DE2436694A1 - Verfahren zur herstellung von 1-n(s)-alpha-hydroxy-omega-aminoacyl)-derivaten von 3',4'-dideoxyneamin oder 3', 4'-dideoxyribostamycin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 1-n(s)-alpha-hydroxy-omega-aminoacyl)-derivaten von 3',4'-dideoxyneamin oder 3', 4'-dideoxyribostamycinInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
DR. ING. A.VAN DERWERTF DR. FRANZ LEDERER
21 HAMBURG 90 8 MÖNCHEN 80
WILSTORFER STR. S2 TEL. .0 40) 77 08 61 LUCILE-ORAHN-STR.aa · TEL. (089· «7 29 47
2A36694
München, 30. Juli 1974 69219
ZAIDAN HOJIN BISEIBUTSU KAGAKU KENKYU KAI, No. 14 - 23, 3-chome, Kamiosaki, Shinagawa-ku, Tokio, Japan
"Verfahren zur Herstellung von 1-N-((S)-(^-Hydroxy-W-aminoaryl) Derivaten
von 3',4'-Dideoxyneamin oder 3'»4'-Dideoxyribosta
Il
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von -. ·-..
1-N-((S)-ct-Hydroxy-W-aminoacyl)-Derivaten von 3',4'-Dideoxyneamin
oder 3',4'-Dideoxyribostamycin., die zur Behandlung von
zahlreichen durch Bakterien hervorgerufenen Infektionen wertvoll
sind. Insbesondere ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von 1-N-( (S)-c£-Hydroxy-^-amino-rL-butyryl)-3',4'-dideox3>-neamin
bzw. -3' ^'-dideoxyribostamycin gerichtet.
Kanamycine und Neamin (das ist Neomycin A) sind bekannte aminoglycosidisch.e
Antibiotica, und Ribostamycin, ursprünglich als Vistamycin oder Antibioticum SF-733 bezeichnet ("Journal of Antibiotics"
22 (1970), Nr. 3, Seiten 1?5 - 161, und Nr. 4, Seiten
173 - 183) > ist auch ein bekanntes aminoglycosidisch.es Antibioti-
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cum. Ribostamycin ist als 5-0-ß-D-Ribofuranosyl-neamin identifiziert
worden. Diese aminoglycosidischen Antibiotica sind weit verbreitete wertvolle chemotherapeutische Wirkstoffe, doch sind
zahlreiche arzneimittelresistente Stämme, die gegenüber diesen
bekannten aminoglycosidischen Antibioticas resistent sind, in den letzten Jahren aufgetreten. Demgemäß ist der Mechanismus
der Resistenz der arzneimittelresistenten Bakterien gegenüber den bekannten aminoglycosidischen Antibioticas untersucht worden.
Zum Beispiel haben H. Umezawa und Mitarbeiter gefunden, daß
einige von Patienten isolierte Stämme gramnegativer Bakterien, die den R-Faktor enthalten, nämlich Staphylococcus aureus und
Pseudomonas aeruginosa, resistent gegenüber Kanamycinen sind
und daß aufgrund des Resistenzmecha.nismus dieser kanamycinresistenten
Stämme ein Enzym erzeugt wird, das die 3'-Hydroxylgruppe
des Karamycins phosphoryliert und mit Hilfe dieses phosphorylierenden
Enzyms die Kanamycine inaktiviert ("Science" 157 (1967),
Seite 1559).
Aufgrund dieser Peststellungen haben H. Umezawa und Mitarbeiter 3'-Deoxykanamycin und 31 ,4f-Dideoxykanamycin B, bei denen die
3'-Hydroxylgruppe des Kanamycin-Moleküls entfernt worden ist,
sowie das 31,4'-Dideoxyneamin und das 3' ,4f-Dideoxyribostamyciit,
nämlich das 3',^'-Dideoxyvistamycin, halbsynthetisch hergestellt
("Journal of Antibiotics" Ser. A, 21 (1971), Seiten 274· - 275,
2£ (1971), Seiten 485- 487 und 711 - 712, und 25. (1972), Seiten
613 - 617). 3'-Deoxykanamycin, 3'»41-Dideoxykanamycin B, 3»,4'-
-Dideoxyneamin und 3',4'-Dideoxyribostamycin sind gegen die vorgenannten
kanamycinresistenten Stämme wirksam, doch hat man festgestellt,
daß diese Deoxy-Derivate gegen eine andere Art von ka-
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namycinresistenten Stämmen praktisch unwirksam'sind, wie gegen
Escherichia coli JR66/W677, das von anderen Patienten isoliert
worden ist. Von H. Umezawa und Mitarbeitern wurde gefunden, daß die letztgenannte Art der kanamycinresistenten Stämme einen Resistenzmechanismus aufweist, der ein Enzym erzeugt, das die 2"-Hydroxylgruppen des Kanamycins oder des 3',4'-Dideoxykanamycin-Moleküls mit ATP (Adenosin-triphosphat) adenylieren kanm. Durch
diese Wirkung des Adenylgruppen einbauenden Enzyms werden Kanamycin und 3'»4'-Dideoxykanamycin unwirksam ("Journal of Antibiotics" 2± (1971), Seiten 911 - 913). Perner ist gefunden worden, daß eine Klasse von arzneimittelresistenten gramnegativen Bakterien, wie die den R-Faktor aufweisenden Stämme von Escherichia
coli, zum Beispiel Escherichia coli JR66/W677 und 1A29OR55, einen Resistenzmechanismus aufweist, der ein Enzym erzeugt, das die
2"-Hydroxylgruppe des Kanamycins und des 3'»4'-Dideoxykanamycin B- -Moleküls nucleotidylieren kann, so daß durch dieses Enzym Kanamycin und 3'>4f-Dideoxykanamycin B unwirksam werden ("Journal of Antibiotics" 25 (1972), Seite 492).
Escherichia coli JR66/W677, das von anderen Patienten isoliert
worden ist. Von H. Umezawa und Mitarbeitern wurde gefunden, daß die letztgenannte Art der kanamycinresistenten Stämme einen Resistenzmechanismus aufweist, der ein Enzym erzeugt, das die 2"-Hydroxylgruppen des Kanamycins oder des 3',4'-Dideoxykanamycin-Moleküls mit ATP (Adenosin-triphosphat) adenylieren kanm. Durch
diese Wirkung des Adenylgruppen einbauenden Enzyms werden Kanamycin und 3'»4'-Dideoxykanamycin unwirksam ("Journal of Antibiotics" 2± (1971), Seiten 911 - 913). Perner ist gefunden worden, daß eine Klasse von arzneimittelresistenten gramnegativen Bakterien, wie die den R-Faktor aufweisenden Stämme von Escherichia
coli, zum Beispiel Escherichia coli JR66/W677 und 1A29OR55, einen Resistenzmechanismus aufweist, der ein Enzym erzeugt, das die
2"-Hydroxylgruppe des Kanamycins und des 3'»4'-Dideoxykanamycin B- -Moleküls nucleotidylieren kann, so daß durch dieses Enzym Kanamycin und 3'>4f-Dideoxykanamycin B unwirksam werden ("Journal of Antibiotics" 25 (1972), Seite 492).
Andererseits ist bekannt, daß. Butirosin B, das ein aminoglycosidisches
Antibioticum ist, das von einem Mikroorganismus einer
Streptomyces-Species- gebildet wird, wirksam ist gegen einige kanamycin- und ribostamycinresistente Bakterien. Butirosin B ist
als 1-N-((S)-oC-Hydroxy-y'-amino-n-butyryl)-ribostamycin identifiziert worden ("Tetrahedron Letters" £8 (1971), Seiten 2125 und
Streptomyces-Species- gebildet wird, wirksam ist gegen einige kanamycin- und ribostamycinresistente Bakterien. Butirosin B ist
als 1-N-((S)-oC-Hydroxy-y'-amino-n-butyryl)-ribostamycin identifiziert worden ("Tetrahedron Letters" £8 (1971), Seiten 2125 und
2617 - 2630, und DT-OS 1 914 527). Beim Vergleich der antibakteriellen
Wirksamkeiten von Ribostamycin und Butirosin B ist festgestellt worden, daß der (S)-ot-Hydroxy-^-amino-butyryl-Substituent
an der 1-Aminogruppe des Butirosin B-Moleküls eine wichtige
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Rolle spielt, um das Ribostamycin sogar gegen die ribostamycinresistenten
und -empfindlichen Stammte zu aktivieren, und daß die
Gegenwart des (S)-C*.-Hydroxy-jf-amino-butyryl-öubstituenten an
der 1-Aminogruppe des Butirosin B-Moleküls eine solche sterische
Hinderung beim Butirosin B-Molekül hervorruft, infolgedessen das -Butirosin B daran gehindert werden kann, durch den Angriff verschiedener
inaktivierender Enzyme wirkungslos gemacht zu werden, die von den kanamycin- oder ribostamycinresistenten Stämmen erzeugt
werden.
Aufgrund dieser Feststellungen haben H. Umezawa und Mitarbeiter
1-N-((S)-ct-Hydroxy-UJ-aminoacyl)-Derivate des Neamins, 3',4'-
-Dideoxyneamins, Ribostamycins oder 31,4'-Dideoxyribostamycins
hergestellt und gefunden, daß diese Verbindungen eine vorteilhaft hohe antibakterielle Wirksamkeit gegen arzneimittelresistente
Bakterien zeigen (US-Patentanmeldung Ser.No. 402 085, britische Patentanmeldung Nr. 4-6 397/13, deutsche Patentanmeldung
P 23 50 169.1 und französische Patentanmeldung Nr. 73 36291, sowie "Journal of Antibiotics" 26, (1973), Seiten 304- - 309).
Vorliegender Erfindung lag nun die Aufgabe zugrunde, ein neues wirksames Verfahren ausfindig zu machen, nach dem 1-N-((S)-ot-Hydroxy-U-aminoacyl)-Derivate
von 31,4'-Dideoxyneamin oder 3',4'-
-Dideoxyribostamycin in einfacher Weise und in günstigen Ausbeuten hergestellt werden können.
31,4'-Dideoxyneamin und 3'^'-Dideoxyribostamycin können durch die
folgende allgemeine Formel veranschaulicht werden:
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(D
in der E ein Wasserstoffatom oder, die ß-D-Eibofuranosyl-Gruppe
der Formel '
CH2OH
OH OH
Bei 3r,4'-Dideoxyneamin steht für R in der allgemeinen Formel (I)
ein Wasserstoffatom und bei 3f^'-Dideoxyribostamyeln die ß-D-
-Eibofuranosyl-Gruppe. ("Journal of Antibiotics" 2£ (1971), Seiten
613 - 616).
Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung eines neuen Weges, nach dem ein 1 -N- ((S) -^d- -Hydroxy- W-aminoacyl) -Derivat des 3',4'-
-Dideoxyneamins und 3'>4'-DideoXyribostamycins'der allgemeinen
Formel (II)
NH
2 (S)
NHCOCH(OH)
(II)
NH
OH
in der R ein Wasserstoffatom oder die ß-D-Ribofuranosjrl-Gruppe
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ist und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, in verhältnismäßig
einfacher Weise und in einer besseren Ausbeute als bisher bekannt hergestellt wird. Nach diesem Weg wird zuerst durch Verestern
der 6-OH-Gruppe des 31 ,4'-Dideoxyneamins oder 31 »41 -Dideoxyribostamycins
mit einer (3)-Hydroxy-ui-aminoalkansäure
oder deren, reaktionsfähigen Derivaten das entsprechende 6-0-((S)-Ot-Hydroxy-U)-aminoacyl)-Derivat des 3',4' -Dideoxyneamins
oder 3'>4'-Dideoxyribostamycins hergestellt. Anschließend wird das Derivat der Wirkung eines alkalischen Mediums ausgesetzt,
um auf diese V/eise eine Wanderung des (S) -d -Hydroxy-u/ -aminoacyl)-Restes
(S)
-COGH(OH) (GH2)^NH2
von der 6-OH-G-ruppe zur 1-NHp-Gruppe des 3' ,4'~Dideoxyneamins
bzw. 3',4'-Dideoxyribostamycins zu veranlassen. Das Symbol (S)
in der allgemeinen Formel II drückt eine bestimmte sterische Konfiguration bei organischen Verbindungen aus (R.S. Cahn, CK.
Ingold und V. Prelog "Experentia" 12. (1956), Seiten 81 - 94).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung eines neuen Weges zur Herstellung von 1-N-((S)-öL-Hydroxy- Ϋ-amino-
-n-butyryl)-3',4'-dideoxyneamin oder -3'^'-dideoxyribostamycln,
der in verhältnismäßig einfacher Weise durchgeführt werden kann
und die erwünschte Verbindung in einer verbesserten Ausbeute liefert. Weitere Gegenstände der Erfindung sind aus der nachstehenden
Beschreibung zu erkennen.
Demzufolge ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
von 1-N-((S) - et,-Hydroxy- U)-aminoacyl)-Derivaten von
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3' ,4'-Dideoxyneamin oder 3',4'-Dideoxyribostamyein der allgemeinen
Formel (II)
NH,
(S)
NHCOCHOH
(ID
NH
in der R ein Wasserstoffatom oder die ß-D-Ribofuranosyl-Gruppe
CH2OH
OH OH
ist und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, das' dadurch gekennzeichnet
ist, daß-man auf ein 6-0-((S)-tf· -Hydroxy-cJ-amirroacyl)-Derivat
von 3',4'-Dideoxyneamin oder 3',4'-Dideoxyribostamycin
der allgemeinen Formel (III)
CH2NH2
I (S)
0-COCH(OH)(CH2)j
(III)
in der R1 ein Wasserstoffatom,: eine bekannte Hydroxylgruppenmaskierung
oder ein ß-D-Ribofuranosyl-Rest der allgemeinen Formel
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CH2OY
OY OY
ist, in der die Reste Y gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome
oder bekannte Hydroxylgruppenmaskierungen bedeuten,
R. und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder bekannte Aminogruppenmaskierungen bedeuten, wobei R». und R0 zu- -sammen auch die Phthaioylgruppe bilden können, und η eine ganze Zahl von 1 bis 4- bedeutet, ein basisches Medium derart einwirken läßt, daß eine Wanderung des Acylrestes unter Bildung einer V.erbindung der allgemeinen Formel (IV)
R. und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder bekannte Aminogruppenmaskierungen bedeuten, wobei R». und R0 zu- -sammen auch die Phthaioylgruppe bilden können, und η eine ganze Zahl von 1 bis 4- bedeutet, ein basisches Medium derart einwirken läßt, daß eine Wanderung des Acylrestes unter Bildung einer V.erbindung der allgemeinen Formel (IV)
CH2NH2
(S)
NHCOCHOH
(IV)
in der R1, R1, Rp und η die vorgenannten Bedeutungen haben, eintritt
und daß man, wenn mindestens eine der Aminogruppen- und bzw. oder Hydroxylgruppenmaskierungen an der Verbindung der allgemeinen
Formel (IV) verblieben ist, diese Aminogruppen- und/oder Hydroxylgruppenmaskierung
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) abspaltet.
Hydroxylgruppenmaskierungen oder Schutzgruppen für Hydroxylgruppen
sind Acylreste, wie Alkanoylreste mit 2-6 Kohlenstoffatomen,
zum Beispiel die Acetyl-, Propionyl- oder die Butyryl-Gruppe,
ferner Aminoalk.anoylreste mit 2-6 Kohlenstoffatomen, zum Bei-
zum Beispiel die Acetyl-, Propionyl- oder die Butyryl-Gruppe,
ferner Aminoalk.anoylreste mit 2-6 Kohlenstoffatomen, zum Bei-
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spiel die ß-Hydroxy- V- -amino-n-butyryl-Gruppe, weiterhin die
Benzoyl-, Benzyl-, Methoxycyclohexyl- oder die Cyelohexyliden-Gruppe.
Aminogruppenmaskierungen oder Schutζgruppeη für Aminogruppen sind
Acylreste, wie Alkanoylreste mit 2-6 Kohlenstoffatomen, zum
Beispiel die Acetyl-r, Propionyl- oder die Butyryl-Gruppe,
Alkoxycarbonylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl- oder die
Butoxycarbonyl-^Gruppe, Aralkoxycarbonylreste, wie ein Phenylalkyloxycarbonylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel die Benzyloxycarbonyl-Gruppe, oder Aryloxycarbonylreste, zum Beispiel
die Phenyloxycarbonyl- oder die Naphthyloxycarbonyl-Gruppe·
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Ausgangsverbindung 6-0-((S)-«£ -Hydroxy-W-aminoacyl)-3',4'-dideoxyneamin
oder -31 ,4' -dideoxyribostamycin (III) der Einv/irkung
eines basischen oder alkalischen Mediums ausgesetzt. Hierbei wird die Ausgangsverbindung in wäßriger Lösung oder in einem organischen
lösungsmittel unter basischen oder alkalischen Bedingungen behandelt, die durch die Gegenwart einer solchen Menge
an einer organischen Base, wie einem tertiären Amin, zum Beispiel
Triäthylamira/.oder.".Hydrazin", an. einer anorganischen Base, wie
einem Alkalimetallhydroxid, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxid,
oder einem Alkalimetallcarbonat oder an einem basischem
Ionenaustauschharz, geschaffen werden, um der Lösung der Ausgangsverbindung eine Basizität oder Alkalinität zu verleihen. Diese
basische Behandlung kann in einfacher V/eise durch Auflösen der
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Aasgangsverbindung in einem dafür geeigneten lösungsmittel erfolgen,
das jedoch äine Base in einer solch ausreichenden Menge enthält, daß die Lösung basisch gemacht wird. Ein anderer Weg sieht
vor, daß man zu einer lösung der Ausgangsverbindung eine Base in ausreichender Menge zugibt, um die Lösung basisch zu stellen, und
dann die basische Lösung der Ausgangsverbindung auf erhöhte Temperaturen, vorzugsweise 50 bis 1000G, erhitzt. Beispiele organischer
Lösungsmittel, die als Reaktionsmedium für die basische Behandlung beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können,
sind niedere Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie
Methanol, Äthanol, Butanol und Propanol, gegebenenfalls zusammen
mit Wasser.
Wenn die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III in dieser Weise der Einwirkung eines basischen Mediums unterworfen v/ird,
findet eine Umlagerung statt, wobei die durch eine Esterbindung an die Hydroxylgruppe in 6-Stellung des 3',4'-Dideoxyneamin- oder
3' ,4'-Dideoxyribostamycin-Moleküls der Ausgangsverbindung gebundene
Gruppierung
-GOGH(OH) (GH2)^R1 R2
abgespalten und an die Aminogruppe in der benachbarten 1-Stellung
dieses Moleküls überführt wird. Dadurch entsteht durch Acyl-Wamderung
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV.
Eine derartige Umlagerung, d,h. die Reaktion, bei der solch ein
durch eine Esterbindung an die Hydroxylgruppe an einem Kohlenstoffatom einer organischen Verbindung gebundener Acylrest zum
Übergang von dieser Hydroxylgruppe zu einer solchen Aminogruppe, die an ein zum erstgenannten Kohlenstoffatom in Nachbarschaft
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stehendes. Kohlenstoffatom gebunden ist und in "trans"-Stellung zur Hydroxylgruppe steht, veranlaßt wird, indem das Medium, in
dem sie sich befinden, alkalische oder basische .Bedingungen aufweist,
ist eine neue Reaktion, die früher von den Erfindern aufgefunden worden ist (USA-Patentanmeldung Ser.No. 590 217, britische
Patentanmeldung Nr. 39 735/73» deutsche Patentanmeldung
P 23 42 946.1 und französische Patentanmeldung Nr. 73 30875, sowie "Journal of Antibiotics" 26. (1973), Seiten 365 - 367).
Diese neue Reaktion, die von den Erfindern aufgefunden worden ist, wird beim Verfahren vorliegender Erfindung angewendet.
Bekanntlich wird ein Acylrest mit großer Wahrscheinlichkeit unter
sauren Bedingungen an eine Hydroxylgruppe und unter basischen Bedingungen
an eine Aminogruppe gebunden, so daß der Acylrest von der Hydroxylgruppe dann zur Aminogruppe wandert, wenn die Natur
des Mediums, das die die vorgenannten unterschiedlichen Gruppen aufweisenden Gruppen enthält, sich vom sauren zum basischen Zustand
oder umgekehrt ändert. Dieses Phänomen ist als "Acyl-Wanderung"
bekannrt ("Organic Reactions", Band 12, Seite 173» Verlag John Wiley & Sons, 1962). Jedoch ist die Acyl-Wanderung, vor dem
Verfahren vorliegender Erfindung noch nicht zu dem Zwecke angewendet worden, den Acylrest bei einer Aminogruppe einzuführen, die
in einer besonderen Stellung beim Molekül steht, zumal wenm dieses
Molekül mehrere Aminogruppen aufweist.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens findet die
Wanderung des (S)-oL-Hydroxy-W-aminoacyl-Restes -COCH(OH)(CH2) n-NR.Ho
von der 6-Hydroxyl-Gruppe zur 1-Amino-Gruppe des 3',4'-Dideoxyneamin-
oder 3' ,4'.-Dideoxy:Abostamyc.inr-Moleküls der Ausgange-
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verbindung (III) unter basischen Bedingungen statt. Wenn, die
Schutzgruppen R. und R2 für die Arainogruppe und die Schutzgruppe
Y für die Hydroxylgruppe, die nach Möglichkeit bei der Ausgangsverbindung (III) vorliegen sollen, unter basischen Bedingungen
abspaltbar sind, zum Beispiel ein Acylrest, würden derartige Aminogruppen-
oder Hydroxylgruppenmaskierungen teilweise oder vollständig abgespalten werden, wobei gleichzeitig die Wanderung des
(S)-dL-Hydroxy-Io-aminoacyl-Substituenten von der 6-Hydroxylgruppe
zur 1-Aminogruppe während der Stufe der basischen Behandlung nach
vorliegender Erfindung stattfindet. Ein typisches Beispiel für eine Hydroxylgruppenmaskierung Y vom Acyl-Typ, die unter basischen
Bedingungen abspaltbar und beim vorliegenden Verfahren zweckmäßig ist, ist ein Aminoalkanoyl-Rest der allgemeinen Formel -COCH(OH)-
-(CHp) NR.Rp, bei dem R. und Rp zusammen die Phthaioyl-Gruppe bilden
und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet. Wenn das derart gebildete Acyl-Wanderungsprodukt (IV) noch eine Aminogruppen- und
bzw. oder Hydroxylgruppenmaskierung, wie einen Acylrest, enthält, der unter basischen Bedingungen an sich abspaltbar ist, jedoch
am Acyl-Wanderungsprodukt (IV) verbleibt, so gewährleistet ein weiteres Erhitzen des Reaktionsgemisches das vollständige Entfernen
der restlichen Aminogruppen- und Hydroxylgruppenmaskierungen vom gegenwärtigen Acyl-Wanderungsprodukt (IV), so daß sich . schließlich
die erwünschte Verbindung (II) bildet.
Wenn die Ausgangsverbindung (III) als Schutzgruppe Y eine andere Schutzgruppe als einen Acyl- oder Aminoacyl-Rest und als Schutzgruppe
R1 und Rp eine andere Schutzgruppe als einen Acyl-Rest enthält,
so können derartige Hydroxylgruppen- oder Amingruppenmaskierungen während der basischen Behandlungsstufe des Verfahrens nicht
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entfernt werden, und man muß das Acyl-Wanderungsprodukt (IV) in
bekannter Weise weiter behandeln, um die am Acyl-Wanderungsprodukt (IV) verbliebenen Hydroxylgruppen-maskierungen Y und Aminogruppenmaskierungen
Η., und Rp zu entfernen. Unter einem "Entfernen" der
Hydroxylgruppen- oder Aminogruppenmaskierungen ist hierbei die Umwandlung der Hydroxylgruppen- bzw.· der Aminogruppenmaskierung
in ein Wasserstoffatom gemeint, um die ursprüngliche frei Hydroxyl-
oder Aminogruppe wiederherzustellen. Wenn zum Beispiel die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe Y die Benzylgruppe und diejenige
für die Aminogruppe JEL und/oder Rp ein Alkyloxycarbonyl-,
Aralkyloxycarbonyl- oder ein Aryloxycarbonyl-Rest, insbesondere
die Carbobenzoxy-G-ruppe, bei der Ausgangsverbindung (III) ist, weist das erhaltene Acyl-Wanderungsprodukt (IV) noch diese Hydroxyl-
und Aminogruppenmaskierungen auf und muß weiter behandelt werden, um die Hydroxylgruppen- und Aminogruppenmaskierungen dieser
Art zu entfernen. Verfahren zum Entfernen dieser Hydroxylgruppen- und Aminogruppenmaskierungen sind dem Fachmann bekannt.
Wenn daher die Aminogruppenmaskierung ein Alkyloxycarbonylrest, wie die tert.-Butoxycar'bonylgruppe , ein 'Cycloalkyloxycarbonylrest,
ein Aryloxycarbonylrest oder ein Arylidenrest, wie die Salicylidengruppe,
ist, kann die Aminogruppenmaskierung dadurch entfernt werden, daß man eine milde Hydrolyse mittels einer schwachen Säure,
wie wäßriger Trifluoressigsäure, wäßriger Essigsäure oder verdünnter
Salzsäure, anwendet. Wenn die Aminogruppenmaskierung ein Aralkyloxycarbonylrest, wie die Benzyloxycarbonylgruppe, ist, kann
die Aminogruppenmaskierung dadurch entfernt werden, daß man eine Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators
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oder eine Behandlung mit Bromwasserstoffsäure und Essigsäure anwendet.
Die o-Nitrophenoxyacetylgruppe als Aminogruppenmaskierung
kann durch eine reduktive Behandlung entfernt werden. Wenn die Aminogruppenmaskierung die Phthaloylgruppe ist, kann das Entfernen
der Phthaloylgruppe wirksam durch Behandeln mit Hydrazin
in äthanolischer Lösung unter Erwärmen erreicht werden.
Wenn die Hydroxylgruppenmaskierung ein Rest vom Acyl-Typ ist, wie
ein Alkanoyl-, Aroyl- oder Alkaroylrest oder die Isopropyliden-,
Cyclohexyliden-, Benzyliden-, Tetrahydropyranyl- oder die Methoxycyclohexylgruppe,
kann dieser Acyl-Typ von Hydroxylgruppenmaskierung mittels einer milden Hydrolyse unter Verwendung von verdünnter
Salzsäure oder wäßriger Essigsäure entfernt werden. Wenn die Hydroxylgruppenmaskierung die Benzylgruppe ist, kann sie durch
eine katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium auf Kohle entfernt werden.
Die als Ausgangsverbindungen beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten
6-0-( (S) -ot- -Hydroxy-lO aminoacyl) -Derivate von 3f>4'-Dideoxyneamin
oder 3',4f-Dideoxyribostamycin der allgemeinen Formel
(III) können aus 31 -,V-Dideoxyneamin oder 31 ,4'-Dideoxyribostamycin
auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Danach wird zuerst 3',4'-Dideoxyneamin oder 3',4'-Dideoxyribostamycim mit einer solchen
Verbindung umgesetzt, wie sie gewöhnlich in bekannter Weise bei der Peptid-Synthese verwendet wird, um eine bekannte Schutzgruppe
bei den vier Aminogruppen des ursprünglichen 3!,4'-Dideoxyneamins
oder V ,4'-Dideoxyribostamycins einzuführen. Der Schutz
oder die Maskierung des Nearains oder Ribostamycins kann zweckmäßigerweise auf bekannte Art erfolgen, entweder durch Umsetzen eines
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Aldehyds, wie Acetaldehyd oder Benzaldehyd, mit der Aminogruppe, um letztere in eine Schiffsche Base zu überführen, oder durch
Acylieren, Carboalkoxylieren oder Carbobenzoxylieren der Aminogruppen
der Ausgangsverbindungen. Hierzu kann zum Beispiel das
3',4'-Dideoxyneamin oder das 31,4f-Dideoxyribostamycin mit Acetylchlorid,
Ä'thylchlorformiat oder Benzylchlorformiat zur Herstellung
der Tetra-N-acetyl-, Tetra-N-äthoxycarbonyl- oder Tetra-N-carbobenzoxy-Derivate
des Neamins oder Ribostamycins umgesetzt werden.
Die derart hergestellten Tetra-N-acetyl-, Tetra-N-äthoxycarbonyl-
oder Tetra-N-carbobenzoxy-Derivate des 3f,4'-Dideoxyneamins oder
3'r4'-Dideoxyribostamycins können anschließend in bekannter Weise
so behandelt werden, daß die anderen Hydroxylgruppen als in 6-Stellung
dieser Derivate mit bekannten Hydroxylgruppenmaskierungsmit- :. teln,.wie Verbindungen zur Einführung von. Acylresten oder der
Isopropyliden-, Cyclohexyliden-, Benzyliden- oder der Benzylgruppe, sämtlich oder teilweise blockiert werden. Die Einführung von
Hydroxylgruppenmaskierungen bei allen anderen Hydroxylgruppen außer der in 6-Stellung dieser Derivate kanni in der gleichen Weise
wie bei der Herstellung von Tetra-N-carbobenzoxy-31 »4fs2H,3."-di~-
cyclohexyliden-5"-0-(i-methoxycyclohexyl)-ribostamycin erreicht
werden, wie es in "Journal of Antibiotics" £5, (1972), Seiten 613
bis 616 beschrieben ist. Das derart hergestellte Derivat mit den Schutzgruppen wird dann; durch Umsetzen mit einer (S)-Ct-Hydroxy-
_ ui-aminosäure der. allgemeinen Formel (T)
H1H2N(CH2) CH(OH)COOH . (V)
verestert, in der E1, Rp und η die vorstehend angegebenen Bedeu-
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tungen haben. Man kann auch ein funktionelles Derivat der Aminosäure
der allgemeinen Formel (V) in einem wasserfreien Lösungsmittel in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittel verwenden, um
ein 6-0-((S)-Ot-Hydroxy-U)-aminoacyl)-Derivat von 3' ,4 ' -Dideoxyneamin
oder 31>4'-Dideoxyribostamycin herzustellen, bei dem die
vier Aminogruppen des Neamin- bzw. Bibostamycinmoleküls durch
Schutzgruppen und die Hydroxylgruppen ebenfalls durch Schutzgruppen maskiert sind. Wenn dieses derart hergestellte 6-0-((S)-A-
-Hydroxy-(J-aminoacyl)-Derivat danrt in bekannter V/eise so behandelt
wird, daß alle Aminogruppenmaskierungen und gegebenenfalls
alle Hydroxylgruppenmaskierungen entfernt sind, kann das 6-0-((S)- -Ct-Hydroxy-W-aminoacyl)-Derivat vom 3' »4'-Dideoxyneamin oder
3',4'-Dideoxyribostamycin der vorstehenden allgemeinen Formel
(III) hergestellt werden, wobei die Reste R1, R2 und Y jeweils
Wasserstoffatome sind.
Wenn man beabsichtigt, eine organische Verbindung mit sowohl Aminogruppen als auch Hydroxylgruppen in ihrem Molekül vorzugsweise
an den Hydroxylgruppen zu acetylie'ren, hat man die Aminogruppen
durch Protonieren mittels einer starken organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, zu schützen versucht, um so die Aminogruppen
zu schützen, und dann die Hydroxylgruppen vorzugsweise unter Verwendung eines üblichen Acetyli<?5*tingsmittels, wie Acetylchlorid,
Essigsäureanhydrid oder eines gemischten Anhydrids, acetylieren können.(J. Bello und J.R. Vinograd in "Journal of
American Chemical Society" 78 (1956), Seite 1369). Bei Anwendung
dieses bekannten Verfahrens zum Protonieren einer Aminogruppe mit einer starken organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, zum
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Schutz der Aminogruppe des ursprünglichen 31 ,4'-Dideoxyneamins
odfcr 3'j4'-Dideoxyribostamycins kann das 6-0-((S)-d -Hydroxy-U>
-aminoacyl)-Derivat von 31,4'-Dideoxyneamin oder 3',4'-Dideoxyribostamycin
der allgemeinen Formel (III) auch auf folgendem Wege hergestellt v/erden: 31 ,4*-Dideoxyneamin oder 31 ,4f-Dideoxyribostamycin
in der freien basischen Form wird unter Eiskühlung in Trifluoressigsäure gelöst. Die erhaltene lösung wird mit Äthyläther
vermischt, um ein solches Srifluoracetat des 31j4'-Dideoxyneamins
oder 3f>4' -Dideoxyribostamycins auszufällen, bei dem jede
der vier Aminogruppen des 3! ,4'-Dideoxyneamin- bzw. 3' ,4'-Dideoxyribostamycin-Moleküls
durch das Ürifluoressigsäure-Molekül geschützt ist. Dieses derart gebildete 3'}4'-Dideoxyneamin- bzw.
3',4'-Dideoxyribostamycin-trifluoracetat wird danach mit einer (S)-Ot-Hydroxy-W-aminosäure der allgemeinen Formel (T) in Lösung
in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Aceton,
oder Tetrahydrofuran, unter Eiskühlung und in Gegenwart einer starken Säure oder einem Wässerabspaltungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid,
verestert oder kondensiert. Die Säure der allgemeinen Formel (V) kann zweckmäßigerweise in Form ihres funktioneilen
Derivats, wie dem Säurehalogenid, dem Azid, einem reaktionsfähigen
Ester oder gemischten Anhydrid, vorliegen. Bei der Veresterung des 3!
>4' -Dideoxyneamin- oder '3 ' ^'-Dideoxyribostamycin-^rifLuöracetat
mit einer Säure der allgemeinen Formel (V) sind alle Hydroxylgruppen, einschließlich der 6-Hydroxylgruppe, des 3I>41-
-Dideoxyneamin- bzw. 31 ^'-Dideoxyribostaniycin-Moleküls frei und
werden zufällig durch die Säure der allgemeinen Formel (V) O-aminoacyliert, so daß sich ein Gemisch von mono- und di-0-aminoacylierten
3'>4'-Dideoxyneaminen oder 3',4'-üideoxyribostamycinen:
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(in Form des Trifluoracetats) oder ein Gemisch von mono- bis tetra-
-O-aminoacylierten 31 >4' -Dideoxyribostamycinen (in Form des Trifluoracetats)
bildet. Wenn man dieses Gemisch der O-aminoacylierten
3'^'-Dideoxyneamin- oder der 3'^'-Dideoxyribostamyciii-tri-fluoracetate
mit einer Base neutralisiert, erhält man Gemische von O-aminoacylierten 3',4'-Dideoxyneaminen oder 3'T4'-Dideoxyribostamycinen,
die ein 6-0-( (S)-Ci. -Hydroxy- U)-aminoacyl)-Derivat
von 3'|4'-Dideoxyneamin oder 3',4'-Dideoxyribostamycin der allgemeinen
Formel (III) enthalten. Aus den vorgenannten Gemischen der O-aminoacylierten 3'»4'-Dideoxyneaminen oder 31»4'-Dideoxyribostamycinen
kann man die 6-0-((S)-cC-Hydroxy-W-aminoacyl)-Derivate
von 3'>4'-Dideoxyneamin oder 3'>4'-Dideoxyribostamycin der
allgemeinen Formel (III) mittels eines chromatographischen Verfahrens
unter Verwendung von zum Beispiel Gellulose-Pulver, Silikagel oder, eines dreidimensional vernetztenDextrans (das im Handel
unter der Bezeichnung "Sephadex G-15" von der Firma Pharmacia
Co., Schweden, erhältlich ist) isolieren. Die vorgenannten Gemische
der O-aminoacylierten 3',4'-Dideoxyneamine oder 3'>4f-Dideoxyribostamycine,
die das 6-0-((S)-ot -Hydroxy- ί^-aminacyl)-Derivat
von 3'»4'-Dideoxyneamin oder 3'>4'-Dideoxyribostamycin enthalten,,
können als solche unmittelbar als Ausgangsmaterial beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, bevor oder nachdem die Trifluoressigsäure
aus den Verbindungen durch Neutralisieren mit einer Base - wie vorstehend ausgeführt - freigesetzt worden ist. Dies
hat seinen Grund darin, weil die (S)-A-Hydroxy-vo -aminoacyl-Substituenten
an den anderen Hydroxylgruppen als an der in 6-Stellung in diesen Gemischen der O-aminoacylierten Produkte als Maskierungen
yom Acyl-Typ für die.Hydroxylgruppen Y - wie vorstehend aus-
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geführt - angesehen werden können. Wenn' die Gemische der O-aminoacylierten
31,4'-Dideoxyneamine oder 31,4*-Dideoxyribostamycine
der Einwirkung eines basischen Mediums beim erfindungsgemäßen Verfahren
ausgesetzt werden, bildet sich das gewünschte 1-N-((S)-ql-
-Hydroxy-ι*?-aminoacyl)-Derivat von 3' >4 '-Dideoxyneamin oder 3' >4'-
-Dideoxyribostariiycin der allgemeinen. Formel (II) als einziges
Acyl-Wanderungsprodukt, da die Wanderung des (S) -Φ -Hydroxy- W-
-aminoacyl-Substituenten von einer Hydroxylgruppe zu einer Aminogruppe lediglich von der 6-Hydroxylgruppe zur 1-Aminogruppe stattfindet,
vorausgesetzt daß es sich um ein 3'»4'-Dideoxyneamin oder
3',4'-Dideoxyribostamycin der allgemeinen Formel (III) als Ausgangsmaterial handelt. Die N-aminoacylierte Verbindung kann durch
Einengen des Reaktionsgemischsausgefällt, dann abfiltriert und
schließlich in Wasser gelöst werden, um eine wäßrige Lösung der Verbindung vom pH-Wert um 8 herzustellen. Diese lösung kann dann
an einer Säule von vernetztem Dextran (in der Ammoniumsalz-Form) chromatographisch aufgetrennt werden, um das erwünschte 1-N-((S)-
- &■-Hydroxy-W-aminoacyl)-Derivat von 3'>4'-Dideoxyneamin oder
3',4'-Dideoxyribostamycin der allgemeinen Formel (II) zu isolieren.
Aktive Fraktionen des aus der SHuIe ausfließenden Eluats, die das 1 -N- ((S) -Ck -Hydroxy- W -aminoacyl) -Derivat von 3',4'-Dideoxyneamin
oder 3',4'-Dideoxyribostamycin enthalten, können durch
den Oxydationstest mit Perjodsäure festgestellt werden, wie das Vorliegen eines 1-N-Acyl-Substituenten nach diesem Test feststellbar
ist ("Tetrahedron Letters" 28 (1971), Seiten 2624 bis 2628). .
Wenn ,das 3'»4'-Dideoxyneamin- oder 3'^'-Dideoxyribostamycin-tri-
fluor'acetat mit einem (S)-<£-Hydroxy-W -aminosäure-Derivat der
allgemeinen Formel (V) verestert wird, bringt man vorzugsweise
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1 MoldesTxjfiiaaracetats mit etwa 3 bis 7 Mol des Aminosäure-Derivats
bei einer Temperatur von 50 bis 1000G in Berührung. Wenn, eine Verbindung
der allgemeinen Formel (III) in Form des Trifluoraeetats unmittelbar der Einwirkung des basischen Mediums, zum Beispiel
einer Lösung von Hydrazin in wäßrigem Äthanol, ausgesetzt wird, findet die Wanderung des 6-0-((S)- c*·-Hydroxy- W -aminoacyl)-Substituenten
von der 6-Hydroxylgruppe zur 1-N-Aminogruppe gleichzeitig
mit oder nach der Freisetzung der Trifluoressigsäure aus der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (III) in Form des
Trifluoracetats statt. Wenn in diesem Fall die Trifluoracetat-Verbindung
der allgemeinen Formel (III) unmittelbar der Einwirkung des basischen Mediums ausgesetzt wird, findet tatsächlich
die Bildung des Produktes der allgemeinen Formel (IV) aus der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in Form des Trifluoraeetats
wiederum über die sich im Reaktionsgemisch in situ bildende Verbindung der allgemeinen Formel (III) selbst statt.
Der grundlegende Weg zur Herstellung des Endproduktes der allgemeinen
Formel (II) kann, wenn man vom 31,4'-Dideoxyneamin oder
3',4!-Dideoxyribostamycin der allgemeinen Formel (I) nach vorliegender
Erfindung ausgeht, nach dem folgenden Reaktionsschema
Verlaufen, wenn man beim Reaktionsschema die Reaktionen zur Einführung
der Aminogruppen- und Hydroxylgruppenmaskierungen beim ursprünglichen
3'f4'-Dideoxyneamin oder 3'^'-Dideoxyribostamycin, die Anwesenheit
der Aminogruppen- und Hydroxylgruppenmaskierungen bei den Reagentien und Zwischenprodukten und die Reaktionen zum Abspalten
der Aminogruppen- und Hydroxylgruppenmaskierungen aus dem Produkt wegläßt:
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CH2NH2
NH,
NH,
OH
(S)
N(CH2)nCH(OH)COOH
Veresterung
NH,
O - OCH(OH)(CH9) NR1R
κ ά η ι
κ ά η ι
Acyl-Wanderung
(S)
NHCH(OH)
OH
Freisetzung der R1 und R2-Reste
NH,
NH,
(S)
NHCOCH(OH)(CH2)n
NHCOCH(OH)(CH2)n
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Unter den beim Verfahren verwendeten Aminosäuren der allgemeinen Formel (V) kann eine (S) -οί,-Hydroxy-W-amino säure der allgemeinen
Formel (V), bei der R. und R„ keine Wasserstoffatome sind, zweckmäßigerweise
eine (S)-Ot -Hydroxy- W -N-p nt hai imino säure oder eine
(S)-<t-Hydroxy-U^-N-carbobenzoxyaminosaure sein. Eine (S)-ot-Hydroxy-uJ
-N-pht hai imino säure der allgemeinen Formel
(S)
HOOC-
kann man herstellen, indem man ein Hydrochlorid einer (S)-Ct^-Diaminosäure
der allgemeinen Formel
(S)
HOOC-CH(NH2) (CH2)n-NH2.mHCl
in der m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, mit basischem Kupfercarbonat
in einer wäßrigen alkalischen Lösung und das erhaltene Kupfercarboxylat
mit N-Carboäthoxyphthalimid umsetzt und das erhaltene Kupfersalz der (S)-^-Amino-oO-N-phthaliminosäure der allgemeinen.
Formel
(S)
Cu +["OOC-CH(NH2)(CH2)n-N
mit verdünnter Salzsäure in Methanol behandelt und schließlich das
entstandene (S)-Φ-Amino-LJ-N-phthaliminosäure-hydrochlorid mit
Natriumnitrit in wäßriger Essigsäure zur Herstellung der erwünsch-
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ten (S) -ei. -Hydroxy- W -N-phthaliminosäure umsetzt.
Als Aminosäure der allgemeinen Formel (V) kann natürlich auch eine solche (S) - d. -Hydroxy-u)-aminosäure der allgemeinen Formel
(V) verwendet werden, bei der R. und R2 Wasserstoffatome oder
andere bekannte Schutzgruppen als die vorgenannte Phthaioylgruppe
sind. Zur Herstellung einer (S)- <L -Hydroxjr- W-aminosäure der allgemeinen
Formel (V), bei der R. ein Wasserstoffatom und R2 unabhängig
davon ein Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl- oder
ein Aryloxycarbonylrest ist, kann man in an sich bei der Peptid-Synthese bekannten Weise eine ^-Hydroxy-ω-aminosäure der allgemeinen
Formel
(S)
HOOG-CH(OH)-(CH2)n-NH2
in der η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
(a) mit einem Acylchlorid der allgemeinen Formel
R,GOG1
in der R, ein solcher Rest ist, daß die Gruppierung R^GO-den
Rest R2 bildet, der ein Acylrest, wie die Acetyl- oder
Benzoylgruppe, ist, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel,
wie Methanol, oder
(b) mit einem Alkyloxy car bonyl-, Aralkj^loxycar bonyl- oder einem
Aryloxycarbonylchlorid der allgemeinen Formel '
R4O-CO-Cl
in der R. ein solcher Rest ist, daß die Gruppierung. R4O-GO-den
Rest R2 bildet, der ein Alkyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-
oder ein Aryloxycarbonylrest, wie die Butoxycarbonyl-,
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Benzyloxycarbonyl- oder die Phenoxycarbonylgruppe, ist, in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Aceton,
unter neutralen oder basischen Bedingungen umsetzt.
Die Erfindung wird jetzt anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert, ohne auf diese Beispiele beschränkt zu sein.
(a) In 8,3 ml Trifluoressigsäure werden unter Kühlung mit Wasser 831 mg 3' ,V-Dideoxyneamin in Form der freien Base eingerührt.
Etwa 60 Minuten später wird die erhaltene Lösung mit 100 ml Äthyläther vermischt. Der sich bildende Niederschlag (1430 mg) von
3',4'-Dideoxyneamin-trifluoracetat wird abfiltriert. Dann werden 745 mg 3'>4f-Dideoxyneamin-trifluoracetat mit 807 mg (S)-O^-Hydroxy-/-N-phthalimino-m-buttersäure
in pulverförmigem Zustand vermischt. Das erhaltene Gemisch wird in 20 ml eines 10:1-Gemisches
von Tetrahydrofuran und Dimethylformamid gelöst, wozu anschließend
unter Eiskühlung 5,5 ml einer Lösung von 1530 mg Dicyclohexylcarbodiimid in Tetrahydrofuran gegeben werden. Das erhaltene
Gemisch wird 60 Minuten unter Eiskühlung und weitere 120 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, um eine Veresterung zu erreichen.
Dann werden 0,4 ml Eisessig zum Reaktionsgemisch gegeben, um überschüssiges Dicyclohexylcarbodiimid zu zersetzen. Das Reaktionsgemisch
wird danach bei Rauntemperatur über Nacht stehengelassen. Der gebildete Niederschlag von Dicyclohexyl-harnstoff wird
abfiltriert.und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält
1530 mg eines festen Produktes, das aus 6-0-((S)-d- -Hydroxy-f -N-
-phthalimino-n-butyryl)-3',4'-dideoxyneamin-trifluoracetat und
anderen O-((S)-oL-Hydroxy- V-N-phthalimino-n-butyryl)-3',4'-di-
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-de.oxyneaminen in Form ihrer Trifluoracetate besteht.
(b) 1500 mg des das 6-0-((S)-*-Hydroxy- f-N-phthalimino-n-butyryl)-3',4'-dideoxyneamin-trifluoracetat
enthaltenden festen Produktes werden in 35 ml eines G-emisches aus wäßrigem 80prozentigen
Hydrazin-hydrat und Äthanol im Verhältnis 1:10 gelöst. Die erhaltene
lösung wird 90 Minuten auf einem Wasserbad von 830G erwärmt,
um die Freisetzung der Trifluoressigsäure, die Acyl-Wanderung
und die Abspaltung der Phthaloylgruppe zu bewirken. Man erhält 1-N-((S)- oi. -Hydroxy- ^-amino-n-butyryl)-3f ,4'-dideoxyneamin
zusammen im Gemisch mit anderen N-((S)- 06-Hydroxy- ^-amino-n-butyryl)-3'j4'-dideoxyneaminen.
Man dampft das Reaktionsgemisch zur Trockne ein und extrahiert den festen Rückstand mit 50 ml V/asser.
Nach dem Abfiltrieren von Unlöslichem wird die wäßrige lösung (das Filtrat) durch Zusatz von verdünnter Schwefelsäure auf
pH 8,0 eingestellt. Die Lösung wird durch eine Säule laufen gelassen, die .15 ml eines vernetzten Dextrans in der Ammoniumsalz-Form
enthält (ein unter der Bezeichnung "CM-Sephadex G-25" im Handel
erhältliches Molekularsieb auf Basis von dreidimensional vernetztem
Dextran mit Carboxymethylgruppen als schwachsauren, als
Ionenaustauscher funktionierenden Gruppen). Nach dem Waschen der
Säule mit 50 ml Wasser und dann mit 200 ml 0,1-n wäßrigem Ammoniak
wird die Säule unter Verwendung von 0,2-n wäßrigem Ammoniak eluierto
Das Eluat wird in 10 ml-Fraktionen gesammelt. Fraktionen,
die nur nicht umgesetzte Ausgangsverbindungen enthalten, werden verworfen. Die aktiven Fraktionen Nr. 18 bis 34 werden vereinigt
und zur Trockne eingedampft.ο Man erhält 156,3 mg 1-N-((S)-Oi-Eydroxyjf-amino-n-butyryD-J'
,4'-dideoxyneamin.
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Analyse für
ber. gef.
46,
46,
46,
8,62$ 8,48$
N 17,10?S;
Die Verbindung zeigt eine optische Drehung von /"<£ "/£ = +37°
(c = 1,2; in H3O) und einen Brechungsindex H31 fV^ideoxyneamin
von 0,47 bei der Papierchromatographie bei Verwendung von n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser
im Verhältnis 6:4:1:3 als Ent-Wicklungsmittel. Die Zahl des R35, >4._Dldeoxyneamin kennzeichnet
das Verhältnis des Wanderungsabstandes des Flecks von 1-N-((S)- - (L -Hydroxy- If-amino-n-butyryl) -3' ,4' -dideoxyneamin zu dem des
3',4'-Dideoxyneamins. Die Verbindung besitzt keinen klaren
Schmelzpunkt, doch zersetzt sie sich bei 19O0G. Die Verbindung
besitzt eine Mindesthemmkonzentration gegenüber dem Wachstum
verschiedener Mikroorganismen, wie es aus der Tabelle I ersichtlich ist.
untersuchter Mikroorganismus |
209P | Inkiibations- mediunL |
Mindesthemm- konzentration (mcg/ml) |
Escherichia coli NIHJ | 410 R81 | Nähragar | 3,12 |
Escherichia coli K-12 | Nähragar | 3,12 | |
Staphylococcus aureus FDA | 12 | Nähragar | 3,12 |
Escherichia coli K-12 ML 1 | Nähragar | 12,5 | |
Pseudomonas aeruginosa A3 | Nähragar | 12,5 | |
Pseudomonas aeruginosa Nr. | Nähragar | 6,25 | |
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(a) In 25 ml Trifluoressigsäure werden unter Kühlung mit Eis
605 mg 3'j4f-Dideoxyribostamycin in Form der freien Base eingerührt.
Zur lösung wird das Gemisch 120 Minuten bei Raumtemperatur
stehengelassen. Die erhaltene Lösung wird mit 200 ml Äthyläther vermischt .und gekühlt. 'Dabei scheiden'sic:h 1201 mg 3',4!-
-Dideoxyribostamycin-trifluoracetat ab, die abf;Lltriert werden.
1005 mg dieser Verbindung werden zusammen mit 803 mg (S)-fli-Hydroxyif
-N-phthalimino-n- buttersäure in 12,5 ml Tetrahydrofuran
gelöst. Die so erhaltene Lösung wird mit Eis gekühlt und dann unter Rühren und Eiskühlung mit einer eiskalten Lösung von 1,8g
Dicyclohexylcarbodiimid in 7 ml Tetrahydrofuran vermischt. Das Rühren wird 180 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Danach
werden 0,4 ml Eisessig zugegeben, um überschüssiges Dieyclohexylcarbodiimid
zu zersetzen* Das Reaktionsgemisch wird dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, währenddessen sich der
so gebildete unlösliche Dicyclohexyl-harnstoff abscheidet, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Man
erhält 1735 mg eines festen Produktes, das aus 6-0-( (S)-Ot-Hydroxy-
-|f-N-phthalimino-n-butyryl)-3'^'-dideoxyribostamycin-trifluoracetat
zusammen mit anderen 0-( (S)- d'-Hydroxy- jf-N-phthalimino-
-n-butyryl)-3'>4'-dideoxyribostamycinen in Form ihrer Trifluoracetate
besteht.
(b) 1700 mg des das 6-0-((S)-C^-Hydroxy-f-N-phthaiimino-n-butyryl)-3'^'-dideoxyribost&mycin-trifluoracetat
enthaltenden festen Produktes werden in 40 ml eines Gemisches aus wäßrigem 80prozentigen
Hydrazin-hydrat und Äthanol im Verhältnis 1:10 gelöst. Die
erhaltene Lösung wird 90 Minuten auf einem Wasserbad von 83°C er-50981270-973
. . .
wärmt, um die Freisetzung der Trifluoressigsäure, die Acyl-Wanderung
und die Abspaltung der Phthaloylgruppe zu bewirken. Man erhält 1-N-((S)-ot--Hydroxy- |f-amino-n-butyryl)-V ,4' -dideoxyribostamycin
zusammen im Gemisch mit anderen N-((S)-öL-Hydroxy-^-amino-
-n-butyryl)-3'>4!-dideoxyribostamycinen. Man dampft das Reaktionsgemisch
zur Trockne ein und extrahiert den festen Rückstand mit 50 ml Wasser. Nach dem Abfiltrieren von Unlöslichem wird die wäßrige
lösung (das Filtrat) durch Zusatz von verdünnter Schwefelsäure auf pH 8,0 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird durch eine
Säule laufen gelassen, die 15 ml des im Beispiel 1 genannten Dextrans
enthält. Nach dem Waschen der Säule mit 50 ml Wasser und· dann mit 200 ml 0,1-n wäßrigem A"mmoniak wird die Säule unter Verwendung
von 0,2-n wäßrigem Ammoniak eluiert. Das Eluat wird in.
10 ml-Fraktionen gesammelt. Fraktionen, die nicht umgesetzte Ausgangsverbindungen
enthalten, werden verworfen. Die Fraktionen Nr. 14 bis 30 werden vereinigt und zur !Trockne eingedampft. Man
erhält 238,2 mg 1-N-( (S)- (^-Hydroxy- Ϋ -amino-n-butyryD-31 ,4' -dideoxyribostamycin.
Analyse | für C, C |
46 | G | 8 | H | 12 | N |
46 | ,57$ | 7 | ,00$ | 12 | ,93$; | ||
,01$ | ,89$ | ,71$. | |||||
>1H41N5( | |||||||
}10#H20: | |||||||
ber. | |||||||
gef. | |||||||
Die Verbindung zeigt eine optische Drehung von /jcL_7j{ = +27°
(c = 1,2; in Η?0) und einen Brechungsindex R31^41_Dideoxyribosta.
in von 0»46 bei der Papierchromatographie bei Verwendung von
n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 6:4:1:3 als Ent-Wicklungsmittel.
Die Zahl des H3. >4._DideoXyribostanQrcln kennzeichnet
das Verhältnis des Wanderungsabstandes des Flecks von 509812/0 973
1-N-((S)- oL -Hydroxy- ^-amino-n-butyryl)-3r ,4'-dideoxyribostamycin
zu dem des 3',4'-Dideoxyribostamycins. Die Verbindung besitzt keinen
klaren Schmelzpunkt, zersetzt sich jedoch bei etwa 1900C. Die
Verbindung besitzt eine Mindesthemmkonzentration gegenüber dem Wachstum verschiedener Mikroorganismen, wie es aus der Tabelle II
ersichtlich ist.·
TABEIIE II
untersuchter ' Inkubations- Mindesthemm-
Mikroorganismus mediifm konzentration
(mcg/ml)
Escherichia coli NIHJ Escherichia coli K-12 Staphylococcus aureus PDA 209P
Escherichia coli K-12 ML 1410 R81 Pseudomonas aeruginosa A3
Pseudomonas aeruginosa Nr. 12
Die vorstehenden Beispiele können mit gleichem Erfolg wiederholt
werden, indem anstelle der in den vorstehendem Beispielen verwendeten
Reaktionsteilnehmer und/oder angewendeten Arbeitsbedingungen die in der Erfindung im allgemeinen und im besonderen beschriebenen
Reaktionsteilnehraer und/oder Arbeitsbedingungen angewendet werden»
Aus der vorstehenden Beschreibung kann der Fachmann ohne weiteres die wesentlichen Merkmale der Erfindung feststellen und, ohne sich
vom Geist und Umfang der Erfindung zu entfernen, verschiedene Änderungen und Modifikationen der Erfindung machen, um sich den verschiedensten
üblichen Bedingungen anzupassen»
509812/0973
Nähragar | 1,56 |
Nähragar | 1,56 |
Nähragar | 1,56 |
Nähragar | 3,12 |
Nähragar | 6,25 |
Nähragar | 6,25 |
Claims (7)
- PatentansprücheΛ)J Verfahren zur Herstellung von 1-N-((S)-cL-Hydroxy-W-aminoacyl)-Derivaten von 3',4'-Dideoxyneamin oder 3',4•-Dideoxyribostamycin der allgemeinen Formel (II)CH2NH2NH2 (S)NHCOCHOH
ι(II)in der R ein Wasserstoffatom oder die ß-D-Ribofuranosyl-GruppeCH2OHist und η eine ganze Zähl von 1 bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man auf ein 6-0-((S)-Oi-Hydroxy-(V-aminoacyl)-Derivat von 3'»4'-Dideoxyneamin oder 3!,4·- -Dideoxyribostamycin der allgemeinen Formel (III)CH2NH2(III)■ (s)C-COCH (OH) (CH2-)in der R' ein Wasserstoffatom, eine bekannte Hydroxylgruppenmas-509812/0973kierung oder ein ß-D-Ribofuranosyl-Rest der allgemeinen FormelCH2OY: OY OY . ·ist, in der die*Reste.Y gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder bekannte Hydroxylgruppenmaskierungen bedeuten, Η., und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder bekannte Aminogruppenmaskierungen bedeuten, wobei R. und R2 zusammen auch die Phthaioylgruppe bilden können, und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, ein basisches Medium derart einwirken läßt, daß eine Wanderung des Acylrestes unter Bildung einer "Verbindung der allgemeinen Formel (IV).CH2NH2(S)NHCOCHOH(IV)OHin der R', R., Rp und .n die vorstehenden Bedeutungen haben, eintritt und daß man, wenn mindestens eine der Aminogruppen- und bzw. oder Hydroxylgruppenmaskierungen an der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) verblieben ist, diese Aminogruppen- und/oder Hydroxylgruppenmaskierungen unter Bildung einer·Verbindung der allgemeinen Formel (II) abspaltet. - 2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-0-.( (S)-et-Hydroxy-CJ-aminoacyl)-Derivat von j5' ,4!-Dideoxyneamin der allgemeinen Formel- (III) , wobei R2. und Rp zusammen die Phtha-509812/0973loylgruppe bilden und R' ein Acylrest der allgemeinen Formel -COCH(OH)(CHg)nNR1H2 ist, wobei wiederum R1 und R2 zusammen die Phthaioylgruppe bilden, der Einwirkung eines basischen Mediums unterwirft.
- 3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-0-((S)- «t-Hydroxy-W-aminoacyl)-Derivat von 3',4'-Dideoxyribostamycin der allgemeinen Formel (III), wobei R1 und R? zusammen die Phthaloylgruppe bilden und R' ein ß-D-Ribofuranosylrest der allgemeinen FormelCH2OYOYist, wobei mindestens einer der Reste Y ein Aminoalkanoylrest der allgemeinen Formel -COCH(OH)(CH2) NR1Rg ist, bei dem wiederum R1 und R2 zusammen die Phthaloylgruppe bilden, der Einwirkung eines basischen Mediums unterwirft.
- 4) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (III) der Einwirkung eines basischen Mediums unterwirft, das ein organisches Lösungsmittel für die Ausgangsverbindung und als Base ein Alkalimetallhydroxid oder -carbonat oder ein Amin enthält.
- 5) Verfahren nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Medium ein Gemisch509812/0973aus Hydrazin und wäßrigem Äthanol vervrendet.
- 6) Verfahren nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Erzeugung von 6-0-((S)-Oi- -Hydroxy- V/-amino-n-butyryl)-3l ,4'-dideoxyneamin. das 6-0-((S)- - al-Hydroxy- jf -N-phthalimino-n-butyryl)-3',4'-dideoxyneamin oder dessen Trifluoracetat mit einer wäßrigen Hydrazinlösung behandelt.
- 7) Verfahren nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man.zur Erzeugung von 6-0-((S)-d- -Hydroxy- ir-amino-n-butyryl)-^1,4'-dideoxyribostaraycin das 6-0-(Cs)-et-Hydroxy- y-N-phthalimino-n-butyryl)-3f ,4'-dideox3'- -ribostamycin oder dessen Trifluoracetat mit einer wäßrigen Hydrazinlösung behandelt.509812/0973
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