900 ml 0,2 η wäßrigem Ammoniak eluiert. Das Eluat wurde in 15-ml-Fraktionen
aufgefangen und die Fraktionen Nr. 67 bis 92 wurden vereinigt and unter vermindertem Druck zur Trockne
eingeengt. Man erhielt so 1,14 g (2,37 mM) eines farblosen gereinigten Pulvers von Kanamycin C.
Ausbeute 47%. Dieses Produkt erwies sich bei der Prüfung als identisch mit einer authentischen Probe von
Kanamycin C, welches durch die fermentative Methode unter Verwendung von Streptomyces kanamyceticus
hergestellt worden war.
Claims (1)
- Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Kanamycin C der FormelHO 4OHO J-CH2OHdadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter WeiseA. o'-N-(tert.-Butoxycarbonyl)- oder o'-N-Benzyloxycarbonyl-kanamycin B der allgemeinen Formel
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---|---|---|---|
JP6975976A JPS52153942A (en) | 1976-06-16 | 1976-06-16 | Preparation of kanamicin c deoxy derivatives and kanamicine c or its deoxy derivatives |
DE19772759475 DE2759475C2 (de) | 1976-06-16 | 1977-06-01 | Verfahren zur Herstellung von Kanamycin C |
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DE2759475B2 DE2759475B2 (de) | 1981-07-23 |
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DE19772759475 Expired DE2759475C2 (de) | 1976-06-16 | 1977-06-01 | Verfahren zur Herstellung von Kanamycin C |
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2440956A1 (de) * | 1973-08-29 | 1975-03-13 | Microbial Chem Res Found | Kanamycin b-derivate |
-
1977
- 1977-06-01 DE DE19772759475 patent/DE2759475C2/de not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2440956A1 (de) * | 1973-08-29 | 1975-03-13 | Microbial Chem Res Found | Kanamycin b-derivate |
Non-Patent Citations (4)
Title |
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Advances in Applied Microbiology, Bd. 18, New York 1974, S. 253, Abs. 4 * |
Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, Bd. 31, 1975, S. 29-30, 36-38, 51, 71 * |
J. Chem. Soc., London 1961, S. 4122-28 * |
The Journal of Antibiotics, 20, 1967, S. 6-14 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2759475B2 (de) | 1981-07-23 |
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