DE2427096A1 - 2-deoxystreptamin-aminoglycoside und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
2-deoxystreptamin-aminoglycoside und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
2-Deoxystreptamin-aminoglycoside und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Die Erfindung betrifft antibakterielle Mittel und Zwischenprodukte
zu ihrer Herstellung und insbesondere eine Klasse von neuen, antibakteriellen ^-Deoxystreptamin-aminoglycosiden,
Zwischenprodukte zur Herstellung hiervon und Verfahren zur Herstellung solcher Aniinoglycoside und solcher Zwischenprodukte.
Natürlich vorkommende 2-Deoxystreptamin-aminoglycoside
besitzen im allgemeinen eine Dreiringstruktur, welche durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden kann:
besitzen im allgemeinen eine Dreiringstruktur, welche durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden kann:
6' HH,
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2427098
worin der Ring A das Skelett einer Hexopyranosylgruppe ist,
die einen Aminorest in der 21- und/oder 6*-Stellung/en aufweist,
der Ring B die 2-Deoxystreptamingruppe ist und der Ring C zusammen mit dem daran gebundenen Sauerstoffatom eine
Gylcosylgruppe darstellt, die über die glycosidische Bindung
mit der 6-Stellung des Streptaminringes B,verbunden ist.
Die neuen, antibakteriellen Mittel gemäß der Erfindung gehören zu einer Reihe von 2-Deoxystreptamin-aminoglycosiden, die
einen substituierten Aminorest in der 6'-Stellung des Hexopyranosylringes
A besitzen, und die vorzugsweise die Gylcosylgruppe in der 6-Stellung des Streptaminringes B gebunden aufweisen.
Solche Verbindungen sind zur Behandlung einer Vielzahl von grampositiven oder gramnegativen, bakteriellen Infektionen
wirksam, z. B. bei Infektionen des Harntraktes bei Tieren und Menschen, und sie besitzen Vorteile bei der Anwendung gegenüber
2-Deoxystreptamin-aminoglycosiden, die einen nichtsubstituierten
Aminorest in der 61-Stellung des Hexopyranosylringes
A aufweisen, z. B. den natürlich vorkommenden Eanamycinen A und B, Tobramycin, den Gentamycinen C^ und G^1 den Neomycinen
und Ribostamycin und deren bekannten Umwandlungsprodukten wie Sisomycin und 51 » ^-'-Mdeoxy-kanamycin B.
Die Erfindung betrifft daher gemäß einem Herkmal neue Verbindungen
der folgenden allgemeinen Formel:
HH CH E-2
OR"
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worin: E einen aromatischen, carbocyclischen, oder heterocyclischen
Best darstellt;
E ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt;
ο
E einen Amino- oder Hydroxylrest darstellt; jeder Rest Br ein Wasserstoffatom oder.einen Hydroxyl-
E einen Amino- oder Hydroxylrest darstellt; jeder Rest Br ein Wasserstoffatom oder.einen Hydroxyl-
rest darstellt;
E^ ein Wasserstoffatom oder einen Glycosylrest, wie im
E^ ein Wasserstoffatom oder einen Glycosylrest, wie im
folgenden noch definiert, darstellt; die gebrochene Linie eine wahlweise zweite Bindung
"bedeutet, wenn jeder Best BP ein Wasserstoff atom
ist;
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze
dieser Verbindungen.
In der oben genannten, allgemeinen Formel (I) kann die aromatische,
carbocyclische oder heterocyclische Gruppe E eine mono-, bi- oder tricyclische Gruppe sein, welche nicht-substituiert
oder mit bis zu zwei Halogenatomen, Hydroxylresten oder
Aminoresten, bis zu drei niederen Alkoxyresten und/oder einem
Nitro-, mono- oder di-niedrigen Alkylamino-, niederen Alkanoylamino-,
niederen Alkyl-, Hydroxy-niederen-alkyl-, Benzyloxy-,
Trifluormethyl-, Carboxyl-, niederen Alkoxycarbonyl- oder
Phenylrest substituiert sein kann. Beispiele von carbocyclischen Eesten sind der Phenyl-, 1- und 2-Naphthyl-, 1-, 2- und
9-Anthryl- und 1-, 2-, 3-» 4— und 9-Phenanthrylrest, während
Beispiele für heterocyclische Gruppen der 2-, 3- und 4-Pyridyl-, 2- und 3-I'uryl-, 2- und 3-Thienyl-, 2-, 4- und 5-Pyrimidinyl-
und 2- und 3-Iniid.azolylrest sowie die an Benzol anneliierten
Derivate hiervon einschließlich dem Chinolyl- und Indolylrest sind.
Die Bezeichnung "Halogen" bedeutet in der Beschreibung Fluor,
Chlor, Brom oder Jod, und der Ausdruck "niederer", bezogen auf
einen Alkyl- oder Alkoxyrest, bedeutet, daß solch ein Eest von
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1 "bis 6 Kohlenstoffatomen enthält. Wenn ein niederer Alkyl-
oder Alkoxyrest J bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, kann er
geradkettig oder verzweigtkettig sein.
Venn R^ ein Glycosylrest darstellt, kann ein solcher Rest
ein einzelner Pentafuranosyl- oder Hexapyranosylrest sein,
oder es können zwei oder mehr solcher aneinander über eine weitere, glycosidische Bindung gebundene Reste sein, wie sie
in natürlich vorkommenden 2-Deoxystreptamin-aminoglycosiden gefunden werden. Ebenso wie ein solcher Rest zwei oder mehr ·
Hydroxylreste enthalten kann, kann er gegebenenfalls einen Amino- oder einen Methylaminorest aufweisen. Beispiele solcher
Glycosylreste sind solche, die in Kanamycin, Gentamycin,
Ribostamycin, neomycin und Lividomycin (sowie Derivaten hiervon) gefunden werden, in denen die Glycosylgruppen die folgenden
jeweiligen Strukturen besitzen:
HNCH
Wie bereits beschrieben, sind diese Verbindungen bei der Behandlung einer Vielzahl von bakteriellen Infektionen besonders
vorteilhaft.
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Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind solche, die von Säuren abstammen, welche nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, die pharmazeutisch
annehmbare Anionen enthalten, z. B. das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphatoder
saure Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Pumarat-, Oxalat-, Lactat-, Tartrat-, Zitrat-, Gluconat-, Saccharat- und
p-Toluolsulfonatsalz.
Wie bereits beschrieben bedeutet der in der Beschreibung in Verbindung mit Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylresten angewandte
Ausdruck "niedere", daß dieser Eest nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome besitzt.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) können nach einer Reihe
von unterschiedlichen Verfahrensweisen gemäß der Erfindung hergestellt werden. Bei einer Verfahrensweise werden sie aus
Verbindungen der folgenden allgemeinen Pormel:
worin
HER
(ID
i2' e3V V
ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist; einen freien oder geschützten Hydroxylrest oder
einen Eest NEE4 darstellt;
•zi
jeder Eest E-^ ein Wasser stoff atom oder einen freien
• oder einen geschützten Hydroxylrest darstellt; E eine einwertige, schützende Gruppe für einen
primären Aminorest darstellt; und E einen freien oder geschützten Hydroxylrest oder
g yy
El Cl
einen Eest OE-^ darstellt, in welchem E^
einen
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wie zuvor definierten Glycosylrest mit der Ausnahme darstellt, daß jeder darin vorkommende, primäre
Aminorest durch einen Rest -BHE ersetzt ist und jeder darin vorkommende, freie HydroxyIrest gegebenenfalls
geschützt ist,
durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit einem Aldehyd der Formel E-CHO, gleichzeitige oder nachfolgende
Reduktion der so gebildeten Schiff sehen Base zum entsprechenden,
sekundären Amin und anschließende Entfernung der Reste R und Entfernung der Schutzgruppe aus irgendwelchen zurückbleibenden,
geschützten Hydroxylresten hergestellt
Diese Verfahrensweise kann durch folgendes Reaktionsschema dargestellt werden:
NHR
(H)
KHR
(III)
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(IV)
(I)
Die einwertige, schützende Gruppe E stammt von einem Reagens,
das für primäre Äminoreste selektiv ist und anschließend leicht nach konventionellen Arbeitsweisen, z. B. durch Hydrolyse,
entfernt werden kann. Beispiele für den Rest R sind der Formyl-, niedere Alkanoyl-, halogensubstituierte, niedere
Alkanoyl-, Aryl-niedere-alkanoyl-, Aroyl-, niedere Alkoxycarbonyl-,
halogensubstituierte, niedere Alkoxycarbonyl-, Arylniedere-alkoxycarbonyl-
und Aryloxycarbonylrest. In diesem Zusammenhang bedeutet "Aryl" Phenyl oder mit einen oder mehreren
Substituenten in Form von Halogenatomen und niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- und Nitroresten substituiertes Phenyl. Spezifische
Beispiele für den Rest R sind der Trifluoracetyl-, Methoxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-
und Benzyloxycarbonylrest, wovon der Methoxycarbonyl- und tert.-Butyloxycarbonylrest besonders bevorzugt
sind. Die Reagentien, aus welchen der niedere Alkoxycarbonyl-,
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Aryl-niedere-alkoxycarbonyl- und Aryloxycarbonylrest abstammen,
sind im allgemeinen ihre Halogenide, insbesondere die Chloride, während die Eeagentien, aus welchen die restlichen
Gruppen mit Ausnahme von Formyl herrühren, von den entsprechenden Säurechloriden oder -anhydriden abstammen. Die Eeagentien,
aus denen der Formylrest abstammt, umfassen Ameisensäure und ihre Ester, z. B. Äthylformiat. Der tert.-Butyloxycarbonylrest
kann ebenfalls von dessen Azid herrühren (tert.-Butylazidoformiat).
Schützende Reste für einzelne Hydroxylreste werden vorteilhafterweise
durch Eeagentien eingeführt, welche mit alkoholischen Hydroxylresten reagieren und einfach durch Hydrolyse
oder Wasserstoffabspaltung (Hydrogenolyse) in einer nachfolgenden
Stufe entfernt werden können, und Beispiele hierfür sind Aryl-niedere-alkyl-, Formyl-, niedere Alkanoyl-, Arylniedere-alkanoyl-,
Aroyl-, niedere-Alkylsulfonyl-, Aryl-niederealkyl
sulfonyl-, Arylsulfonyl- und Tetrahydropyranylreste. Die Bezeichnung "Aryl" umfaßt Phenyl und substituiertes Phenyl,
wie zuvor angegeben. Eeagentien, mit welchen Aryl-niederealkyl-, niedere-Alkylsulfonyl-, Aryl~niedere-alkylsulfonyl- und
Arylsulfonylreste eingeführt werden können, sind deren Halogenide,
insbesondere die Chlorideβ
Die Eeagentien, mit welchen niedere-Alkanoyl-, Aryl-niederealkanoyl-
und Aroylreste eingeführt werden können, sind die entsprechenden Säurehalogenide, z. B. Chloride,oder Säureanhydride,
und der Formylrest kann vorteilhafterweise durch ein niederes AlkyIformiat, z. B. Äthylformiat, eingeführt werden.
Der Tetrahydropyranylrest als schützender Eest wird vorteilhafterweise eingeführt, indem eine Additionsreaktion
zwischen den Hydroxylrest und Dihydropyran unter sauren, wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.
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Schützende Gruppen für zwei benachbarte Hydroxyreste können ebenfalls von Reagentien abstammen, welche gegenüber dem
1,2-Diolsystem selektiv sind und in einfacher Weise nach
konventionellen Arbeitsweisen, z, B. durch Hydrolyse, in einer nachfolgenden Stufe entfernbar sind. Beispiele solcher
zweiwertigen, schützenden Reste sind der Methylen-, Dialkylmethylen- (wobei die niederen Alkylreste hierin gleich oder
verschieden sein können), der DiarylmethyIen- (mit gleichen
oder verschiedenen Ary!resten), der Cyclo-(pentyliden-,
-hexyliden- oder -heptyliden)-rest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren, niederen Alkylresten substituiert sein
kann, sowie der Dialkylsilylidenrest. Spezifische Beispiele sind der Iscpropyliden-, Cyclohexyliden-, 2,2,6,6-Ietramethylcyclohexyliden-
und Dimethylsilylidenrest. Ein schützender Methylenrest kann vorteilhafterweise mit Hilfe von Methylen—
dibromid oder -dijodid eingeführt werden, während das Dichlorid
eines geeigneten Diarylmethans vorteilhafterweise die Quelle eines Diarylmethylenrestes ist. Unter sauren Bedingungen kann
Aceton zur Einführung eines Isopropylidenrestes verwendet werden, während analoge Dialkylmethylenreste von den geeigneten
Dialkylketonen abgeleitet und unter vergleichbaren Bedingungen eingeführt werden können. Ein Ketal, ζ. B. das Diäthylketal,
eines gegebenenfalls substituierten Cyclo-(pentanons, -hexanons oder -heptanons) ist ein bevorzugtes Reagens zur Einführung
eines gegebenenfalls substituierten Cyclo-(pentyliden, -hexyliden oder -heptyliden)-restes, während eine Dialkylsilylidengruppe
vorteilhafterweise unter Verwendung eines Dialkylsilylchlorids, z. B. Dimethylsilylchlorid, eingeführt
wird.
Diese Verfahrensweise zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formel (II) gemäß der
Erfindung beinhaltet als Anfangsstufe eine konventionelle Reaktion zur Bildung einer Schiff'sehen Base zwischen einem
primären Amin und einem Aldehyd, wobei letzterer vorzugsweise
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in geringem Überschuß angewandt wird. Eine solche Reaktion
kann mit in einem gegenüber der Reaktion inerten, organischen Lösungsmittel, z. B. in Methanol, aufgelösten Reaktionsteilnehmern
und bei einer Temperatur im allgemeinen zwischen Zimmertemperatur und Rückflußtemperatur in Abhängigkeit von
der Art der besonderen Reaktionsteilnehmer und des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Zeit, innerhalb
derer die Reaktion praktisch bis zum Abschluß verläuft, hängt von der Art der Reaktionsteilnehmer, dem Lösungsmittel und
der Temperatur, bei welcher sie durchgeführt wird, ab, jedoch wurde gefunden, daß die Reaktion zwischen der Verbindung der
ITormel (II) und dem Aldehyd, R-CHO, im allgemeinen praktisch
innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen ist, wenn sie in
Methanol bei Zimmertemperatur und mit einem geringen Überschuß von Aldehyd gegenüber Amin durchgeführt wird.
Die zweite Stufe, welche die Reduktion der in der Anfangsstufe gebildeten, Schiff'sehen Base der Formel (III) beinhaltet,
wird vorteilhafterweise unter Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel herbeigeführt, und geeigneterweise
wird sie durch Zugabe der letzteren Verbindung zum Reaktionsgemisch der ersten Stufe durchgeführt, wodurch die
Notwendigkeit zur Isolierung der gebildeten Schiff sehen Base als Vorstufe vermieden wird. Es wurde gefunden, daß
die Reduktion innerhalb von zwei Stunden praktisch bis zum Abschluß verläuft, wenn die Reaktion bei Zimmertemperatur
durchgeführt wird, und das gebildete, sekundäre Amin wird " geeigneterweise durch Neutralisation des Reaktionsgemisches,
z. B. durch Zugabe einer ausreichenden Menge einer verdünnten Mineralsäure wie Salzsäure, sein Eindampfen im Vakuum zur
Trockene, die Extraktion des entstandenen Rückstandes mit einem geeigneten, organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform,
gegebenenfalls ein Vaschen des organischen Lösungsmittels mit
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Wasser, und Eindampfen der organischen Lösung des Produktes
im Vakuum zur Trockene durchgeführt, wodurch das Produkt
in Form des sekundären Amines in einem Rohzustand, anfällt. Gegebenenfalls kann das Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel
"bis zu einem höheren Reinheitsgrad vor der Endstufe des Verfahrens umkristallisiert werden.
Alternativ können die "beiden ersten Stufen vorteilhafterweise
mit hohem Wirkungsgrad in einer einzelnen Stufe durchgeführt werden, indem ein Gemisch des als Ausgangsmaterial
verwendeten primären Amins und Aldehyds, aufgelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, einer konventionellen,
katalytisehen Hydrierung, unterworfen wird;
Die Endstufe dieser Verfahrensweise zur Herstellung von
Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung umfaßt die Entfernung der schützenden Reste R von den Aminoresten und
irgendwelcher schützender Reste von geschützten Hydroxylresten,
die in der Verbindung der Formel (IV) vorliegen, durch konventionelle
Mittel. Es gibt verschiedene Bedingungen für eine vollständige Entfernung von schützenden Resten von Amino-
oder Hydroxylresten, welche von der Art der besonderen, schützenden Reste und der Umgebung der geschützten Amin-
oder Hydroxylreste abhängen. Das verwendete Medium kann wasserfrei oder wasserhaltig sein, und in besonderen Fällen kann
es bis zu verschiedenen Stärken sauer oder basisch sein.
Die Arbeitsweise kann mehr als eine Stufe umfassen, z. B. in den Fällen, in denen die die Aminoreste schützenden Reste
unter basischen Bedingungen entfernbar und die die Hydroxylreste schützenden Reste unter sauren Bedingungen - oder umgekehrt
- entfernbar sind., oder in denen sowohl die die Aminoreste als auch die Hydroxylreste schützenden Reste unter
sauren oder basischen Bedingungen jedoch in unterschiedlichen sauren bzw. basischen Medien entfernt werden können.
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Ein "besonders bevorzugter, schützender Rest E für Aminoreste
ist der Methoxycarbonylrest. Dieser Rest kann in einem Medium
entfernt werden, das eine wäßrige Bariumhydroxidlösung umfaßt,
wobei diese einen großen Überschuß von Bariumhydroxid,bezogen
auf die Menge des vorhandenen Ausgangsmaterials enthält, falls das Gemisch während mehrerer Stunden, z. B. während einer
Nacht, auf 90 0C erhitzt wird. Danach werden die Bariumionen
vorteilhafterweise aus der Lösung durch Ausfällen, z. B. in Form von Bariumcarbonat (wobei Kohlendioxid durch die Lösung
zur Förderung der Zersetzung eingesetzt wird) und Filtration entfernt werden, wobei die wäßrige Lösung (in dem Fall, in
dem keine Hydroxylreste schützenden Reste zu entfernen sind)
dann zur Trockene, z. B. im Vakuum, unter Bildung des gewünschten Endproduktes eingedampft wird. Letzteres kann dann zur
Reinigung aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert und/oder in ein Säureadditionssalz nach konventionellen Methoden
umgewandelt werden, wobei das Salz dann gegebenenfalls zur Reinigung aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert
wird.
Falls säurelabile, Hydroxylreste schützende Reste zurückbleiben,
welche aus der Verbindung nach Entfernung der Aminoreste schützenden Reste R entfernt werden müssen, wird die
wäßrige Reaktionslösung, wobei die Bariumionen hieraus entfernt wurden, durch Zugabe einer ausreichenden Säuremenge,
z. B. Salzsäure, angesäuert. Die saure Lösung wird dann, z. B. über einem Dampfbad, für eine ausreichende Zeitspanne,
z. B. zwei Stunden, erhitzt, damit die die Hydroxylreste schützenden Reste entfernt werden. Danach wird das Produkt
vorteilhafterweise durch Neutralisation der Reaktionslösung, z. B. durch Zugabe von wäßriger Natriumbicarbonatlösung,
Eindampfen der Lösung zur Trockene, Extraktion des festen Rückstandes mit einem geeigneten, organischen Lösungsmittel,
z. B. Methanol, und Eindampfen der erhaltenen, organischen
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Lösung zur Trockene isoliert. Das Rohprodukt kann dann gereinigt werden, z« B. durch Umkristallisation aus einem
geeigneten Lösungsmittel oder mit einer konventionellen säulenchromatographisehen Arbeitsweise. Gegebenenfalls kann
die Umwandlung in ein Säureadditionssalz nach konventionellen Arbeitsweisen durchgeführt werden.
Ein anderer, bevorzugter, schützender Rest R für die Aminoreste ist der tert.-Butyloxycarbonylrest, der säurelabil ist.
Ein solcher Rest kann unter ähnlichen Bedingungen entfernt
werden, wie sie oben zur Entfernung des Cyclohexylidenrestes
beschrieben wurden, und der gesamte Prozeß zur Entfernung der schützenden Reste, welcher die Entfernung beider schützender
Reste umfaßt, kann in einer einzelnen Stufe unter geeigneter Auswahl der Bedingungen erreicht werden.
Falls nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Verbindungen der
Formel (I) hergestellt werden sollen, in denen R einen aromatischen
Rest'darstellt, der mit einem niederen Alkoxycarbonylrest substituiert ist, kann eine zusätzliche Veresterungs- ·
stufe erforderlich sein, wenn der niedere AlkoxycarbonyIrest
zu einem Carboxylrest in der abschließenden Stufe des Hauptverfahrens
zur Entfernung der schützenden Reste hydrolysiert wurde. Eine zusätzliche Stufe umfaßt die Veresterung des
Produktes mit einem geeigneten, niederen Alkanol durch konventionelle
Mittel. Alternativ kann der als Ausgangsmaterial verwendete Aldehyd, R-CHO, ein mit Carboxy substituierter,
aromatischer Aldehyd sein, und die Carbonsäuregruppe wird verestert, um die gewünschte niedere Alkoxycarbonylverbindung
in der zusätzlichen Veresterungsstufe zu liefern.
Falls Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden sollen, in denen R einen mit Carboxy substituierten, aromatischen Rest
darstellt und die Bedingungen der Endstufe des Hauptverfahrens
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derart sind, daß niedere Alkoxycarbonylreste zu Carboxylresten
hydrolysiert werden, kann der Ausgangsaldehyd, R-CHO, natürlich einen niederen Alkoxycarbonylsubstituenten enthalten,
der dann zu einer Carbonsäuregruppe in der Endstufe
hydrolysiert wird.
hydrolysiert wird.
Palis Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden sollen,
in denen R mit einem Aminorest substituiert ist, kann der
Ausgangsaldehyd, R-CHO, ebenfalls einen Nitro- oder niederen Alkanoylaminosubstituenten besitzen, der anschließend reduziert (z. B. mit Wasserstoff und einem Raney-Nickelkatalysator) bzw. hydrolysiert wird, um ein aminosubstituiertes Produkt
zu liefern.
Ausgangsaldehyd, R-CHO, ebenfalls einen Nitro- oder niederen Alkanoylaminosubstituenten besitzen, der anschließend reduziert (z. B. mit Wasserstoff und einem Raney-Nickelkatalysator) bzw. hydrolysiert wird, um ein aminosubstituiertes Produkt
zu liefern.
Die Verbindungen der Formel (II) sind ebenfalls neue Verbindungen gemäß der Erfindung, und sie können nach zwei verschiedenen
Methoden hergestellt werden.
Bei einer Methode gemäß der Erfindung werden sie aus Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel hergestellt:
(V)
und Έ/ die zuvor angegebenen Bedeutungen
besitzen, indem alle primären Aminoreste zuerst mit einwertigen, schützenden Resten R geschützt werden, und dann, falls erforderlich, einige oder alle der hierin befindlichen, freien Hydroxylreste geschützt werden, und dann der 6'-Aminorest zur Entfernung des Restes R hieraus selektiv von diesem schützenden Rest befreit wird.
besitzen, indem alle primären Aminoreste zuerst mit einwertigen, schützenden Resten R geschützt werden, und dann, falls erforderlich, einige oder alle der hierin befindlichen, freien Hydroxylreste geschützt werden, und dann der 6'-Aminorest zur Entfernung des Restes R hieraus selektiv von diesem schützenden Rest befreit wird.
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Diese Verfahrensweise wird durch das folgende Reaktionsschema
dargestellt:
NH,
(V)
(VI)
(II)
Verbindungen der Formel (V), in denen VP Wasserstoff ist,
sind bekannte Abbauprodukte von natürlich vorkommenden Aminoglycosidantibiotika, z. B. Neamin und 3',4'-Dideoxyneamin,
während solche, in denen R^ ein GIycosyIrest sind, bekannte
Aminoglycosidantibiotika wie Kanamycin A und B, Gentamycin C^.
und Cp, Tobramycin, lieomycin und Ribostamycin oder bekannte
Umwandlungsprodukte hiervon wie Sisomycin und 3' ->4-' -Dideoxykanamycin
B sind.
Es wurde gefunden, daß der schützende Rest R selektiv aus
dem an das 6'-Kohlenstoffatom gebundenen .Aminorest durch
gesteuerte Solvolyse entfernt werden kann. Die Erfindung betrifft daher gemäß einem weiteren Merkmal ein Verfahren
zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II), welches
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^ 16 ^
die Solvolyse einer Verbindung der Formel (VI) unter solchen Bedingungen umfaßt, daß lediglich einer der Reste R hieraus
entfernt wird.
Es existieren verschiedene Bedingungen der Solvolyse, die
zur Entfernung von schützenden Resten aus Aminoresten anwendbar sind, wobei sie von der Art des besonderen, schützenden
Restes und der Umgebung des geschützten Aminoreste abhängen. Wie im Fall der Entfernung von schützenden Resten
aus Verbindungen der Formel (IV) kann das für solche schützende Reste entfernende Reaktionen angewandte Medium
wasserfrei oder wasserhaltig sein, und in besonderen Fällen kann es in verschiedenen Stärken sauer oder basisch sein.
Das erfindungsgemäße Verfahren der gesteuerten Solvolyse wird in wirksamer Weise unter Anwendung milderer Bedingungen durchgeführt,
als sie angewandt würden, falls alle Aminoreste schützenden Reste R aus einer Verbindung der Formel (II)
angewandt würden, z. B. durch Verwendung von (1) einem Reaktionsmedium mit niedrigerer Säure- oder Basenstärke,
(2) einem kleineren Anteil von Säure oder Base zu geschützter Verbindung, (3) einer kürzeren Reaktionszeit, (4) einer
niedrigeren Reaktionstemperatur oder (5) einer Kombination beliebiger dieser Bedingungen, um insgesamt mildere Reaktionsbedingungen
herzustellen. Es wurde gefunden, daß die vollständig geschützte Verbindung in der solvoIytischen Umgebung
in einer Anfangsstufe lediglich einen ihrer schützenden Reste, denjenigen der 6'-Aminogruppe, verliert, wobei dieser Prozeß
im wesentlichen abgeschlossen wird, bevor die restlichen, Aminoreste schützenden Reste R entfernt werden.
Dieses Merkmal der Erfindung liegt daher in der Auswahl von solchen Bedingungen, daß die Reaktion in der Stufe abgeschlossen
ist, wenn der Prozeß der Entfernung eines schützenden Restes praktisch abgeschlossen ist.
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Es wurde gefunden, daß das Verfahren gemäß diesen Merkmalen der Erfindung besonders wirksam ist, wenn R einen Methoxycarbonylrest
darstellt, falls es innerhalb einer Temperatur im Bereich von 10 bis 50 0C unter Verwendung einer wäßrigen
Bariumhydroxidlösung als solvolytischem Medium durchgeführt wird, wobei der Reaktionsfortschritt durch Dünnschichtelektrophorese
oder Dünn s chicht ehrο matο gräphie verfolgt wird.
Vorzugsweise wird die wäßrige Bariumhydroxidlösung in einer solchen Menge angewandt, daß der molare Anteil von Bariumhydroxid
zu Verbindungen der Formel (VI) etwa 2 : 1 beträgt, sowie bei einer Stärke von etwa 1,6N, wobei unter solchen
Bedingungen das gewünschte Verfahren zur Entfernung eines schützenden Restes nach 24 h bei 20 0C oder 3 h bei 40 0C
praktisch abgeschlossen ist. In der Stufe des praktischen Abschlusses der Entfernung eines schützenden Restes werden
die Bariumionen vorteilhafterweise aus der Lösung durch Ausfällen,
wie zuvor beschrieben, in Form von Bariumcarbonat, und durch Filtration entfernt, wobei die wäßrige Lösung dann
zur Trockene.eingedampft wird, um das gewünschte, von einer
schützenden Gruppe befreite Produkt der Formel (II) zu liefern.
Es wurde gefunden, daß das Verfahren gemäß diesem Merkmal
der. Erfindung besonders leistungsfähig ist, wenn der Reste R einen tert.-Butyloxycarbonylrest darstellt, falls es bei
Zimmertemperatur unter Verwendung von wäßriger Essigsäure als solvolytischem Medium durchgeführt wird, wobei der Reaktionsfortschritt wiederum durch Dünnschichtelektrophorese oder
Dünnschichtchromatographie verfolgt wird. Vorzugsweise ist die wäßrige Essigsäure eine 50 %ige wäßrige Lösung, und die
verwendete Säuremenge bildet einen großen molaren Überschuß bezogen auf die Verbindung der Formel (VI), wobei unter
diesen Bedingungen das gewünschte Verfahren .der Entfernung
einer schützenden Gruppe praktisch nach 5 Tagen bei 20 0C abgeschlossen
ist. In dieser Stufe wird die von einem schützenden
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= 18 =
Rest befreite Verbindung der Formel (II) vorteilhafterweise durch Entfernung alles unverändert gebliebenen Ausgangsmaterial
durch Extraktion in einem organischen Lösungsmittel,
machen
z. B. Chloroform, basisch/ der wäßrigen Lösung, z. B. durch Zugabe von wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Extrahieren der basisch gemachten Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, und Eindampfen der organischen Lösung zur Trockene isoliert, wobei das feste Produkt anfällt·
z. B. Chloroform, basisch/ der wäßrigen Lösung, z. B. durch Zugabe von wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Extrahieren der basisch gemachten Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, und Eindampfen der organischen Lösung zur Trockene isoliert, wobei das feste Produkt anfällt·
Bei der zweiten Verfahrensweise gemäß der Erfindung zur Herstellung
von Verbindungen der Formel (II) werden diese aus Verbindungen der Formel (V) hergestellt, indem zuerst selektiv
der 61-Aminorest mit einem Benzyloxycarbonylrest geschützt
wird, dann die restlichen, primären Aminoreste mit einem einwertigen, schützenden Rest R (der vom Benzyloxycarbonylrest
verschieden ist) geschützt werden, und schließlich der Benzyloxycarbonylrest selektiv entfernt wird.
Diese Verfahrensweise wird durch folgendes Reaktionsschema
wiedergegeben:
NH„
(V)
r * -1 Ho
(VII)
| R1 | NI (CO. OCH2C6 Hr | NHR^_ |
\ '
\—NHR |
| R3'. | |||
| R3> (R2. Ι , | > | /0806 | |
| 40 | 9882 | ||
(viii)
(II)
Verbindungen der Formel (VII), in denen der 6'-Aminorest
selektiv mit einem Benzyloxycarbonylrest geschützt ist, sind bekannte Verbindungen, und ihre Herstellung ist z. B. in
der niederländischen Patentanmeldung 7209617 (e belgische
Patentschrift 786 201), der deutschen Patentanmeldung 23 11 und in "Journal of Antibiotics", 2$. (1972), S* 695 beschrieben.
Der Benzyloxycarbonylrest kann selektiv von dem 6'-Aminorest
durch Wasserstoffspaltung 2. B. durch Hydrierung in wäßriger,
saurer Lösung in Anwesenheit eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators
bei mäßigen Temperaturen und Drucken, z. B. bei 30 0C,
unter einem Druck von 3»5 kp/cm entfernt werden. Die Viasserstoff spaltung ist unter diesen Bedingungen normalerweise in
weniger als 12 h abgeschlossen. Das Produkt kann dann durch Neutralisieren des hydrierten Eeaktionsgemisches mit wäßrigem
Ammoniak und Eindampfen zur Trockene gewonnen werden.
Alternativ kann der Benzyloxycarbonylrest selektiv durch
Behandlung mit Natrium in wasserfreiem, flüssigem Ammoniak bei Eückflußtemperatur entfernt werden. Nach Umwandlung von
überschüssigem Natrium zum Chlorid durch Zugabe von Ammoniumchlorid kann das Produkt durch Suspendieren in Wasser, Neutralisieren
mit wäßriger Salzsäure und Filtrieren des festen Niederschlages gewonnen werden.
Die neuen Zwischenprodukte der Formel (II) können in verschiedenen
Konfigurationen vorliegen, und die Erfindung ist nicht auf irgendeine Konfiguration hiervon beschränkt. Im allgemeinen
AO9882/080 6
= 20 =
befinden sich, die Ringe A und B jeweils in der "Sesselform",
und jeder der Reste R2 , Έ?\ NHR21" und R6, und der 6'-R
rest sind entweder axial oder äquatorial bezogen auf die Ringe A und B angeordnet. Weiterhin ist die glycosidische
Bindung zwischen dem Hexopyranosylring A und dem 2-Deoxystreptaminring
B eher eine Ol-Bindung im Hinblick auf den erstgenannten, insbesondere wenn die Verbindungen der Formel
(V), aus denen sie abstammen, aus natürlich vorkommenden 2-Deoxystreptamin-aminoglycosiden erhalten wurden.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls direkt aus Verbindungen der Formeln (V) nach mehreren, unterschiedlichen
Verfahrensweisen gemäß der Erfindung hergestellt werden.
Bei einer Verfahrensweise können Verbindungen der Formel (V)
direkt mit einem Aldehyd
der Formel R-CHO umgesetzt und unter Bildung von Verbindungen der Formel (I) reduziert werden, wobei die Reaktionsbedingungen
so sind, wie sie im Zusammenhang mit der Herstellung der geschützten Verbindungen der Formel (IV) aus den von einer
schützenden Gruppe befreiten Verbindung der Formel (II) beschrieben wurden. Diese Verfahrensweise beruht auf der Feststellung,
daß der Aldehyd R-CHO selektiv mit dem 6'-Aminorest von Verbindungen der Formel (V) reagiert.
Bei einer anderen Verfahrensweise gemäß der Erfindung können Verbindungen der Formel (V) und (II) mit einem Halogenid der
Formel R-CH2X, worin X ein Halogenatom, vorzugsweise ein
Chloratom, bedeutet, unter Bildung von Verbindungen der Formel (I) bzw. (IV) umgesetzt werden, wobei letztere anschließend
zur Entfernung der schützenden Reste R (und zur Entfernung der schützenden Reste von beliebigen, geschützten HydroxyI-resten)
behandelt werden, um Verbindungen der Formel (I), wie
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zuvor beschrieben, zu liefern. Als weitere Variation dieser
Verfahrensweise gemäß der Erfindung können Verbindungen der Formel (V) und (II) mit einem Acylierungsmittel der Formel
E-COX, worin X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt, oder einem beliebigen anderen, geeignet reaktionsfähigen Acylierungsmittel, das von der Säure E-COOH abstammt, z. E. dem Succinimidoester der Säure, unter Bildung von
Verbindungen der folgenden Formeln umgesetzt werden:
KHCOE
E-COX, worin X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt, oder einem beliebigen anderen, geeignet reaktionsfähigen Acylierungsmittel, das von der Säure E-COOH abstammt, z. E. dem Succinimidoester der Säure, unter Bildung von
Verbindungen der folgenden Formeln umgesetzt werden:
KHCOE
KH,
(ix) (X)
Die Verbindungen der Formeln (IX) und (X) werden dann durch
konventionelle Mittel, z. B. durch Diboran, zu Verbindungen der Formeln (I) bzw. (IV) reduziert, wobei solche der Formel
(IV) anschließend zu Verbindungen der Formel (I), wie zuvor beschrieben, umgewandelt werden. Diese Verfahrensweise und ihre
Abänderung, wenn sie auf Verbindungen der Formel (V) angewandt wird, beruht auf der Feststellung, daß die Verbindungen
der Formeln E-C^X und E-COX selektiv mit dem 6f-Aminorest
von Verbindungen der Formel (V) reagieren.
Bei jeder der oben beschriebenen Verfahrensweisen sollte, wenn
ein Aldehyd E-CHO oder eine Verbindung der Formeln E-CH^X oder
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R-COX mit einer Verbindung der Formel (V) umgesetzt wird, dieser vorzugsweise in annähernd äquimolaren Anteilen zu
der Verbindung der Formel (V) verwendet werden, da irgendein wesentlicher Überschuß die Bildung von Verbindungen
ergibt, welche an andere Aminoreste im Molekül gebundene RC^-reste enthalten. Falls jedoch nur ein mäßiger Überschuß
angewandt wird (z. B. weniger als 2-fach molar), kann das gewünschte Produkt relativ einfach von kleineren Mengen von
Verbindungen abgetrennt werden, welche mehr als einen Rest RCHo- enthalten, z. B. nach chromatographischen Methoden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), ebenso wie diejenigen der Formel (II), können in verschiedenen
Konfigurationen vorliegen, und die Erfindung ist nicht auf irgendeine bestimmte dieser Formen beschränkt. Im allgemeinen
liegen die Ringe A und B jeweils in der "Sesselfofm" vor,
und jede der Einheiten CH(R^)NHCH2R, R2, R5 (falls sie von
Wasserstoff verschieden sind)und OR-7, wie zuvor definiert,
und die Amino- und Hydroxylreste sind entweder axial oder äquiatorial, bezogen auf die Ringe A und B, angeordnet. Darüber
hinaus ist die glycosidische Bindung zwischen dem Hexopyranosylring
A und dem 2-Deoxystreptaminring B im Hinblick auf ersteren eher eine «.-Bindung, insbesondere wenn die Verbindungen der
Formel (II) oder (V), die Vorläufer derjenigen der Formel (I), aus natürlich vorkommenden 2-Deoxystreptamin-aminoglycosiden
erhalten wurden.
Die Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro als antibakterielle Mittel wurde durchgeführt, indem die
minimale Hemmkonzentration (M.I.C.) der Testverbindung in
einem geeigneten Medium, bei welchem das Wachstum des betreffenden Mikroorganismus nicht mehr auftrat, bestimmt wurde.
In der Praxis wurden Agarplatten, wovon jede die Testverbindung in einer bestimmten Konzentration enthielt, mit einer
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Standardzahl von Zellen des untersuchten Mikroorganismus beimpft, und jede Platte wurde dann 24 h bei 37 0C inkubiert.
Die Platten wurden dann auf Anwesenheit oder Abwesenheit des Wachstums von Bakterien beobachtet, und der entsprechende
M.I.C.-Wert wurde bestimmt. Die bei solchen Untersuchungen
eingesetzten Mikroorganismen umfaßten Stämme von Escherichia coli, Klebsieila pneumoniae, Proteus miräbilis, Pseudomonas
aeruginosa, Staphylococcus aureus und Staphylococcus faecalis.
Die Untersuchung der Verbindungen in vivo wurde ebenfalls für die aktiveren Verbindungen durchgeführt, wobei die Verbindungen
Mäusen subkutan appliziert wurden, welche einem Stamm von Escherichia coli ausgesetzt waren.
Jede Verbindung wurde in einer Reihe von Dosismengen einer Gruppe von Mäusen appliziert, und ihre Aktivität wurde durch
den Wert festgelegt, bei welchem sie einen 50 %igen Schutz
gegenüber der lethalen Wirkung von Escherichia coli-Organismen während einer Zeitspanne von 72 h an einer Gruppe von Mäusen
ergab.
Für die Anwendung beim Menschen können die antibakteriellen Verbindungen gemäß der Erfindung für sich alleine appliziert
werden, im allgemeinen werden sie doch in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger gegeben, der im Hinblick auf den
beabsichtigten Applikationsweg und in Übereinstimmung mit der üblichen, pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Beispielsweise
können sie oral in Form von Tabletten, welche Träger oder Verdünnungsmittel wie Stärke oder Lactose enthalten,
oder in Kapseln entweder für sich alleine oder in Mischung mit Verdünnungsmitteln oder in Form von Elixieren oder
Suspensionen, welche Aromastoffe oder Farbstoffe enthalten, gegeben werden. Ebenfalls können sie parenteral, z. B. intravenös,
intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Für eine
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parenterale Applikation werden sie am "besten in Form einer
sterilen, wäßrigen Lösung verwendet, welche weitere gelöste Stoffe enthalten kann, z. B. ausreichend Salze oder Glucose,
um die Lösung isotonisch zu machen.
Für die Applikation bei Menschen wird angenommen, daß der
tägliche Dosiswert der antibakteriellen Verbindungen gemäß der Erfindung mit demjenigen von antibakteriellen Aminoglycosidmitteln
vergleichbar ist, die häufig angewandt werden, z. B. von 0,1 bis 50 mg/kg (in aufgeteilten Dosen) bei
Applikation auf parenteralen Wegen, oder von 10 bis 100 mg/kg
(in aufgeteilten Dosen) bei der Applikation auf oralem Weg. Daher sollten Tabletten oder Kapseln der Verbindungen von
0,1. bis 1 g aktiver Verbindung für die orale Applikation bis zu viermal am Tage enthalten, während die Dosiseinheiten für
die parenterale Applikation von 10 bis 500 mg an aktiver Verbindung betragen. In jedem Fall kann vom Arzt jedoch die
tatsächliche Dosis, die für einen individuellen Patienten am geeignesten ist, bestimmt werden, und wird mit dem Alter,
dem Gewicht und dem Ansprechen des bestimmten Patienten variieren. Die oben angegebenen Dosiswerte sind Beispiele
für einen Durchschnittspatienten. Natürlich können individuelle Fälle auftreten, wo höhere oder niedrigere Dosisbereiche
bevorzugt sind.
In den folgenden Beispielen 1 bis 10 wird die Herstellung der neuen Zwischenverbindungen gemäß der Erfindung beschrieben.
(A) Zu einer Lösung von Neamin (16,1 gj 0,05M) und Natriumcarbonat
"(15»9 6» 0,15M) in Wasser (150 ml), die in einem
Eisbad gekühlt war, wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von Methylchlorformiat (23,6 g; 0,25H) in Aceton (150 ml) hinzugegeben.
Die Lösung wurde 3 b. gerührt und dann über Nacht
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bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei der entstandene,
weiße Niederschlag dann durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei
Zimmertemperatur getrocknet wurde, wobei 25»O g Tetra-N-carbo
methoxyneamin erhalten wurden, Fp = 300 0C, Ausbeute » 90 %.
Analyse auf
berechnet! C - 43,3 %; H * 6,2 %; N « 10,1 %
gefunden: C - 42,1 %; H « 6,05 %; N » 10,05 %
(B)Ein Gemisch von Tetra-N-carbomethoxyneamin (5» 54 gi 0,01M),
hergestellt wie unter (A), Cyclohexanondimethylketal (7»20 g,
'0,05M) und p-Toluolsulfonsäure (etwa 50 Big) in Dimethylformamid
(etwa 500 ml) wurde bei 50 0C unter einem Druck von 20 mm
Quecksilber 1,5 h und dann bei atmosphärischem Druck über Nacht gerührt. Es wurde Methanol (20 ml) hinzugegeben, und
die Lösung wurde weitere 40 Minuten gerührt.
Die Reaktionslösung wurde dann im Vakuum zu einem gummiartigen
Rückstand eingeengt, der mit Chloroform verrieben wurde, wobei der sich abtrennende, gelatineartige Festkörper durch Filtration
abgetrennt und mit Chloroform gewaschen wurde. Die Chloroformlösung und die Wasch flüssigkeiten wurden vereinigt,
mit Hatriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Es wurden 4,0 g 5»6-O-Cyclohexyliden-tetra-N-carbomethoxyneamin
mit einer Ausbeute von 63 % gebildet.
Analyse auf
berechnet: C = A9,2 %; H = 6,65 %; N « 8,85 %
gefunden: C = 49,4 %; H = 6,95 %; H - 8,6 _ %
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(C) Eine Lösung von 5i6-0-Cyclohexyliden-tetra-N-carbomethoxyneamin
(10 g, hergestellt wie unter (B), jedoch in größerem Maßstab) in einem Gemisch von 4N wäßriger Bariumhydroxidlösung
(70 ml) und 50 %igem wäßrigem Methanol (300 ml) wurde
bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 24 h gerührt, während dieser Zeit wurden Proben der Lösung periodisch entnommen
und mittels standardmäßiger, dünnschichtelektrophoretischer
und -chromatographischer Techniken durch Vergleich mit dem Ausgangsmaterial und Neamin untersucht. Die Ergebnisse zeigten,
daß die Lösung nach 24 h immer noch hauptsächlich das vollständig aminogeschützte Ausgangsmaterial enthielt.
Das in der Lösung vorliegende Methanol wurde praktisch durch partielles Eindampfen der Reaktionslösung im Vakuum entfernt,
und die wäßrige Lösung wurde bei Zimmertemperatur für weitere 24 h gerührt, am Ende dieser Periode zeigten Dünnschichtelektrophorese
und -Chromatographie, daß der Prozeß der Entfernung der schützenden Gruppen ein im" wesentlichen einheitliches
Produkt geliefert hattet das nicht von einer
wesentlichen Menge des unveränderten Ausgangsmaterials begleitet war.
Eine Strömung von Kohlendioxid wurde dann durch die Reaktionslösung durchgeleitet, bis letztere sich auf einen pH-Wert von
7 befand, und der erhaltene Niederschlag von Bariumcarbonat
und anderem festem Material wurde durch Filtration entfernt. Die Eindampfung des Filtrates im Vakuum zur Trockene lieferte
11,0 g eines Produktes, das als 5,6-0-Cyclohexyliden-2',1,3-tri-N-carbomethoxyneamin
in feuchtem Zustand identifiziert wurde.
Dieses Produkt wurde wie folgt charakterisiert: Eine Produktprobe wurde durch Bildung der Schiff sehen Base
mit Benzaldehyd und anschließende Reduktion mit Natriumborhydrid in das entsprechende N-Benzylderivat des primären
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Aminproduktes der zuvor beschriebenen, experimentellen Arbeitsweise
umgewandelt, und die restlichen, geschützten Aminoreste wurde durch Hydrolyse in wäßriger Bariumhydroxidlösung bei
90 0C von ihren schützenden Resten befreit, wobei diese
Arbeitsweisen mehr ins einzelne gehend im folgenden Beispiel beschrieben sind. Das Produkt wurde dann unter Verwendung von
Essigsäureanhydrid in Methanol an den vier im Molekül vorhandenen Aminoresten (wenigstens einer sekundär, die restlichen
primär) acyliert, und der schützende Cyclohexylidenrest wurde
unter Bedingungen einer sauren Hydrolyse von der 5»6-Diolgruppierung
entfernt. Schließlich wurden die vier freien Hydroxylreste in Trimethylsilyloxyreste durch Reaktion mit Trimethylsilylchlorid
umgewandelt, und das Produkt wurde der massenspektroskopisehen
untersuchung unterzogen, hieraus wurde geschlossen, daß der Prozeß der Entfernung der schützenden
Gruppen die Entfernung einer einzigen Methoxycarbonylgruppe von einer der zwei geschützten Aminorest im Ring A des vollständig
an den Aminoresten geschützten Ausgangsmaterials ergeben hatte.
Eine Lösung von ^,ö-O-Gyclohexyliden-tetra-N-carbomethoxyneamin
(10 g) in einem Gemisch von 4N wäßriger Bariumhydroxidlösung
(100 ml) und 50 %igem wäßrigem Methanol (300 ml) wurde
bei Zimmertemperatur 2 h gerührt, danach wurde sie im Vakuum partiell bei etwa 40 0C zur Entfernung von Methanol eingedampft.
Um das Volumen der Lösung auf etwa· 300 ml zu bringen, wurde Wasser hinzugesetzt, und die wäßrige Lösung wurde bei Zimmertemperatur
für weitere 48 h gerührt, am Ende dieser Zeitspanne zeigten Dünnschichtelektrophorese und -Chromatographie, daß
.der Prozeß der Entfernung schützender Gruppen ein praktisch
einheitliches Produkt ergeben hatte, das nicht von einer nennenswerten
Menge an unverändertem Ausgangsmaterial begleitet war.
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Die Reaktionslösung wurde zur Entfernung einer feinen Suspension von Feststoff, der sich während der Rührzeit gebildet hatte,
filtriert, und es wurde eine Kohlendioxidströmung durch das
Filträt durchgeleitet, "bis letzteres einen pH-Wert von 7
besaß, wobei der entstehende Niederschlag von Bariumcarbonat und anderem festem Material anschließend durch Filtration
entfernt wurde. Nach Waschen des Filtrates mit Chloroform zur Entfernung von Spuren möglicherweise vorhandenen, unveränderten
Ausgangsmaterials wurde die wäßrige Lösung im Vakuum bis auf ein kleines Volumen eingeengt, erneut einmal filtriert
und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde dann abwechselnd in zwei Mengen von trockenem Methanol und
zwei Mengen von trockenem Benzol aufgenommen, und die Lösungen wurden zur Trockene eingedampft, wobei nach dem abschließenden
Eindampfen 9*6 g eines Produktes erhalten wurden, das als
5,6-0-Cyclohexyliden-2',1,3-tri-N-carbomethoxyneaiiiin, dasselbe
Produkt wie in Beispiel 1, identifiziert wurde.
Die Arbeitsweise des vorangegangenen Beispiels wurde in einem größeren Maßstab wiederholt, und die charakteristischen Eigenschaften
des Produktes wurden wie folgt bestimmt: Fp « 160 - 173 °C unter Zersetzung
IR-Spektrum, KBr-Scheibe : Hauptbanden bei 3300, 2950, 1720, 17C0.
IR-Spektrum, KBr-Scheibe : Hauptbanden bei 3300, 2950, 1720, 17C0.
1530, 1280, 1270, 1060 und 105 0 cm"1
Dünnschichtelektrophorese: Rf = 0,2.
Der Elektrolyt war ein Gemisch aus gleichen Teilen von Essigsäure und Ameisensäure mit einem pH-Wert von 2, und es wurde
eine Potentialdifferenz von 900 V während 4-5 Min. quer über
die Enden der Kieselerdeplatte angelegt. Der Nachweis wurde durch Trocknen der Platte, Besprühen mit einer Cyclohexanlösung
von tert.-Butylhypochlorit und anschließendes Trocknen, Abkühlen
und Entwickeln der Platte mit einer Stärke-Kaliumjodidlösung
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durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ergab der Referenzstandard Neamin einen Ef-Wert von 0,85-
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum, deuteriertes Pyridin:
Hauptpeaks bei T6,24 (Singulett, 3H von -CO2CH^)
^6,28 ( ". )
X8,3-8.,7■ (Multiplett, Protonen von Cyclohexyliden)
optische Drehung, joC] ^p (C 1,0, H2O):
x= 589,«= + 55,1°
x» 578,d= + 57,6°
χ= 546,ä= + 65,5° x = 436,a= +110,3°
x = 365, Λ= +170,8°
Analyse auf
berechnet : C= 49,99%; H = 6,99 %; N = 9,72 %
gefunden : C = 51,15%; H = 6,97 %i IT » 8,54 %
Ein heterogenes Gemisch von 5,6-O-Cyclohexyliden-tetra-N-carbomethoxyneamin
(1,0 g), 41i wäßriger Bariumhydroxidlösung (7 ml) und Wasser (15 dl) wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt,
danach wurde eine Kohlendioxidströmung durch das Gemisch geleitet,
bis die Lösung auf pH = 7 war, und der entstandene Niederschlag
von Bariumcarbonat und anderem, festem Material wurde durch Filtration entfernt. Das Eindampfen des Filtrates im
Vakuum lieferte einen amorphen Feststoff (0,5 s), der, wie durch Dünnschichtelektrophorese und -Chromatographie gezeigt
wurde, im wesentlichen aus einem einzigen Produkt bestand, dieses wurde als 5,6-0-Cyclohexyliden-2',1,3-tri-N-carbomethoxyneamin,
dasselbe Produkt der Beispiele 1, 2 und 3, identifiziert.
4098 8 2/0806
Das Produkt wurde wie folgt charakterisiert: Zu einer gerührten Lösung des Produktes (50 mg) in trockenem
Methanol (10 ml) wurde Essigsäureanhydrid (0,1 ml) hinzugegeben,
und die entstandene Lösung wurde dann bei Zimmertemperatur 15 Min. stehengelassen. Die Lösung wurde im Vakuum
zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit Diäthyläther
verrieben, um nicht umgesetztes Essigsäureanhydrid zu extrahieren. Nach dem Abtrennen des Feststoffes durch Filtration
wurde er aus einem Gemisch von Äthylacetat und n-Hexan
kristallisiert.
Das Produkt bestand, wie durch Dünnschichtchromatographie gezeigt wurde, überwiegend aus einem einzigen Bestandteil.
Es wurde dann der Schmelzpunktbestimmung, der Elementaranalyse
und der kernmagnetischen Resonanzspektroskopie unterworfen, wobei folgende Ergebnisse erhalten wurden:
Fp = 160 - 170 0C unter Zersetzung
Analyse auf C26H4-2Vi3:
gefunden: C » 48,90 %; H « 6,65 %; N = 8,76 %
berechnet: C = 50,47 %\ H = 6,84 %; N = 9,05 %
(monoacetylierte Verbindung)
kernmagnetiseh.es Resonanzspektrum, deuteriertes Pyridin:
Hauptpeaks bei ^6,25 (Singulett, 3H von -CO2CH5)
76,30 ( " )
tT6,40 ( " )
tr7,98 (Singulett, 3H von -COCH^ )
IT8,2-8,6 (Multiplett, Protonen von Cyclohexyliden)
Es wurde daraus geschlossen, daß lediglich einer der vier Aminoreste im Molekül nach dieser Arbeitsweise acyliert worden
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war, und daß der in dem Beispiel "beschriebene, versuchte
Prozeß zur Entfernung nur einer schützenden Gruppe in der Tat den Verlust von lediglich einem der schützenden Carbomethoxyreste,
welche ursprünglich im Molekül vorlagen, von den vier schützenden Aminoresten ergeben hatte.
(A) Ein Gemisch von Neamin (32,2 g), tert.-Butylazidoformiat
(79,6 g) und fein gepulvertem, Magensiumoxid (32,0 g) in peroxidfreiem Dioxan (400 ml) und Wasser (200 ml) wurde
24- h bei 55 °0 gerührt, danach wurde eine weitere Menge von
tert.-Butylazidoformiat (39?8 g) hinzugegeben, und die Reaktion
wurde für eine weitere Zeitspanne bei 60 0C fortgeführt. Dann
wurde Wasser (1 1) zu dem'Reaktionsgemisch hinzugegeben, und
der Feststoff wurde hieraus durch Filtration abgetrennt. Der Feststoff wurde in Chloroform (4 χ 300 ml) verrieben, und
die .organischen Lösungen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen im Vakuum
zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde dann aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei er 19»2 g Tetra-N-tert.-butyloxycarbonylneamin,
Fp =222-224 0C lieferte.
(B) Eine Lösung des Produktes von (A) (18,2 g) und Cyclohexandimethylketal
(28,9 g) in trockenem Dimethylformamid (250 ml)
wurde auf 50 0C erwärmt, und der Reaktionsablauf wurde durch
periodische Untersuchung von Proben aus der Reaktionslösung mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach einer bestimmten
Periode einer unvollständigen Reaktion wurde eine Menge von trockener p-Toluolsulfonsäure hinzugegeben, um den pH-Wert
der Reaktionslösung auf 4 zu bringen, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h auf 50 0C gehalten«
Zu der abgekühlten Reaktionslösung wurde ausreichend gesättigte Ealiumbicarbonatlosung hinzugesetzt, um die Lösung auf
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einen pH-Wert oberhalb von 7 zu bringen, danach, wurde die
Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform verrieben, das unlösliche Material wurde
durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Eindampfen der trockenen Chloroformlösung im Vakuum lieferte einen Gummi (31*6 g), der dann in Chloroform erneut
aufgelöst wurde. Die Lösung wurde dann über eine Kieselerdegelsäule (MallincKrodt CC7) geschickt. Die Elution wurde unter
Verwendung eines Chloroform-Äthanolgradienten bis 10 % Äthanol
in Chloroform durchgeführt, und es wurden zwei gesammelte Fraktionen erhalten, die beim Eindampfen zur Trockene im
Vakuum zuerst 1,5 S 556-0-Cyclohe:3q7liden-tetra-N-tert.-butyloxycarbony!neamin,
Fp = 229-231 0C und dann 4,22 g 3',4':5,6-Di-O-cyclohexyliden-tetra-N-tert.-butyloxycarbonylneamin,
Fp = 129-130 0C lieferten.
Analyse auf C^gH^N^O^: (Mono-O-cyclohexylidenverbindung)
gefunden: C = 57,06 %; H = 8,44 %; Έ = 7,25 %
berechnet: C = 56,85 %; H = 8,28 %; W = 6,98 %
Analyse auf C^H^N^O^: (Di-O-cyclohexylidenverbindung)
gefunden: C = 59,81 %; H = 8,20 %; N = 6,20 %
berechnet: C = 59,85 %; H = 8,45 %; N = 6,34 %
(C) Ein heterogenes Gemisch des ersten Produktes von (B) (0,262 g) und 50 %iger wäßriger Essigsäure (15 ml) wurde
bei Zimmertemperatur 5 Tage gerührt. Die entstandene, homogene Lösung wurde mit Chloroform zur Entfernung alles nicht umgesetzten
Ausgangsmaterials extrahiert, und die wäßrige Lösung
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wurde durch. Zugabe von wäßriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert
und mit Chloroform extrahiert. ' .
Die Chloroformlösung lieferte "beim Eindampfen zur Trockene
im Vakuum einen Peststoff (0,056 g), der, wie durch Dünnschichtelektrophorese und -Chromatographie- gezeigt wurde, im wesentlichen
aus einem einzigen Produkt bestand, das als 5»6-0-Cyclohexyliden-21
, 1 , 3-tri-lT-tert. -butyloxycarbonylneamin
mit folgenden charakteristischen Merkmalen identifiziert wurde: I1P - 262-265 0C unter Zersetzung
ΙΕ-Spektrum, KBr-Scheibe: Hauptbanden bei 3350, 1680, 1570,
ΙΕ-Spektrum, KBr-Scheibe: Hauptbanden bei 3350, 1680, 1570,
1520 und 1165 cm"'1
kernmagnetisches Ee.sonanzspektrum; deuteriertes Pyridin:
Hauptpeaks beiT8,50 (Bingulett, 9H von -CO2C(CH5)^ )
T8,60 (zwei Singuletts, 18H von 2 χ CO2C(CH.,)., )
Dünnschichtelektrophorese:' Ef = 0,1
(Die Bedingungen hierfür entsprachen den im Beispiel 3 beschriebenen)-
(A) Ein homogenes Gemisch von Kanamycin B (0,042 g), Natriumcarbonat
(0,1 g), Methylchlorformiat (0,104 g) und Wasser (3 ml) wurde 48 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das entstandene
Gemisch wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, und
der Rückstand wurde in trockenem Methanol verrieben. Das Eindampfen der methanolischen Lösung im Vakuum lieferte einen
Feststoff, der, wie durch Dünnschichtchromatographie gezeigt wurde, im wesentlichen aus einem einzigen Produkt bestand,
das als Penta-N-carbomethoxykanamyein B mit folgenden charakteristischen
Merkmalen identifiziert wurde:
Dünnschichtchrömätographie, Kieselerde:
Produkt von (A) Ef = 0,90 *} Das Lösungsmittel system bestand aus
r-p ν^ππή^πΐπ -α τ?-? η ;ic ί einem aus gleichen" Teilen bestehen-Cf.
Kanamycin B Hf- 0,45 j dem Gemiscg von Chloroform und
0,880 Ammoniak 409882/0806
Produkt von (A) Rf = 0,6*1 Bas Lösungsmittelsystern, "bestand aus
r-r Ka-nom-vni-n "R Kr - η η I einem aus gleichen Teilen bestehen-Cf.
Kanamycin B Hf- O,OJ dem Gemiscg von chloroform und
Methanol.
kernmagnetisches Resonanzspektrum, deuteriertes Pyridin:
Hauptpeaks beiT6,1, 6,3» 6,4, 6,5 und 6,58 (in jedem Fall
ein Singulett, das 3H von -C^CH, zugeordnet wurde.)
(B) Eine wäßrige Lösung des Produktes von (A) und 4N Bariumhydroxidlösung
(4,5 ml) mit einem G-esamtvolumen von 6,0 ml,
wurde 24 h "bei Zimmertemperatur gerührt, danach wurde eine Kohlendioxidströmung durch die Reaktionslösung durchgeleitet,
bis sich letztere auf einem pH-Wert von 7 befand. Der entstehende Niederschlag von Bariumcarbonat und anderem festem
Material wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat
wurde im Vakuum zur Trockene unter Zurückbleiben eines Peststoffes
eingedampft. Die Dünnschichtchromatographie und -elektrophorese zeigte, daß das.Produkt im wesentlichen aus
einem einzigen Bestandteil bestand, der als 3"52',1,3-Tetra-N-carbomethoxykanamycin
B mit folgenden charakteristischen Merkmalen identifiziert wurde:
Dünnschichtelektrophorese: Rf = 0,30
(Die Bedingungen hierfür waren wie in Beispiel 3 beschrieben.
Unter diesen Bedingungen ergab der Referenzstandard Kanamycin B einen Rf-Wert von 0,65).
(A) Zu einer gekühlten Lösung von Kanamycin-A-sulfat (2,63 g)
und wasserfreiem Natriumcarbonat (1,57 g) in Wasser (50 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Methylchlorformiat (2,84 g)
in Aceton (50 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 48 h bei Zimmertemperatur gerührt, danach wurde der entstandene, weiße
Niederschlag durch Filtration abgetrennt, mit Aceton gewaschen
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und im Vakuum getrocknet, wobei ein Feststoff anfiel (1,1 g). Die Dünn s chi cht ehrο matοgraphie und -elektrophorese zeigte,
daß der Feststoff im wesentlichen aus einem einzigen Produkt bestand, das als Tetra-N-carbomethoxykanamycin A mit folgenden
charakteristischen Merkmalen identifiziert wurde:
Dünnschichtchromatographie, Kieselerde: · Produkt von (A) Ef = 0,70 (Das Lösungsmittelsystem war ein
Tf ifannm^iT, Δ Bf - η /is aus gleichen Teilen bestehendes
Cf Kanamycm-A- Ef - 0,46 Gemiscll von Methanol und 0880
Cf Kanamycm-A- Ef - 0,46 Gemiscll von Methanol und 0,880
suirat Ammoniak)
Dünnschichtelektrophorese:
Produkt von (A) Ef = 0,10 (Hauptanteil) 0,37 (Spuren)
Cf. Kanamycin-A- Ef = 0,66
sulfat
sulfat
Die Bedingungen hierfür waren wie in diesem Zusammenhang in Beispiel 3 beschrieben.
Analyse auf C26
gefunden: C = 42,72 %; H = 6,08 %; E = 7,66 %
berechnet: C = 42*58 %; H. = 6,19 %; N = 7,82 %
(B) Das Produkt von (A), (1,1 g), zusammen mit dem Feststoff, der durch Eindampfen·der Mutterlaugen aus der unter (A) beschriebenen
Eeaktion im Vakuum zur Trockene erhalten worden war (0,9 g), wurden in Wasser (150 ml) aufgelöst. Zu der Lösung
wurde eine gesättigte, wäßrige Bariumhydroxidlösung (75 ml)
hinzugegeben, und das Gemisch wurde 6 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde eine Kohlendioxidströmung durch das Gemisch
einige Minuten durchgeleitet, und der entstandene, weiße Niederschlag von Bariumcarbonat und anderem, festem Material wurde
durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum zur .Trockene eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit
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Methanol extrahiert, und die methanolische Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Eine Lösung -des zurückbleibenden
Feststoffes in Wasser (15 ml), dessen pH-Wert auf 5,5 durch Zugabe von ausreichend 1N Salzsäure eingestellt worden
war, wurde durch eine Ionenaustauschersäule in der NH^
(Warenbezeichnung Amberlite CG12O) durchgeschickt. Die Elution wurde unter Verwendung von K/15 Ammoniumhydroxidlösung durchgeführt,
und die gesammelte Fraktion wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei der zurückbleibende Feststoff
dann nacheinander mit Äthanol und Toluol mittels azeotroper Destillation behandelt wurde. Der im Vakuum getrocknete Feststoff
(1,4- g) bestand, wie durch Dünnschichtchromatographie
und -elektrophorese gezeigt wurde, im wesentlichen aus einem einzigen Produkt, das als 1,3,3"-Tri-N-carbomethoxy-kanamycin-A
monohydrat mit folgenden charakteristischen Merkmalen identifiziert wurde:
Dünnschichtchromatographie, Kieselerde:
Produkt von (B) Ef = 0,73 (Das Lösungsmittelsystem bestand n-p -D^ λ ,τ +. , λλλ-ο-ρ η nr\ aus einem aus gleichen Teilen
Cf. Produkt von (A)Ef - 0,70 bestellenden Gemisch aus Methanol
und 0,880 Ammoniak)
Dünnschichtelektrophorese:
Produkt von (B) Ef = 0,37
Cf. Produkt von (A) Ef = 0,12 (Hauptanteil), 0,37 (Spuren)
Der Elektrolyt bestand aus einem aus gleichen Teilen bestehendem Gemisch von Essigsäure und Ameisensäure mit einem pH-Wert
von 2, und es wurde eine Potentialdifferenz von 900 V für 55 Min. quer über die Enden der Kieselerdegelplatte angelegt.
Der Nachweis wurde, wie dies hierfür in Beispiel 3 angegeben wurde, durchgeführt. ·
Analyse auf C 2/^2^0^ „. ^O:
gefunden: C = 42,19 %i H = 6,21 %; N = 7,93 %
berechnet: C = 42,60 %; H = 6,55 %', N = 8,28 %
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Das Produkt wurde wie folgt charakterisiert: Zu einer Suspension des Produktes von (B) (0,5 g), in trockenem
Methanol (10 ml) wurde Essigsäureanhydrid (0,5 g) hinzugegeben, und das Gemisch wurde "bei Zimmertemperatur 16 h
gerührt. Es wurde überschüssiges Methanol hinzugesetzt, und das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei
ein Feststoff (0,5 g) anfiel. Die Dünnschichtchromatographie und -elektrophorese zeigte, daß der zurückbleibende Feststoff
mit Fp von 200 0C (unter Zersetzung) im wesentlichen aus einem
einzigen Produkt bestand, das als 6'-N-Acetyl-1,3,3"-tri-I>licarbomethoxy-kanamycin-A-dihydrat
mit folgenden charakteristischen Merkmalen identifiziert wurde.
Dünnschichtchromatographie, Kieselerde:
acetyliertes Produkt Ef = 0,77 (Das Lösungsmittelsystem
Cf. Produkt ™ (B) Ef . 0,75 SastSendes gÄ^11»
. Methanol und 0,880 Ammoniak)
Dünnschichtelektrophorese:
acetyliertes Produkt Ef = 0,07
Cf. Produkt von (A) Ef = 0,10 (Hauptanteil, 0,37 (Spuren)
■ Die Bedingungen hierfür waren wie in diesem Zusammenhang
in Beispiel 3 beschrieben.
Analyse auf CO^HA JSL1O41 o.2E00: (Mono-acetyl-tri-N-carbomethoxy-
. db w * lö d produkt)
gefunden: C = 4-2,92 %j H = 6,27 %; N = 7,4-9 %
berechnet: C = 42,40 %\ H = 6,57 0M ® = 7,61 %
kernmagnetisches Eesonanzspektrum, deuteriertes Pyridin:
Hauptpeaks bei ^6,40 (Singulett, 3H von -CO^CH^ )
T6,42 ( " )
t8,0 (Singulett, 3H' von -COCH, )
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Hieraus wurde geschlossen, daß lediglich einer der vier
Aminoreste im Molekül nach dieser Arbeitsweise acyliert worden war, und daß der versuchte Prozeß zur Entfernung einer
schützenden Gruppe, der in dem Beispiel beschrieben wurde, in der Tat den Verlust von nur einer der schützenden Carbomethoxyreste
von den vier geschützten Aminoresten, die ursprünglich im Molekül vorlagen, ergab.
e'-N-Benzyloxycarbonyl-kanamycin-A (1,5 g; 0,0032 Mol) xtfurde
in 50 %igem wäßrigem Dioxan (200 ml) aufgelöst, und es wurde
Triäthylamin (3*7 gj 0,037 Mol) hinzugesetzt. Eine Lösung
von t-Butylazidoformiat (5,5 g; 0,038 Mol) in Dioxan (20 ml) wurde tropfenweise hinzugesetzt, und das gerührte Reaktionsgemisch wurde dann 8 h auf 80 0C erwärmt. Nach dem Abkühlen
wurde eine weitere Menge von Iriäthylamin (0,7 Sl 0,007 Mol)
und anschließend von t-Butylazidoformiat (1 gj 0,007 Mol) in
5 ml Dioxan hinzugesetzt, und das Reaktionsgemiseh wurde für eine weitere Zeitspanne von 8 h auf 80 0C erneut erwärmt. Nach
dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemiseh mit 600 ml Wasser verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser
und Äther gewaschen und getrocknet. Es ergab sich eine Ausbeute von 0,7 g rohem 6'-N-benzyloxycarbonyl-1,3i3"-tri-N-tbutyloxycarbonyl-kanamyc.in-A.
Das Rohmaterial wurde in flüssigem Ammoniak (100 ml), der in das Reaktionsgefäß eindestilliert
worden war, aufgelöst, und die Lösung wurde zum Rückfluß gebracht. Dann wurden kleine Stücke von metallischem Natrium
hinzugesetzt, wobei die blaue Färbung der Lösung vor der Durchführung der nächsten Zugabe verschwinden gelassen wurde.
Sobald die blaue Farbe länger als 5 Min. fortbestand, wurde ein Überschuß von Ammoniumchlorid hinzugesetzt, und das
Ammoniak wurde verdampfen gelassen. Der- Rückstand wurde in
100 ml Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde sofort mit 2EF ECl neutralisiert. Das Wasser wurde durch Eindampfen unter vermindertem
Druck entfernt, und der organische Anteil des Rückstandes
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wurde in 75 ml Dimethylformamid aufgelöst. Fach dem Filtrieren
wurde die Lösung in Diäthyläther (300 ml) eingegossen, und der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit
Äther gewaschen. Das Rohprodukt wurde erneut in 40 ml Wasser
aufgelöst, und der pH-Wert wurde unter Verwendung von 2N HCl
auf 5,5 eingestellt. Die Lösung wurde dann auf einer Säule chromatographiert, welche ein Ionenaustauscherharz (100 ml)
in der NH^+-I?orm (Warenbezeichnung CG50) enthielt, und mit
Wasser eluiert. Das Produkt war in den Fraktionen 17-31 vorhanden,
welche zur Trockene eingedampft wurden, wobei der zurückbleibende Feststoff als 1,3,3"-a?ri-N-t-butoxycarbonylkanamycin-A
nach ähnlichen Methoden identifiziert wurden, wie sie zur Identifizierung des Produktes von Beispiel 7 angewandt
wurde.
(A) Zu einer Lösung von ö'-N-Benzyloxycarbonyl-kanamycin-B
(24,0 g; 0,0387 Mol) in einem Gemisch von Dioxan (134 ml)
und Wasser (66 ml) wurde t-Butylazidoformiat (59,0 g; 0,465 Mol) und Triäthylamin (47,2 g; 0,465 Mol) hinzugegeben. Das entstandene
Gemisch wurde unter heftigem Rühren 18 h auf 80 0C erwärmt.
Wach dem Abkühlen wurde das entstandene, pastenartige Gemisch in zwei Liter eines Gemisches aus Eis/Wasser eingegossen,
wobei sich ein blaßbrauner Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert, gut mit Wasser und
dann mit Äther gewaschen und abschließend im Vakuum unter Bildung von ö'-N-Benzyloxycarbonyl-tetra-N-t-butoxycarbonylkanamycin-B
(32,4 g; 82,2 % Ausbeute) getrocknet.
Das IR-Spektrum des Produktes zeigte eine breite Bande bei
1680 cm , die Urethanresten zuzuschreiben ist. Die Dünnschichtchromatographie
an mit Eieselerdegel vorbeschichteten Platten (Warenbezeichnung Silica Gel 60 F254, herck), die mit einem
80 : 20 : 5-Gemisch von Chloroform : Methanol :0,880 Ammoniumhydroxid
eluiert wurden, ergab eine einzige Komponente mit
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einem Rf-Wert von 0,73» der sichtbar gemacht wurde mit
(a) 5 °/° Salzsäure/Methanol,
(b) t-Butylhypochlorit/Cyclohexan und schließlich
(c) Stärke/Kaliutnjodidlösung.
(B) Eine Lösung von ö'-N-Benzyloxycarbonyl-tetra-il-t-butoxycarbonylkanamycin-B
(31,9 Sj 0,0312 Mol)"in 1,0 1 eines 2/1-Gemisches von Kethanol/Wasser wurde auf pH = 4 mit Eisessig
eingestellt. Zu der Lösung wurde ein Katalysator von 30 %
Palladium/Kohle (5,0 g) hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei 30 0G unter einem Druck von 3»5 kp/cm hydriert. Nach dem
Abschluß der Aufnahme (12 h) wurde die Lösung abgekühlt und zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Piltrat wurde
auf pH = 7 mit Ammoniumhydroxidlösung eingestellt und auf etwa 70 ml eingedampft, wobei das Produkt aus der Lösung auskristallisierte.
Dieses Material wurde unter Vakuum filtriert und bei 45 0C getrocknet, wobei 1,3,2'^"-Tetra-N-t-butoxycarbonyl-kanamycin-B
(14,24- g; 51,7 % Ausbeute) mit Pp = 180 0C
unter Zersetzung erhalten wurde.
Analyse auf C^gH^lI^O^HgO:
berechnet: C = 50,71 %; H = 7,73 %; N = 7,78 %
gefunden: C = 50,14 %; H = 7,86 %; N = 7,79 %
Das IR-Spektrum zeigte eine breite Urethanbande bei 1680 cm
Ein quantitatives MlR-Spektrοgramm (kernmagnetische Resonanz)
bestätigte die Anwesenheit von vier t-Butylresten. Die Dünnschichtchromatographie
wie unter (A) lieferte eine einzige Komponente mit Rf = 0,29.
(A) Zu einer gerührten Lösung von Kanamycin B (5,0 g; 0,00963 Mol) und Triäthylamin (2,68 g; 0,01926 Mol) in 175 ml eines
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2/1-Gemisches von Dioxan/Wasser "bei O - 2 0C wurde N-(Benzylox/carbonyloxy)-succinid
(2,64 gj 0,0106 MoI) in 25 ml desselben
Lösungsmittels während einer Zeitspanne von 1 h hinzugegeben.
Die Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wurde in 200 ml Wasser aufgelöst und 5-mal mit 50 ml n-Butanol extrahiert. Die vereinigten n-Butanolschichten wurden mit
50 ml Wasser rückgewaschen, und die wäßrige Schicht wurde zur Trockene eingedampft, wobei 5 »9 g rohes 6'-N-Benzyloxycarbonylkanamycin
B erhalten wurden.
(B) Das rohe Produkt aus (A) wurde in 100 ml eines 2/1-Gemisches
von Dioxan/Wasser, das Triäthylamin (16,1 ml; 0,116 Mol) enthielt, aufgelöst, und es wurde t-Butylazidoformiat (16,5 g>
0,116 Mol) hinzugesetzt. Das heftig gerührte Gemisch wurde auf 80 0C erwärmt
und hierauf 18 h gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das entstandene, gelatineartige Gemisch in 1 1 eines Eis/Wasser-Gemisches
eingegossen, und das rötlich-gelb gefärbte Produkt, das sich abtrennte, wurde unter Vakuum abfiltriert, gut mit
Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40 0C getrocknet, wobei
4,9 g rohes ö'-N-Benzyloxycarbonyl-tetra-N-t-butoxycarbonylkanamycin-B
erhalten wurden.
(C) Das rohe Produkt aus (B) wurde in 50 ml destilliertem,
flüssigem Ammoniak unter Rückfluß und wasserfreien Bedingungen aufgelöst. Kleine Stücke von sauberem Natriummetall wurden
zu der gerührten Lösung hinzugesetzt, bis eine andauernde,
blaue Färbung für 5 Min. aufrechterhalten wurde. Überschüssiges Natrium wurde durch Zugabe einer kleinen Menge von
wasserfreiem Ammoniumchlorid zersetzt. Nach Abdampfen des Ammoniaks wurde der Rückstand unter Rühren in 30 ml Wasser
suspendiert und rasch auf pH = 7 mit 1N wäßriger Salzsäure
neutralisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 40 0C getrocknet, wobei 1,3»2',3"-Tetra-N-t-butoxycarbonylkanamycin-B
(2,9 g» 34,1 % Gesamtausbeute aus Kanamycin B) mit
Fp ■ 180 0C unter Zersetzung erhalten wurde.
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Das Produkt wurde durch das IR-Spektruni und die Kinns chi entehr
oma to grapnie als dasselbe Produkt wie das von Beispiel 9 identifiziert.
Alle folgenden Beispiele sind Beispiele zur Herstellung von neuen, antibakteriellen Mitteln der Erfindung.
(A) Zu einer gerührten Lösung- von 5,6-0-Cyclohexyliden-2' , 1,3-tri-N-carbomethoxyneamin
(6,3 g; 0,011 Mol) in Methanol (50 ml), hergestellt nach der in Beispiel 1 "beschriebenen Methode,
wurde Benzaldehyd (1,9 ml» 0,017 Mol)hinzugesetzt, und das
Rühren bei Zimmertemperatur wurde weitere 24- h fortgeführt. Dann wurde Natriumborhydrid (0,63 gj 0,01? Mol) hinzugegeben,
und das Rühren wurde weitere 2 h fortgeführt. Die Neutralisation
des Reaktionsgemisches wurde durch Zugabe einer ausreichenden
Menge von verdünnter Salzsäure herbeigeführt, danach wurde das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei ein
weißer Feststoff anfiel. Der Feststoff wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformlösung wurde zxireimal mit Wasser
gewaschen und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der entstandene, feste Rückstand wurde in trockenem Toluol aufgelöst
und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 5*0 g
6l'-N-Benzyl-5,6-0-cyclohexyliden-2' , 1,3-tri-N-carbomethoxy~
neamin als weißer Feststoff mit Fp = 140 - 145 0C unter
Zersetzung anfielen.
Analyse auf C^
gefunden: C = 56,55 %; H = 7,05 %; N « 7,83 %
berechnet: C = 55,84 %; H « 6,96 %; N »8,40 %
(B) Ein heterogenes Gemisch des Produktes von (A), (0,5 g;
0,00075 Mol) und 4N wäßriger Bariumhydroxidlösung (25 ml; 0,013 Mol Ba(OH)2 ) wurde über Nacht bei 90 0C gerührt, danach
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wurde eine Kohlendioxidströmung durch das Gemisch durchgeleitet , bis die Lösung neutral war, pH = 7· Der entstandene
Niederschlag von Bariumcarbonat und anderem, festem Material wurde dann durch Filtration entfernt, und es wurde
verdünnte Salzsäure zu dem Filtrat hinzugegeben, bis es sich auf einem pH-Wert von 1 befand, danach wurde die Lösung
über einem Dampfbad 2 h erhitzt-. Die Neutralisation der Lösung durch Zugabe einer ausreichenden Menge von wäßriger
Natriumbicarbonatlösung mit anschließendem Eindampfen im Vakuum zur Trockene lieferte einen weißen Feststoff, der
dreimal mit siedendem Methanol extrahiert wurde. Die methanolischen Lösungen wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockene
eingedampft, wobei der entstandene, feste Rückstand dann in einer kleinen Menge Wasser aufgelöst wurde, und die wäßrige
Lösung auf pH = 5 durch Zugabe einer ausreichenden Menge von verdünnter Schwefelsäure angesäuert wurde.
Die wäßrige, saure Lösung wurde dann durch eine Ionenaustauschersäule
in der Ammoniumionenform (Warenbezeichnung Amberlite lRC-50 Harz) durchgeschickt. Sie wurden nacheinander mit
destilliertem Wasser zur Entfernung von anorganischen Feststoffen und 1N Ammoniumhydroxidlösung eluiert. Die aufgesammelte
Fraktion wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand (0,18 g) wurde aus Isopropanol kristallisiert, wobei
77 mS (erster Anteil) 6'-li-Benzylneaminhydrat mit Fp =
177 ^ 179 0C unter Zersetzung anfielen.
Analyse auf G
gefunden: C = 53,78 %; H = 8,29 %\ H = 13,20 %
berechnet: C =53,01 %j H = 7,96 %; N = 13,02 %
Die folgenden Derivate und analogen Verbindungen des Produktes von Beispiel 11 wurden nach einer gleichwertigen Arbeitsweise
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hergestellt, wobei von 5,6-0-Cyclohexyliden-2l,1,3-tri-N-carbomethoxyneamin
und den entsprechend substituierten Benzaldehyd oder dem heterocyclischen Aldehyd E-CHO ausgegangen
wurde. Die 'Tabellen I und II zeigen die Strukturen der hergestellten Verbindungen zusammen mit den Schmelzpunkten
und/oder der Elementaranalyse in einigen Fällen. In diesen und anderen Fällen wurde die Identitäten der Verbindungen durch
dünnschichtchromatographische oder -elektrophoretisch^ Analyse
mit Standardreferenzverbindungen und durch kernmagnetische
Resonanzspektren und massenspektrographische Methoden bestä tigt.
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OH NH.
NH2 . H2O
OH OH
| Beispiel | 4-Cl | 0 Pp c |
Analyse Werte in C |
% (theor. . Klammern) H N |
• | 12.79 12.61) |
6.26 6.46 |
11.39 11.22) |
| 12 | . 4-CH3 | 180-183° (Zers. | 11.44 12.17) |
6.68 7.15 |
11.99 I2.O5) |
|||
| 13 | 4-CH3O | 200-203° (Zers. | 53.96 (54.04 |
7-73 8.16 |
11.96 12.55) |
7.09 7.92 |
I5.52 15.72) |
|
| 14 | 2-OH | 200-203° | 53.05 (52.16 |
6.87 7.88 |
54.79 8.16 15.44 ^(55.36 8.19 15.38)* *berechnet für wasser freie Verbindung 47.79 6.12 11.41 (48.19 6.67 11.24) |
6.99 7.22 |
13.16 II.81) |
|
| 15 | 4-CF3 | 176-1780C Z er s.) | 51.20 (51.11 |
7.40 7.68 |
45.99 (45.69 |
- | ||
| 16 i7 |
3, 4-diCl | l86-l88°(Zers.) 192-194° (Zers.) |
48.33 (49.08 |
- | ||||
| 1.8 | . 3-Cl | l8l-l84°(Zers.) | 50.69 (51.22 |
|||||
| 19 | 4-NH2* | 170-173 °(Zers.) | 47.87 (50.62 |
|||||
| 20 | 4-coon | l7O-l73°(Zers.) | ||||||
| 21 | 3-CF3 | . 226-23o°(Zers#) | ||||||
| 22 | . 3-CH3 | 180-185° | ||||||
| 23 | 2-CH | - | ||||||
| 24 | ||||||||
0 = hergestellt unter Vervrendung von 4-Acetamidobenz·
'aldehyd als Ausgangsmaterial
AO9882/0806
KH,
O —< Υ-^»ο. HO
2*
ιΗ
Fp °C Analyse % (theor.
Werte in Klammern)
C H N
25
26 27 28
29
30
31
198-200° (Z er s)
127-129° (Zers)
8i-84°(Zers)
125-130
197-2010 (Zers)
158° (Zers)
49.03
(50.10
(50.10
7.54
7.65
7.65
100-1030 (Zers) 47.77 6.85 12.20 (46.74 7-38 12.83)
50.19 7-25 15.62 (50.21 7.65 " 16.24)
15.57 16.24)
409882/0806
(A) Zu einer Lösung von 5»6-0-Cycloliexyliaen-2l ,1,3-tri-N-
*carboniethoxyneamin (1,0 g) in absolutem Äthanol (40 ml) wurde
Benzaldehyd (0,5 g) zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde
einer Hydrierung "bei Zimmertemperatur und 2,8 kp/cm Druck in
Anwesenheit von Platinoxid (20 mg) unterworfen. Nach 2 h wurde
das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Katalysators und anderer fester Stoffe filtriert, und das Filtrat wurde im
Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei ein !Peststoff anfiel. Letzterer wurde mit η-Hexan zur Entfernung von überschüssigem
Benzaldehyd gewaschen und dann im Vakuum mehrere Stunden getrocknet. Es wurde 6l-N-Benzyl-5,6-0-cyclohexyliden-2l,1,3-tri-N-carbomethoxyneamin
hergestellt.
(B) Das Produkt von (A) wurde in wäßriger Bariumhydroxidlösung und dann in wäßriger Salzsäurelösung nach einer Arbeitsweise
hydrolysiert, die der in Teil (B) von Beispiel 11 ähnlich war, wobei 6'-N-Benzylneaminhydrat anfiel, das als
solches durch Vergleich seiner Dünnschichtelektrophoresewerte und des kernmagnetischen Resonanzspektrums mit demjenigen
des Produktes -von Beispiel 11 identifiziert wurde.
Die Verbindung von Beispiel 11 wurde ebenfalls nach der Methode
von Beispiel 11 (A) mit anschließender Hydrolyse in wäßriger Salzsäurelösung unter Verwendung von 2',1, 3-Tri-·N-tert.-butyloxycarbonylneaπlin
hergestellt. Letztere Verbindung wurde aus Neamin nach der Methode von Beispiel 5 (A) und (C) unter
Weglassen der Stufe (B), in welcher der Cyclohexylidenrest
eingeführt wird, hergestellt.
Unter Verwendung der Methode von Beispiel 33? d. h. der Arbeitsweise
von Beispiel 11 (A) mit anschließender Hydrolyse in
409882/0806
wäßriger Salzsäurelösung zur Entfernung der tert.-Butyloxycarbonylreste,
wurden die folgenden Derivate von Kanamycin B aus 1,3,2', 3"-Tetra-Ii-t-butoxycarbonyl-kanamycin-B, hergestellt
wie in Beispiel 9 oder Beispiel 10 beschrieben, und dem entsprechenden Aldehyd E-CHO hergestellt. Die Tabellen III
und IV zeigen die Strukturen der hergestellten Verbindungen zusammen mit den Ergebnissen der dünnschichtchromatographischen
(T.L.C.) und -elektrophoretischen (T.L.E.) Analyse, die zur
Identifizierung der Verbindungen durch Vergleich mit Kanamycin B als Referenzstandard_angewandt wurden. In jedem Fall ist der
entsprechende Rf-Wert für die Verbindung angegeben, verglichen
mit demjenigen für Kanamycin B (K-B). Diese Verbindungen besitzen unbestimmte Schmelzpunkte, und die Elementaranalyse
von solchen Verbindungen mit hohem Molekulargewicht sind nicht von Bedeutung.
OH
HO' '*NH Hi
HO
| Beispiel | R7 | Rf (T.L.C.) ' | Rf (T.L.E.)(2) |
| 34 | H | - | 0.3 (K-B O.5) |
| 35 | 4-OCH | o.i5(K-B 0.5) | |
| 36 | 4-ci ■ | - | 0.09(K-B 0.3'j) |
| 37 | 4-C1- 3 | O.58 (K-B 0.3.8) |
0.21 (K-B 0.34) |
| 38 | 3-OCH | 0.6 (K-B 0.3) |
0.3 (K-B 0.C) |
| 39 | 2-OCH3 | 0.5 (K-B 0.2) |
0.2 (K-B O.5) |
| 40 | 2-CH3 | 0.55 (K-U 0.25) |
O.2 (K-B 0.5) |
409882/0806
Tabelle III (IOrtsetzung2427096
| 3-CH3 | (D Rf (T.L.C.) |
Rf (T.L.E.) I |
|
| Beispiel | 3,5-CU-OCH3 | 0.6 (K-B 0.2) |
I 0.3 (K-B 0.6) |
| 4i | 3,4',5-tri-OCH | - | ' O.29 (K-B 0.41) |
| 42 | 2-OH . | O.32 (K-B O.43) |
|
| 43 | 3,4-di-OCH3 | 0.5 (K-B 0.2) |
0.3 (K-B 0.5) |
| 44 | 4-C,Hr 6 5 4-COOH |
0.60 (K-B O.38) |
O.23 (K-B 0.40) |
| 45 | 2-CH OH | 0-60 (K-B 0.3) 0.7 (K-B 0,3) |
O.5O (K-B 0.5) 0.3 (K-B 0.6) |
| 46 47 |
2-COOH | O.65 (K-B 0.2) |
0.3 (K-B 0.5) |
| 48 | 3,4-di-Cl | 0.7 (K-B O.2) |
O.I5 (K-B O.5) |
| 49 | 4-CH3 | 0.1 (K-B 0.4) |
|
| 50 | 4-OH | O.58 (K-B O.31) |
O.I8 (K-B 0.40) |
| 51 | 4-N(CH3)2 | O.58 (K-B O.31) |
O.29 (K-B 0.39) |
| 52 | 4-F | O.65 ■ (K-B 0.40 |
0.22 (K-B O.36) |
| 53 | 4-Br | 0.8 (K-B 0.3) 0.6 (K-B O.3) |
0.2 (K-B 0.5) 0.1 (K-B 0.4) |
| 54 55 |
4-NH* | O.65 (K-B 0.35) |
0.20 * (K-B 0.53) |
| 56 | O.3O (K-B 0.40) |
||
| 57 | |||
A0 9882/0806
*) hergestellt unter Verwendung von ^--Acetamido-benzaldehyd
als Ausgangsniaterial.
(1) Medium: 2/1 Methanol/0,880 Ammoniak-Gemisch
(2) 900 V für 50 Min. in einem Ameisensäure/Essigsäurepuffer
(pH «2)
409882/0806
NHCH -R
HO
| R | I | CIi3 | Rf (T.L.C.)^ | Rf (T.L.E.fö | |
| 58 | - | 0.25 (K-B 0.42) |
|||
| 59 | U- | O.5 (K-B 0.3) |
0.5 (K-B 0.5) |
||
| 60 | 00- | OQ | I | 0.26 (K-B 0.45) |
|
| 61 | U- | α | 0.6 (K-B 0.35) |
||
| 62 | i 0.6 (K-B 0.3) |
0.05 (K-B 0.5) |
|||
| 63 | - | 0.18 (K-B 0.4?) |
|||
| 64 | - | . 0.25 (K-B 0.5) , |
(1) Medium: 2/1 Methanol/0,880 Ammoniak-Gemisch
(2) 900 V für 50 Min. in einem Ameisensäure/Essiesäu
puffer (pH = 2)
Anieisensäure/Essigsäure-
409882/0806
Die freie Kanamycin-B-Base (3 g; 0,0062 Mol) wurde in einem
Gemisch von Dioxan (25 ml) und Wasser (15 ml) aufgelöst.
Triäthylamin (1,17 Sj 0,0116 Mol) wurde zugesetzt und die
Lösung wurde in Eis auf 5 °0 abgekühlt. Dann wurde Benzylchlorid
(1,4-6 g; 0,0115 Mol) in Dioxan (10 ml) während einer einstündigen Periode hinzugesetzt. Es wurde ein Feststoff
durch Konzentrieren bei 40 °C/15 mm, dreimaliges Extrahieren
des Rückstandes mit Äther und Eindampfen der vereinigten
Extrakte erhalten. Dieser Feststoff wurde in Wasser (50 ml) aufgelöst und mit 0,1N ECl auf pH = 5*5 angesäuert. Auf einer
Ionenaustauschersäule in der Ammoniumform (Warenbezeichnung
Amberlite CG50 Harz) wurde eine Ionenaustauscherchromatographie
durchgeführt, wobei anfänglich mit V/asser und dann mit N/15
wäßrigem Ammoniak eluiert wurde. Durch Zusammengeben und Konzentrieren der geeigneten Fraktionen, die durch Dünnschichtelektrophorese
überwacht wurden, wurden 0,5 g ö'-N-Benzylkanamycin-B
erhalten, das mit dem Produkt des Beispiels 34-identisch
war.
(A) Die freie Kanamycin-B-Base (10 g; 0,021 Mol) wurde in
einem Gemisch von Wasser (40 ml) und Dioxan (30 ml) aufgelöst.
Nach dem Abkühlen auf 0 0C in einem Eis-Salz-Bad wurde
Succinimidobenzoat (5,0 g; 0,023 Mol) in Dioxan (30 ml) während 5 h mit einer sehr geringen Tropf rate hinzugesetzt, um die
Temperatur im Bereich von 0 bis 5 °c zu halten. Nach dem
Stehenlassen bei 0 0C über Nacht wurde das Lösungsmittel aus
dem Reaktionsgemisch unter Vakuum durch dreimalige Kodestillation mit trockenem Toluol entfernt. Der entstandene Gummi
wurde auf einem Ionenaustauscherharz in der Ammoniumform (Warenbezeichnung Amberlite CG 50 Harz) unter Verwendung eines
Gradienten von 0,05 bis 0,15^ wäßrigem Ammoniak als eluierendem
Mittel chromatographiert. Durch Zusammengeben und Konzentrieren
der wesentlichen Fraktionen wurden 6,3 g
409882/0806
6'-N-Benzoyl-kanamycin-B erhalten, Ausbeute = 49 %.
(B) Eine molare Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran (137 ml)
wurde zu trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) hinzugegeben und unter mäßigem Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt.
Eine Lösung von 6'-N-Benzoyl-kanamycin-B (6,2 g) in
Tetrahydrofuran (60 ml) wurde während 7 h hinzugegeben. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches über Nacht bei Zimmertemperatur
wurde das überschüssige Diboran mit Wasser zersetzt, und das Ganze wurde auf pH = 9,5 mit 0,1N wäßriger Natriumhydroxidlösung
basisch gemacht. Die Lösung wurde auf etwa 35 ffil unter Vakuum ,
..mit
konzentriert und/O, 1N HCl auf pH = 5,5 angesäuert. Die Ionenaustauscherchromatographie
auf einer Säule mit Ionenaustauscherharz, in der Ammoniumform (Warenbezeichnung Amberlite CG 50
Harz) unter Verwendung eines Gradienten von 0,05^ bis 0,15^
wäßrigem Ammoniak als eluierendem Mittel lieferte 1,9 g 6'-N-Benzyl-kanamycin-B (17 % Gesamtausbeute aus Kanamycin B)
aus den entsprechenden Fraktionen.
(A) Eine Lösung von Kanamycin-AT-sulfat (7 g) in Wasser (40 ml)
wurde mit Triäthylamin (4 ml) behandelt, und langsam zu Pyridin (40 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde unter 10 C
abgekühlt, mit 1 Moläquivalent von 2-Naphthoylchlorid
behandelt und bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockene unter vermindertem Druck wurde
zweimal Wasser zugesetzt und abgedampft. Der feste Rückstand wurde dann in Wasser (100 ml) aufgelöst, filtriert, und das
auf pH = 5,5 eingestellte Filtrat wurde auf eine Ionenaustauschersäule
in der Ammoniumform (Warenbezeichnung Amberlite CG 50 Harz) aufgegeben, zunächst mit Wasser gewaschen und
dann mit N/15 wäßrigem Ammoniak eluiert. Die wesentlichen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei 0,6 g
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6'-N-(2-Naphthoyl)-kanamycin-A als weißer Feststoff mit Fp
oberhalb von 260 0C erhalten wurden. Die IR-Spektrographie
St
zeigte eine Amidbande bei 1640 cm" . Das Produkt wurde durch
Dünnschichtchromatographie (Rf = 0,6, Kanamycin A Rf = 0,2) und Elektrophorese (Rf = 0,40, relativ zu Kanamycin A) unter
Verwendung der Methoden wie in den Beispielen 34—64 identifiziert.
(B) Das Produkt von (A), (0,2-g), wurde in Trifluoressigsäure
(2 ml) aufgelöst und zur Trockene eingedampft, um das Trifluoressigsäureadditionssalz
zu erhalten. Dieses wurde in trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst und mit einer molaren Lösung von
Diboran in Tetrahydrofuran (4 ml) behandelt. Nach dem Stehenlassen
bei Zimmertemperatur während 4 Tagen wurde Wasser (20 ml) hinzugegeben, und dann wurde Methanol zugesetzt und dreimal
zur Entfernung der Borsäure als Methylborat abgedämpft.
Der pH-Wert wurde mit 5^ HCl auf 1,0 und dann auf 55O mit
gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösüng eingestellt.
Die Lösung wurde dann auf einer Ionenaustauschersäule in der Ammoniumform (Warenbezeichnung Amberlite CG 50 Harz) aufgegeben,
mit Wasser gewaschen und dann mit N/20 wäßrigem Ammoniak eluiert. Die wesentlichen Fraktionen wurden vereinigt
und eingedampft. Dann wurde Methanol zugesetzt und abgedampft, wobei 0,086 g 6'-lT-(2-lTaphthylmethyl)-kanamycin-A als weißer
Feststoff mit Fp oberhalb von 205 0C (Zers.) erhalten wurden,
wobei dieses durch DünnschichtChromatographie (2/1 Methanol/
Ammoniak, Rf = 0,60) und Dünnschichtelektrophorese (Rf = 0,35 relativ zu Kanamycin A) und durch Massenspektrometrie (FeIddesorption),
die einen starken P+1-Peak bei 625 zeigte, identifiziert wurde.
Unter Verwendung der Methode von Beispiel 67 wurde 6'-N-(4-Biphenylyl-methyl)-kanamycin-A
hergestellt und durch
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Dünnschichtchromatographie (Rf = 0,5) und Dünnschichtelektrophorese
(Rf = 0,1 relativ zu Kanamycin A) wie zuvor identifiziert.
Eine Lösung von Kanamycin-A-sulfat (2,28 g; 0,0041 Mol) in Wasser (150 ml) wurde mit Natriumcarbonat .(1,92 g) behandelt <■
und auf einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von 4-Acetamido-benzaldehyd
(0,74 g; 0,0046 Mol) in Methanol (25 ml) wurde dann langsam"während etwa 10 Min. hinzugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 0 C für 3 Tage stehengelassen. Dann wurde
Natriumborhydrid (0,50 g; 0,013 Mol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Konzentration
auf 50 ml durch Eindampfen unter Vakuum wurde der pH-Wert der Lösung mit 5^ HCl auf 5,0 eingestellt, und die
Lösung wurde auf eine Ionenaustauschersäule in der Ammoniumform
(Warenbezeichnung Amberlite CG 50 Harz) aufgegeben, zuerst
mit V/asser gewaschen und dann mit N/15 wäßrigem Ammoniak eluiert. Das Eindampfen der wesentlichen Fraktionen lieferte
0,193 g 61-N-(4-Acetamido-benzyl)-kanamycin-A, das durch Dünnschichtelektrophorese
(Rf = 0,45, relativ zu Kanamycin A) identifiziert wurde.
Unter Verwendung der Methode von Beispiel 69 wurden die in der Tabelle V gezeigten Verbindungen aus Kanamycin-A-sulfat
und dem entsprechenden Aldehyd R-CHO hergestellt.
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KH-CH0-Ii
HO
| Beispiel | R | Rf (T.L.C.)'1' | ■ |
0.3
(K-A 0.2) |
r |
| 70 | Ό"°" |
0.6
(K-A 0.2) |
0.6 | ||
| 71 |
0.6
(K-A 0.2) |
- | 0.3 | ||
| 72 | -O | - | 0.7 | ||
| 73 | X=/ | - | ·- | ||
| 74 | 0.55 | ||||
| 75 | 0.5 | ||||
| 76 | ■Ο | 0.6 | |||
| 77 | 0.6 |
*) hergestellt durch Hydrierung der Verbindung von Beispiel 75
mit Raney-Nickel.
(1) Medium: 2/1 Hethanol/O,880 Ammoniak-Gemisch
(3) relativ zu Kanamycin A, Bedingungen wie zuvor.
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Unter Verwendung der Methode von Beispiel 69 wurden die in der Tabelle VI gezeigten Verbindungen aus Tobramycinsulfat
und dem entsprechenden Aldehyd R-CHO hergestellt.
HO
CH0OH
| Beispiel | R |
|
7.8
79 80 |
—/ Vn(CH3), -Q-0" CO |
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Unter Verwendung der Methode von Beispiel 69 wurden die in der Tabelle VII gezeigten Verbindungen aus 3' ,^-V-Dideoxykanamycin-B,
Gentamycin-C^^ bzw. Gentainycin-Cp und Benzaldehyd
hergestellt.
R-1
NH,
10
H(T
| Beispiel | R1 | R8 | R' | R10 |
| 8.1 | H | H | H | CII0OH |
| 82 | H | CH3 | CH3 | H |
| . 83 | CH3 | CH3 | H |
4 0 9 β ^ 2 / 0 H s · 6
Viele der in den Beispielen 11 bis 80 hergestellten Verbindungen wurden auf ihre antibakterielle Aktivität in vitro
und in vivo nach den zuvor beschriebenen Methoden untersucht. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabelle IX, X und XI
aufgeführt.
in vitro-Aktivität von 6-N'-sbustituierten Heaminen
| Beispiel | M.I. | O.-Werte (ug/ml) | Staphylococcus aureus |
| Proteus mirabilis |
Psettdonionas a-eruginosa |
50 | |
| 11 | 50 | >100 | 50 |
| 12 | >1OO | 6.25 | 50 |
| 13 | 50 | 12.5 | 50 |
| 14 | 100 | 50 | 50 |
| 15 | 50 | 100 | 25 |
| 16 | >100 | 50 | 100 |
| 17 | ^1OO | 1.56 | y\öo |
| 19 | >\00 | 25 | 12.5 |
| 20 | 50 | >\CÖ | 50 |
| 25 | >\oo | >\oo | |
| 29 | >\oo | 50 |
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in vitro-Aktivität von 6-ΪΤ1-substituierten Kanamycinen
| Beispiel | E.CoIi | Vi.I.C.-Wert (pg/ml) | Prcteus | PseudociGnas | * | Staphylococcus | faecaii | t |
| Klebsiella | mirabilis | aeruginosa | aureus | 25 | ■ | |||
| : .1.56 | pneurnoniüe | 12.5 | >100 | 0.19 | 25 | |||
| 34 | 3.12 | I.56 | 25 | >100 | 0.39 | 25 | f | |
| 35 | 3.12 | 3.12 | 25 | 50 | I.56 | 50 | I | |
| . 36 | I2.5 | 3.12 | 1OO | 1OO | 3.12 | 12.5 | i ! |
|
| 37 | 3.12 | I2.5 | 50 | >100 | 0.39 | 12.5 | I f |
|
| 38 | I.56 | 3.12 | 25 | J>100 | 0.39 | 50 | ||
| 39 | 3.12 | I.56 . | 50 | >ioo | I.56 | 12.5 | ί i |
|
| 4o | 3.12 | 3-12 | 25 | >100 | 0.39 | 12.5 |
ι
; |
|
| 41 | 3.I2 | 1.56 | 100 | 100 | O.78 | 50 | i | |
| 42 | 6*25 | 1.56 | 100 | >100 | O.78 | SO | 1 | |
| 43 | 3.12 | 3.12 | 12.5 | > 100 | O.78 | 50 | j | |
| 44 | 6.25 | 3.12 | 50 | > 100 | O.78 | 3.12 | i I |
|
| 45 | 3.I2 | 3.12 | 100 | 6.25 | O.78 | 25 | ! I |
|
| 46 | 6.25 | 3.12 | 25 | >100 | O.78 | 50 | ! | |
| 51 | 12.5 | 3.12 | 12.5 | >100 | O.39 | 25 | i I |
|
| 52 | 6.25 | 3.12 | 12.5 | 25 | 0.39 | 12.5 | ! ί |
|
| 53 | 3.12 | 3.12 | 12.5 | >100 | 0.39 | 12.5 | t * j |
|
| 54 | 3.12 | 1.56 | 25 | 100 | O.78 | 25 | 1 | |
| 56 | 12.5 | 3.12 | 100 | I.56 | 50 | I | ||
| 57 | 6.25 | 6.25 | 12.5 | >100 | O.78 | 6.25 |
j
j |
|
| 58 | I.56 | 3.12 | 25· | 100 | 0.39 | 25 |
i
j |
|
| 59 | 6.25 | 1.56 | 50 | >100 | I.56 | 12.5 | ι | |
| 61 | 6.25 | 6.25 | >100 | 6.25 | I.56 | 6.25 | ! | |
| 62 | 3.12 | 12.5 | 100 | >100 | O.78 | >100 |
ι
ί |
|
| 63 | 25 | 3.12 | 100 | >100 | 12.5 | 100 | ι | |
| 69 | 12.5 | 12.5 | 25 | >100 | 6.25 | 100 | I ι I |
|
| 7O | 12.5 | 12.5 | 100 | >100 | 12.5 | >1OO | I | |
| 71 | 25 | 12.5 | 50 | }100 - | 12.5 | 100 |
i
I |
|
| 72 | 25 | 25 | 50 | >100 | 12.5 | 100 | ||
| 76 | 6.25 | 6.25 | 50 | 100 | 6.25 | J | ||
| 77 | 6.25 | I | ||||||
| J | ||||||||
409882/0806
- 61. Tabelle XI
/in vivo-Äktivität von 6-N1-substituierten Kanamyeinen,
/bei subkutaner Applikation an Mäusen gegenüber E.coli
| Beispiel | PD50 (rag/kg) |
| 34 | 1.8 |
| 36 | 2.4 . |
| 38 | 1.5 |
| 39. | 2.3 |
| 40 | 1.9 |
| 41 | 1.4 |
| 42 | 3.6 |
| 43 | 3.8 |
| 44 | 2.1 |
| 46 | 5.8 |
| 51 | 2.4 |
| 52 | 2.5 |
| 53 | 1.4 |
| 54 | 1.9 |
| . 56 | 1.9 |
| 58 | 3.0 |
| 59 | 1.14 |
| 62 | 5.8 |
| 63 | |
| 70 | < 12.5* |
*) 100 %iger Schutz bei 1215 mg/kg
9882/0806
:=-62
Auf Grundlage ihrer antibakteriellen Aktivität in vitro und
in vivo sind "bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung solche
der Formel (I), in denen R Wasserstoff und Bs der Glycosylrest
HHp OH
CH2OH
ist, d. h. der Kanamycin A und B und Tobramycin zugehörige Glycosylrest. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen,
in denen R ein Phenylrest, ein durch ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Kono- oder Dialkylamino-
oder Phenylrest substituierter Phenylrest oder ein Naphthylrest xst. In Verbindungen, in denen R ein
Hydroxylrest ist, d. h. solche von Kanamycin A abstammende Verbindungen, ist R besonders bevorzugt ein mit einer hydrophilen
Gruppe, z. B. einer Alkoxy-, Hydroxyl-, Amino- oder Mono- oder Dialkylaminogruppe substituierter Phenylrest.
Besonders bevorzugte, einzelne Verbindungen der Erfindung sind:
6' -N-(4~Hydroxybenzyl) -kanamycin-A
6' -N-( 2-Hy droxyb enzy 1) -kanamycin-A
6'-N-(4-Dimethylaminobenzy1)-kanamycin-A
61 -N-(4—Aminobenzyl) -kanamycin-A
61-N-Benzyl-kanamycin-B
6' -N-i-Uaphthylmethyl-kanamycin-B
6' -N-2-Naphthy Imethy 1-kanamy cin-B
6'-F-4-BiphenyIyImethy1-kanamycin-B
6'-N- ft-Dimethylaminobenzyl- (kanamycin-B)}
6' -N- (4-Hydroxybenzyl- (kanamycin-B)J
409882/0806
Claims (1)
- Patentansprüche ·1.1 Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel: NH' (DHO' 'OE5einen aromatischen, carbocyclischen oder heterocyclischen Eest darstellt;E ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt;E einen Amino- oder Hydroxylrest darstellt;jeder Eest E* ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-rest darstellt;
E^ ein Wasserstoffatom oder einen Glycosylrestdarstellt, wobei ein solcher Eest ein einzelner Pentafuranosyl- oder Hexapyranosylrest oder zwei oder mehr solcher miteinander durch eine weitere glycosidische Bindung verbundene Eeste, wie sie in natürlich vorkommenden 2-Deoxystreptamin-aminoglycosiden gefunden werden, sein kann,unddie gebrochene Linie eine eventuelle zweite Bindung darstellt, wenn jeder Eest E^ ein Wasserstoffatom darstellt; sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren ßäureadditionssalze.2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen E ein mono-, bi- oder tricyclischer Eest ist-, der gegebenenfalls mit bis zu zwei Halogenatomen oder Hydroxyl-, Nitro- oder Aminoresten, bis zu drei niederen Alkoxyresten und/oder einen Mono- oder409882/0 8 06^ 64 «.Di-niederen Alkylaminorest, niederen Alkanoylaminorest, niederen Alkylrest, Hydroxy-niederen-alkylrest, Benzyloxyrest, Trifluormethylrest, Carboxylrest, niederen Alkoxycarbonylrest oder Phenylrest substituiert sein kann.3. Verbindung nach. Anspruch. 1, in denen R · Wasserstoff ist.4. Verbindung nach, einem der Ansprüche 1 bis 3? in denen B/ folgender Glycosylrest ist:CH2OH5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen R ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls durch ein Halogenatoin oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino- oder Phenylrest oder ein Naphthylrest substituiert ist.6. Verbindung nach ejnem der Ansprüche 1 bis 4, in denen R^ein Hydroxylrest ist, und R ein mit einer hydrophilen Gruppe substituierter Phenylrest ist.7· Verbindung nach Anspruch 6, in denen R ein Phenylrest ist, der mit einem Alkoxy-, Hydroxy-, Amino- oder Mono- oder Dialkylaminorest substituiert ist.409882/08068. 6'-N-(4-Hydroxybenzyl)-kanamycin-A.9. 61-N-(2-Hydroxybenzyl)-kanamycin-A.Ιο. 6'-N-C^-Dimethylaminobenzyl)-kanamycin-A. H. 6'-E-(4-Aminobenzyl)-kanamycin-A.12. 6'-N- Benzyl-kanamycin-B.13. G'-N-i-Naphthylmethyl-kanamycin-B.14. 6'-N-2-Naphthylmethyi-kanamycin-B.15. 61 -N-4-Biphenylmethyl-kanamycin-B.16. 6 ' -N-^-Dimethylaminobenzyl- (kanamycin-B)J17. 6' -N-^-Hydroxybenzyl- (kanamycin-B)J18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der E ein Aminorest, jeder Rest R^ ein Hydroxylrest und Wasserstoff sind.19. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:R:
worin: R1 ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist,ptR einen freien oder geschützten Hydroxylrestoder den Rest MR4 darstellt; jeder Rest R^ ein Wasserstoffatom oder einenfreien oder geschützten Hydroxylrest darstellt; R eine einwertige, schützende Gruppe für einenprimären Aminorest darstellt; und · R einen freien oder geschützten Hydroylrest oderel eleinen Rest -OR-' darstellt, in v/elchem R-^ einen G-lycosylrest, wie in Anspruch 1 definiert, mit der Ausnahme darstellt, .daß jeder primäreAminorest hierin durch einen Rest -UHR ersetzt ist, und jede freie Hydroxylgruppe hierin gegebenenfalls geschützt sein kann.20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist.21. Verbindung nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff oder folgender Rest ist:OHCH2OH22. Verbindung nach einem der Ansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß E ein Methoxycarbonylrest ist.2J. Verbindung nach einem der Ansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, d;
carbonylrest ist.gekennzeichnet, daß jeder Rest R ein tert.-Butyloxy-24. 5,6-0-Cyclohexyliden-2' , 1,3-tri-N-aiethoxycarbony!neamin«,25. 5)6-0-Gyclohexyliden-2l ,1 ,J-tri-lT-terto-'öutjloxycarboiiylneamin.26. 1,3,2' ^"-27. 1,'3i3"-Tr28. 1,3,3"-Tri-N-tert.-butyloxycarbonjl-kanamycin-Ao29. 1,3,2' , 3" -Tetra-H-tert. -butyloiiycarbonji-kanamycin-B „3D. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-ael (I)5 dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung dsr folgenden allgemeinen i'ormel409882/0806NHR'R2' R?'(IIA)worin: R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist;piR einen freien oder geschützten Hydroxylrest oderden Rest NHR4 darstellt;
jeder Rest R^ ein Wasserstoffatom oder einen freienoder geschützten Hydroxylrest darstellt;Λ I pijeder Rest R ein Wasserstoffatom, wenn Rfreier oder geschützter Hydroxylrest ist, oder eine einwertige, .schützende Gruppe für eineP1 4-1primäre Aminogruppe, wenn R der Rest MHR ist, darstellt, undeinen freien oder geschützten Hydroxylrest oder einen Rest -OR^ darstellt, in welchem R^ einen Glycosylrest, wie in Anspruch 1 definiert, darstellt, mit der Ausnahme, daß jeder primäre Aminorest hierin durch einen Rest -NHR ersetzt ist, wenn R der Rest WIC ist, und jeder freie Hydroxylrest hierin gegebenenfalls geschützt sein kann,mit einem Aldehyd der Formel R-CHO umgesetzt wird, die so gebildete Schiffsche Base gleichzeitig oder anschließend zum entsprechenden sekundären Amin reduziert wird und dann beliebige Reste R4 (wenn R2 ein Rest NHR^ ist) entfernt werden und irgendwelche zurückbleibenden, geschützten Hydroxylreste von ihren schützenden Gruppen befreit werden.09882/0806Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (l), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:HHE4"ο_/Λ_, VN β/1worin: R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist;ρ'
R einen freien oder geschützten Hydroxylrest odereinen Rest KHR darstellt; jeder Rest Ή? ein Wasserstoffatom oder einen freien oder geschützten Hydroxylrest darstellt;/I»jeder Rest R ein Wasserstoffatom oder eine einwertige, schützende Gruppe für einen primären Aminorest darstellt; undR einen freien oder geschützten Hydroxylrest oder einen Rest -OR^ darstellt, in welchem Έ? einen Glycosylrest wie in Anspruch 1 definiert darstellt, mit der Ausnahme, daß irgendwelche primären Aminorest hierin durch einen Rest -EHR ersetzt sind und beliebige freie Hydroxylreste hierin gegebenenfalls geschützt sein können, mit einem Halogenid der Formel R-C^X, worin X ein Halogen atom darstellt, oder mit einem Acylierungsmittel, das von einer Säure der Formel R-COOH abstammt, mit anschließender Reduktion der R-CO-Gruppe zu einer R-CHp-Gruppe umgesetzt4-" wird, und dann beliebige schützende Reste R entfernt werden und beliebige zurückbleibende, geschützte Hydroxylreste von ihrer schützenden Gruppe befreit werden»409882/0806
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