DE2724597B2 - 3'-Desoxykanamycin C und 3',4'-Didesoxykanamycin C, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel - Google Patents
3'-Desoxykanamycin C und 3',4'-Didesoxykanamycin C, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle MittelInfo
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Description
H2N-V
N
HO
HO
f-R
CH2OH
H1N
OH
\L _
V NH2
in welcher R eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffaiom bedeutet, und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxy- oder 3',4'-Didesoxykanamycin C gemäß Anspruch 1, _>-,
dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in ar sich bekannter Weise
A) das 6'-N-(tert.-Butoxycarbonyl)- oderö'-N-Benzyloxycarbonyl-Derivat
von 3'-Desoxy- oder 3',4'-Didesoxykanamycin B der allgemeinen Formel
HO I
H2N \
C H2OH
O
O
-O .' CH,Nil C O R1
HO \
OH
H2N \
•\
\ NII,
in welcher R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und R1 eine tert.-Butyl- oder
Benzylgruppc ist, N-acctyliert.
B) aus dem jeweiligen gemäß Verfahrensstufe A)
erhaltenen !■^-^'-.!"-Tetrakis-N-acetyl-b^N-(tert.-butoxycarbonyl-)-
oder -benzyloxycarbonyl-dcsoxykanamycin B die tert.-Butoxycurbonyl-
oder Benzyloxycarbonylgruppc abspaltet,
C) das jeweilige, so erhaltene l-,3-,2'-,3"-Tctrakis-N-acetyl-desoxykanamycin
B in wäßriger Essigsäure mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallnitrits unter Fiskühlung und anschließend
bei Umgebungstemperatur umsetzt,
D) die Acetylgruppcn aus dem gemäß Vcrfahrcnsstufe C) erhaltenen l-,3-,2'-,3"-Te(rakis-N-acclyl-3'-dcsoxy- oder -S'/t'-didcsoxy-kanamycin C abspaltet und gegebenenfalls
F) 3'-Desoxy- oder 3',4'-Didesox.y-kanamycin C in
D) die Acetylgruppcn aus dem gemäß Vcrfahrcnsstufe C) erhaltenen l-,3-,2'-,3"-Te(rakis-N-acclyl-3'-dcsoxy- oder -S'/t'-didcsoxy-kanamycin C abspaltet und gegebenenfalls
F) 3'-Desoxy- oder 3',4'-Didesox.y-kanamycin C in
ein Salz überführt.
3. Mittel mit antibakteriell V/irkung, bestehend
aus wenigstens einem der Ocsoxykanamycin C-Derivate
gemäß Anspruch I in Verbindung mit einem üblichen Trägermaterial.
Die Erfindung betrifft 3'-Desoxykanamycin C und 3',4'-Didcs<
>xyknnamycin C, deren Salze, ein Verfahren zu deren Herstellung und antibakterielle Mittel, welche
die genannten Kanamycine C enthalten. 3'-Desoxykanamycin
C und 3',4'-Diilesoxykanamycin C sind neue halbsynthetische Aminoglyknsid-Antibiotika.
Die Herstellung von Dcsoxyderivaten des Kanamycins C erfolgt aus den entsprechenden Dcsoxyderivaten
des Kanamycins B.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind umfangreiche Untersuchungen über neue halbsyn-(helischc
Derivate von aminoglykosiclischen Antibiotika
durchgeführt worden, (lic sich auf die früheren Feststellungen von II. Umczawa et al. stützen, die sich
auf den Mechanismus der Resistenz von Bakterien gegen aminoglykosidischc Antibiotika unter dem
Einfluß verschiedener inaktivierender, von den resistenten Bakterien produzierten Enzyme beziehen. So
wurden beispielsweise 3',4'-Didesoxykanamyein B und 3'-Pe$oxykanamyein B als Desoxyderivate von Kanamycin
B synthetisiert, die gegen resistente Bakterien, die Aminoglykosid-3'-phosphotransferasen produzieren,
wirksam sind (vgl, US-PS 37 53 973 und 39 29 762; H.
Umezawa's »Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry« Bd, 30, Seite 183 (1974) und »Drug Action
and Drug Resistance in Bacteria« Bd. 2, Seite 211
[1975]).
3',4'-Didesoxykanamycin B wurde und wird weitgehend zur therapeutischen Behandlung von Infektionen,
die durch eine Reihe von resistenten Bakterien einschließlich Pseudomonas aeruginosa hervorgerufen
werden, verwendet. Es hat sich jedoch gezeigt, daß diese Desoxyderivate des Kanamycins B durch Aminoglykosid-6'-Acetyltransferasen,
die zur Acetylierung der 6'-Aminogruppe des Desoxykanamycin-Moleküls fähig
sind, inaktiviert werden können und dann nicht mehr fähig sind, das Wachstum solcher resistenter Bakterien
zu unterbinden, die ö'-Acetyltransferasen erzeugen.
Erfindungsgenäß ist es jetzt möglich geworden, Desoxyderivate ties Kanamycins C zu synthetisieren, die
durch ö'-Acetyltransferasen nicht inaktiviert werden
können. Die Synthese der Desoxyderivate des Kanamycins C wird so durchgeführt, daß man die 6'-Aminogruppe
in den entsprechenden Desoxyderivaten des Kanamycins B durch eine Hydroxylgruppe ersetzt. Es
hat sich dabei gezeigt, daß die neuen Desoxyderivate des Kanamycins C gemäß vorliegender Erfindung zwar
keine verbesserte antibakteriell Wirkung gegen sensitive Bakterien aufweisen, jedoch den Vorteil einer
bemerkenswert verringerten akuten Toxizität aufweisen, wenn man sie mit den vorstehend erwähnten
Dcsoxyderivaien des Kanamycins L, vergleicht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es also, neue
Desoxyderivate des Kanamycins C ζ^ finden, die durch
b'-Acetyltransfcrasen nicht inaktiviert werden können und die eine geringe Toxizität besitzen. Eine weilcre
Aufgabe der vorliegenden Erfindung lag in der Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Synthese von
solchen Desoxyderivaten des Kanamycins C, welches in einfacher Weise mit hohem Wirkungsgrad durchgeführt
werden kann.
Die Lösung dieser Aufgaben ergibt sich aus den Verbindungen, dem Verfahren und dem Mittel, die in
den Patentansprüchen beschrieben und beansprucht sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der nachfolgend beschriebenen Weise durchgeführt. Man
verwende! als Ausgangsmaterial ein b'-N-geschütztcs Derivat von 3'-Desoxykanamycin B oder 3',4'-Didcsoxykanamycin
B. d. h. Verbindungen der im Anspruch 2 angegebenen Formel. In diesen Ausgangsderivaten des
Kanamycins B werden zunächst die I -.3 .2'- und 3"-Aminogruppen durch Acctylgruppcn geschützt.
Die zur Blockierung der l-,3-,2'- und 3"-Aminogruppcn
ausgewählten Acetylgruppen sind unter den Reaktionsbedingungen der anschließenden Entfernung
der Aminoschutzgruppe von der 6'-Aminogruppe nicht iibspaltbar. Die Blockierung dieser Aminogruppen des
b'-N-gcschützten Derivates mit Acetylgruppen kann so durchgeführt werden, daO eine Lösung der betreffenden
Verbindung in wasserfreiem Methanol mit einem Überschuß an Essigsäurcanhydrid bei Umgebungstemperatur
in verhältnismäßig kurzer Reaktionszeit, vorzugsweise 5 Stunden umgesetzt wird.
In der nächsten Stufe wird das penta-N-geschül/te
Derivat weilcrbehandclt, so daß selektiv die Aminoschutzgruppe von der primären 6'-Aminogruppe entfernt
wird; auf diese Weise erhält man das l,3,2',3"-tetra-N-geschützte
Derivat des Desoxykanamycins B.
Die Reaktion zur selektiven Entfernung der Amino-
Die Reaktion zur selektiven Entfernung der Amino-
-i schutzgruppe von der primären 6'-Aminogruppe des
penta-N-geschützten Derivates kann in bekannter Weise durchgeführt werden. Handelt es sich bei der
Aminoschutzgruppe an der primären 6'-Aminogruppe um die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann diese durch
in katalytische Reduktion mit Wasserstoff in Lösung in
Wasser, Methanol, Essigsäure oder einem Lösungsmittelgemisch aus zwei oder mehreren der vorstehend
genannten Substanzen in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium oder Platin entfernt werden. Handelt es
π sich um die teru-Butoxycarbonylgruppe, so kann diese
di.rch Hydrolyse in einer schwachsauren Lösung entfernt werden, beispielsweise durch Behandlung mit
einer Lösung von 90% Trifluoressigsäure in Wasser bei Umgebungstemperatur im Verlauf einer Stunde oder
j» weniger.
In einer weiteren Verfahrensstufe wird die so
gewonnene ö'-Aminovcrbindung mit einem Nitrit
behandelt, wodurch die 6'-Aminogruppe in eine Hydroxylgruppe umgewandelt wird. Diese Umwand-
_>-, lung kann als eine Desaminierung bezeichnet werden.
Man erhält auf diese Weise das 6'-Hydroxyiderivat. Zur Durchführung dieser Desaminierungsstufe, d. h. der
Umwandlung der 6'-Aminogruppe, verwendet man ein Alkalimetallnitrit, vorzugsweise Natriumnitrit. Die Des-
Hi aminierung der 6'-Aminoverbindung mit einem Nitrit
kann in einfacher Weise so durchgeführt werden, daß man eine Lösung der 6'-Aminoverbindung in wäßriger
Essigsäure mit Natriumnitrit unter Eiskühlung (bei 0 bis 100C) und unter Rühren vermischt und die Mischung
Γι dann stehen läßt, bis sie Umgebungstemperatur
angenommen hat, so daß bei Umgebungstemperatur die Reaktion in zwei Stunden oder etwas mehr abläuft. Auf
diese Weise erhält man das 6'-Hydroxylderivat.
In der abschließenden Verfahrensstufe wird das so
in gewonnene 6'-Hydroxylderivat behandelt, um die
Acetylgruppen von den vier Aminogruppen des 6'-Hydroxylproduktes zu entfernen. Die Entfernung der
Acetylgruppen von den sekundären Aminogruppen kann in bekannter Weise durch alkalische Hydrolyse
.(-, erreicht werden, vorzugsweise so, daß die Verbindung in
2n wäßriger Natriumhydroxidlösung sieben Stunden oder mehr zum Rückfluß erhitzt wird.
Die Desoxykanamycin C-Derivatc gemäß der Erfindung können isoliert und gereinigt werden, indem man
,Ii sie der Snulenchroniatographic an Silikagel oder an
einem Kationenaustauscherharz unterwirft. Es ist ratsam, die Reinigung chromatographisch unter Verwendung
eines schwach-sauren Kationcnaustauschcrharzes, welches Carboxylfunklionen enthält, durchzu-
-,-, führen und zur Entwicklung verdünntes wäßriges Ammoniak als Laufmitlel zu verwenden. Dabei muß
betont werden, daß die Produkte aus jeder der aufeinanderfolgenden Verfahrensstufen zwar durch
Chromatographicren über Silikagel gereinigt werden
wi können, bevor man sie in die nächstfolgende Verfahrensstufe
einführt, daß dies jedoch nicht unbedingt notwendig ist, sondern daß die jeweiligen Produkte
auch durch Einengen der Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Trockne als Rohprodukte
h-, gewonnen und in dieser l-'orm. d. h. ohne Reinigung
direkt in der jeweils nächsten Verfahrensstufe verwendet werden können.
Die crfindungsgcmäßcn 3'-Dcsoxykan:imycin C" und
3',4'-Didesoxykanpmycin C sind neue Verbindungen, welche als halbsynthetische Aminoglykosid-Antibiotika
verwendbar sind.
Die nsuen Verbindungen 3'-Desoxykanamycin C und 3',4'-Didesoxykanamycin C gemäß der Erfindung
weisen folgende chemische, physikalische und biologische Eigenschaften auf:
3'-Desoxykanamycin C ist ein farbloses kristallines Pulver, welches keinen definierten Schmelzpunkt
besitzt, sondern sich bei einer Temperatur zwischen 180
und 220°C zersetzL Die Substanz zeigt eine spezifische optische Drehung (et)'= +110° (el. Wasser). Die
Gewichtsanalyse der Substanz stimmt mit den theoretischen Werten für
C18Hj6N4O10 · '/2 H2O
(C 43,81%; H 7,56%; N 11,35%) überein. Die Substanz
gibt einen Einzelfleck mit positiver Ninhydrinreaktion bei Rf 0,22 in der Dünnschichtchromatographie an
Silikagel, wenn zur Entwicklung ein Gemisch von Butanol. Äthanol, Chloroform. 17%igem wäßrigem
Ammoniak (Volumenverhältnis 4:5 2:5) verwendet wird, sowie einen weiteren Fleck bei Rf 0,39 in
demselben Dünnschichtchromatogramm, wenn man zum Entwickeln ein Gemisch aus Chloroform-Methanol-17%igem
wäßrigem Ammoniak (Volumenverhältnis 1 : 4 :2) verwendet.
3',4'-Didesoxykanamycin C liegt als farbloses kristallines Pulver vor, welches ebenfalls keinen definierten
Schmelzpunkt aufweist und sich im Bereich von 200 bis 2200C zersetzt. Die Substanz zeigt eine spezifische
optische Drehung von (κ): = +1)8° ('c 1, Wasser). Die
Gewichtsanalyse stimmt mit den theoretischen Werten für
C,„H I
ιA-HjO
(C 46,84%; H 8,08%; N 12,14%). Bei der Massenspektrometrie
erhält man den Wert m/e 452 (M'). Die
in Substanz ergibt bei der Dünnschichtchromalographie
an Silikagel einen gegen Ninhydrin positiv reagierenden
Einzelfleck bei Rf 0,33, wenn man von Uen vorstehend
genannten Lösungsmittelgemischen das erstere verwendet sowie einen Fleck bei Rf 0,48 in demselben
π Dünnschichtchromatogramm, wenn man das letztere
der genannten Lösungsmittelgemische zum Entwickeln verwendet.
Die Mindesthemmkonzentratiotien (mcg/mi) von
Kanamycin C. 3'-Desoxykanamycin C und 3',4'-Didesoxykanamycin
C gegenüber verschiedenen Mikroorganismen wurden nach derserieii^n Verdünnungsmethode
unter Verwendung von Nähragar als Medium bei 37°C
bestimmt, wobei die Beurteilung jeweils nach lSstündiger
Bebrütung vorgenommen wurde. Zum Vergleich
2Ί wurden die Mindesthemmkonzentrationen von 3'.4'-Diüesoxykanamycin
B (abgekürzt als DKB bezeichnet), 3'-Desoxykanamycin B (abgekürzt als DKMB bezeichnet)
in derselben Weise bestimmt.
Die antibakteriellen Wirkunpsspektren dieser Sub-
Ki stanzen sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführ:.
Mindest-Hemmkonzentration (mcg/ml)
Test-Organismus
kanamycin C | .V-Desoxykariii- | 3'-4r-I)idcsoxy- | OKB | DKMB | 1.56 | _ |
mycin C | kiinumycin C | 1.56 | ||||
1.56 | 3.13 | 6.25 | <0,20 | <0.20 | 1.56 | |
12.5 | 25 | 50 | 0.39 | 0.39 | 1.56 | |
3,13 | 12,5 | 12.5 | 0,39 | 0.78 | 25 | |
3.13 | 12.5 | 25 | 0,78 | 0.39 | 3.13 | |
3.13 | 12.5 | 12,5 | - | - | 3,13 | |
>100 | 12.5 | 12,5 | 0.78 | 0.39 | ||
>IOO | 12,5 | 12.5 | 0.78 | 50 | ||
6.25 | 12.5 | 12.5 | 1.56 | 0.39 | ||
>IOO | 50 | 50 | 1.56 | 50 | ||
>IOO | > 100 | >100 | 50 | 1,56 | ||
25 | 100 | 100 | 12.5 | 0,78 | ||
25 | 50 | 100 | 6.2; | 0,78 | ||
3,13 | 6,25 | 6,25 | 0.20 | 100 | ||
>IOO | >100 | >IOO | 50 | 1.56 | ||
3,13 | 6,25 | 25 | 0.39 | |||
>100 | >IOO | >100 | 100 | |||
> 100 | 12.5 | 100 | !.56 | |||
100 | 100 | 100 | 0,78 | |||
>100 | 50 | 100 | 1.56 | |||
>100 | 50 | 190 | >100 | |||
>100 | 100 | >100 | 3.13 | |||
>IOO | 50 | 100 |
Staphylococcus aureus FDA 209P
Mycobacterium smegmatis ATCC 607
Escherichia coli NIHJ
Escherichia coli K-12
Escherichia coli K-12 R5
Escherichia coli K-12 ML 1629
Escherichia coli K-12 ML 1630
Escherichia coli K-12 ML 1410
Escherichia coli K-12 ML 1410 R81
Escherichia coli LA 290 R55
Escherichia coli LA 290 R56
Eschericriia coli LA 290 R64
Eschericliia coli W 677
Eschericllia coli JR 66/W677
Klebsiellii pneumoniae PCI 602
Klebsiellu pneumoniae 22 Nr. 3038
Pseudomonas aeruginosa A3
Pseudomonas aeruginosa Nr. 12
Pseudomonas aeruginosa TI-13
Pscudomopas aeruginosa GN 315
Pseudomonas aeruginosa 99
Pseudomonas acvuginosa Il 11
Mycobacterium smegmatis ATCC 607
Escherichia coli NIHJ
Escherichia coli K-12
Escherichia coli K-12 R5
Escherichia coli K-12 ML 1629
Escherichia coli K-12 ML 1630
Escherichia coli K-12 ML 1410
Escherichia coli K-12 ML 1410 R81
Escherichia coli LA 290 R55
Escherichia coli LA 290 R56
Eschericriia coli LA 290 R64
Eschericliia coli W 677
Eschericllia coli JR 66/W677
Klebsiellii pneumoniae PCI 602
Klebsiellu pneumoniae 22 Nr. 3038
Pseudomonas aeruginosa A3
Pseudomonas aeruginosa Nr. 12
Pseudomonas aeruginosa TI-13
Pscudomopas aeruginosa GN 315
Pseudomonas aeruginosa 99
Pseudomonas acvuginosa Il 11
Aus der vorstehenden Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen 3'-Desoxykanamycin
C und 3',4'-Didesoxykanamycin C das Wachstum verschiedener Bakterienarten verhindern. Die
neuen Verbindungen besitzen eine geringe Toxizität für Tiere und Menschen, was aus der Tatsache hervorgeht,
daß die Verbindungen einen LD50-Wert von mehr als 300 mg/kg bei intravenöser Injektion bei Mäusen
aufweisen. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen eignen sich infolgedessen zur chemotherapeutisehen
Behandlung von Infektionen, die durch gramnegative und gram-positive Bakterien hervorgerufen
werden.
Das 3'-Desoxykanamycin C und das 3',4'-Didesoxykanamycin
C gemäß vorliegender Erfindung werden nicht 1 -, durch Aminoglykosid-S'-phosphotransferasen und
6'-Acetyltransferasen inaktiviert. Die 6'-Acetyltransferasen, welche die 6'-Aminogruppe von Kanamycin A
uiivi Lf, ~f -ur<.3*/AJKcIliaitlJl.lll U UIIU -J ,f - LMUCSUAy Ku I I'd - mycin
B acetylieren, finden sich in weiter Verbreitung unter klinisch isolierten resistenten Bakterien. Das
3'-Desoxykanamycin C ist noch stärker aktiv als Kanamycin B-Derivate gegenüber resistenten Stämmen,
welche 6'-Acetyltransferasen erzeugen, beispielsweise Pseudomonas aeruginosa GN 315. Infolge des
Fehlens der 3'-Hydroxylgruppe sind die Desoxykanamycin C-Derivate gemäß vorliegender Erfindung auch
gegen resistente Bakterien wirksam, welche 3'-Phospho-transferasen
produzieren. 3'-Desoxykanamycin C und 3',4'-Didesoxykanamycin C verhindern infolgedes- jo
sen Infektionen durch verschiedene Arten von resistenten Bakterien; sie können außerdem als synthetische
Zwischenprodukte für die Synthese wertvoller anderer Präparate verwendet werden, beispielsweise für die
I -N-Acylderivate mit L^-Amino^-Hydroxybuttersäu- v-,
re.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen zeichnen sich, wie vorstehend bereits gesagt, durch eine
bemerkenswert niedrige Toxizität für Menschen und Tiere aus. Dies steht im Gegensatz zu der Tatsache, daß
die bekannten 3'-Desoxykanamycin B und 3',4'-Didesoxykanamycin
B eine erheblich höhere Toxizität für Tiere besitzen; diese letztgenannten Substanzen weisen
LD50-Werte von 159 mg/kg bzw. 109 mg/kg bei intravenöser Injektion bei Mäusen auf. 3'-Desoxykanamycin
C und 3\4'-Didesoxykanamycin C sind in ihrer
antibakteriellen Wirkung gegen einige Bakterienarten dem 3'-Desoxykanamycin B und 3',4'-Didesoxykanamycin
B unterlegen, dieser Mangel wird aber durch die erheblich viel niedrigere Toxizität von 3'-Desoxykana- 5η
mycin C und 3',4'-Didesoxykanamycin C gegenüber den entsprechenden Desoxyderivaten des Kanamycin B
ausgeglichen, weil die Desoxykanamycin C-Derivate gemäß vorliegender Erfindung mit Sicherheit in der 2-bis
3fachen Dosis verglichen mit der bei den 5% Desoxyderivaten von Kanamycin B üblichen Dosis
verabreicht werden können.
Die erfindungsgemäßen Desoxykanamycin C-Derivate können leicht in die pharmazeutisch akzeptablen
Säureanlagerungssalze umgewandelt werden, z. B. in die e>o
Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Maleate, Fumarate, Succinate, Tartrate, Oxalate, Citrate,
Ascorbate, Methansulfonate, Äthansulfonate, indem man das 3'-Desoxykanamycin C oder 3\4'-Didesoxykanamycin
C in Form der freien Base mit einer geeigneten Säure in wäßrigem Medium umsetzt Die erfindungsgemäßen
Desoxykanamycin C-Derivate und deren pharmazeutisch akzeptable Säureanlagerungssalze können
oral, intraperitoneal, intravenös, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, und zwar in beliebigen
pharmazeutischen Formen, die für die genannten Arten der Verabreichung geeignet sind und in entsprechender
Weise für bekannte Kanamycine verwandt werden. So können beispielsweise die neuen Verbindungen gemäß
vorliegender Erfindung oral verabreicht werden, und zwar beispielsweise in Form von Pulvern, Kapseln,
Tabletten, Sirupen. Die zur wirksamen Behandlung von bakteriellen Infektionen erforderliche Dosis der erfindungsgemäßen
neuen Verbindungen liegt im Bereich von 0,25 bis 2 g pro Person und Tag bei oraler
Verabreichung.
Vorzugsweise verabreicht man die genannte Dosis oral in drei bis vier gleichen Teilmengen pro Tag. Die
erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können auch durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden,
wobei die Dosis 100 bis 1000 mg pro Person — bei zwei
bis vier Teüiiuscii — piüTäg iicgi. Wciieiiiiii lassen sieh
die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen in Salben zur äußeren Anwendung einarbeiten, wobei die
Konzentration an aktiver Verbindung bei 0,5 bis 5 Gew.-°/o in Mischung mit einer bekannten Salbengrundlage
wie Polyäthylenglykol liegt. Schließlich lassen sich die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen auch zum
Sterilisieren von chirurgischen Instrumenten verwenden.
Die feigenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung
der Erfindung.
Beispiel I
Synthese von 3'-Desoxykanamycin C
Synthese von 3'-Desoxykanamycin C
Herstellung von
ö'-N-t-ButoxycarbonylO'-desoxykanamycin B
ö'-N-t-ButoxycarbonylO'-desoxykanamycin B
Eine Lösung von 2,0 g (4,3 mM) 3'-Desoxykanamycin B in 40 ml Wasser wurde in einer Lösung von 1,03 g
(4,7 mM) t-Butyl-S-4,6-dimethylpyrimid-2-ylthiocarbonat in 40 ml Dioxan vermischt. Die Mischung wurde 24
Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck zur Trockne eingeengt und der feste Rückstand wurde in 32 ml Wasser aufgenommen. Die entstandene
wäßrige Lösung wurde durch eine Kolonne mit 160 ml eines Kationenaustauscherharzes der im Beispiel 1
bereits genannten Art geleitet, um die Adsorption des gebildeten ö'-N-t-Butoxy-carbonyl-S'-desoxykanamycin
B zu erreichen. Die Harzkolonne wurde mit 8C / ml Wasser gewaschen und dann mit 800 ml 0,1 η wäßrigem
Ammoniak eluiert. Das Eluat wurde in 15-ml-Fraktionen
aufgefangen und die Fraktionen Nr. 26 bis 42 wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne
eingeengt Man erhielt so 1,06 g eines weißen Pulvers, welches aus ö'-N-t-Butoxy-carbonyl-S'-desoxykanamycin
B bestand.
Ausbeute 44%. Die Harzkolonne wurde dann weiter mit 0,5 η wäßrigem Ammoniak eluiert, wodurch 452 mg
von nicht umgesetztem 3'-Desoxykanamycin B zurückgewonnen werden konnten. Rückgewinnungsgrad 23%.
A) Acetylierung
Eine Lösung von 211 mg (037 mM) von 6'-N-t-Butoxycarbonyl-S'-desoxykanamycin
B in 5 ml Methanol
wurde mit 2,5 ml Essigsäureanhydrid vermischt und die
Mischung wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, um die Acetylierung der verbliebenen Aminogruppen zu erreichen. Danach wurde die Reaktionslösung mit Wasser vermischt und zur Trockne unter
vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt so ein Pulver, welches aus ö'-N-t-Butoxycarbonyl-tetra-N-acetvl-3'-desoxykanamycin B bestand. Ausbeute 296 mg.
B) Abspaltung der t-Butoxycarbonylgruppe
nacheinander mit 45 ml 0,1 η wäßrigem Ammoniak, sowie 45 ml 0,2 η wäßrigem Ammoniak eluiert wurde.
Das Eluat wurde in l-ml-Fraktionen aufgefangen und
die Fraktionen Nr. 78 bis 91 wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Man
erhielt auf diese Weise 3'-Desoxykanamycin C als farbloses Pulver in reiner Form in einer Menge von
54 mg(0,11 mM). Ausbeute 45%.
Das pulverförmige ö'-N-t-Butoxycarbonyl-tetra-N-acetyl-3'-desoxykanamycin B (235 mg), welches in der
voraufgegangenen Stufe A) erhalten worden war, |-, wurde in 2 ml 90%iger Trifluoressigsäure gelöst. Die
entstandene Lösung ließ man 45 Minuten bei Umgebungstemperatur stehen, damit die Entfernung der
BOC-Gruppe aus der 6'-Stellung erfolgen konnte. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter vermin- >n
dertem Druck zur Trockne eingeengt. Der verbleibende feste Rückstand wurde mit etwa 2 ml Äthyläther
gewaschen, wonach 227 mg eines weißen Pulvers zurückblieben, welches aus dem Tetra-N-acetylderivat,
d. h. dem l,3.2',3"-Te'ra-N-acetyl-3'-desoxykanamycin B >->
bestand.
Das pulverförmige 6'-Aminoderivat (193 mg), welches in der voraufgegangenen Verfahrensstufe B)
gemäß diesem Beispiel erhalten worden war, wurde in 3,2 ml einer 33%igen wäßrigen Essigsäurelösung gelöst j-,
und die entstandene Lösung wurde mit einer weiteren Lösung von 265 mg Natriumnitrit in 3,2 ml Wasser und
dann mit 1,6 ml Essigsäure unter Eiskühlung und Rühren versetzt. Die danach vorliegende Mischung wurde 1
Stunde unter Eiskühlung und dann weitere 16 Stunden 4n
bei Umgebungstemperatur gerührt, damit die Umwandlung der 6'-Aminogruppe in eine 6'-Hydroxylgruppe
ablaufen konnte. Danach wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man
erhielt auf diese Weise 240 ml eines festen Rückstandes. 4-, Dieser feste Rückstand bestand aus 1,3,2',3"-Tetra-N-acetyl-3'-desoxykanamycin C und wurde in 4 ml 2 η
wäßrigem Natriumhydroxid aufgenommen. Die so gewonnene Mischung wurde 7 Stunden zum Rückfluß
erhitzt, um die Entfernung der Acetylgruppen zu erreichen.
Die so gewonnene Reaktionslösung wurde mit 200 ml Wasser vermischt und durch eine Kolonne (Innendurchmesser 1,6 cm) mit 50 ml Kationenaustauscherharz der
bereits mehrfach erwähnten Art geleitet um die Adsorption des gebildeten Kanamycin C-Derivates zu
erreichen. Die Harzkolonne wurde mit 250 ml Wasser gewaschen und dann mit 0,5 η wäßrigem Ammoniak
eluiert Das Eluat wurde in 10-ml-Fraktionen aufgefangen und die Fraktionen Nr. 58 und 59 wurden vereinigt bo
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Man erhielt so 89 mg rohes pulverförmiges 3'-Desoxykanamycin C. Dieses pulverförmige Rohprodukt wurde
in 2 ml Wasser aufgenommen. Die entstandene wäßrige Lösung wurde erneut über eine Säule (Innendurchmes- b5
ser 0,75 cm) mit !0 ml des bereits mehrfach erwähnten
Kationenaustauscherharzes chromatographiert, wobei
die Kolonne zunächst mit 30 ml gewaschen und dann
Beispiel 2
Synthese von 3',4'-Didesoxykanamycin C
6'- N - Benzyloxycarbonyl-S'/t'-didesoxykanamycin B
(1,59 g; 2,72 mM) wurde mit 160 ml Essigsäureanhydrid
und 16 g Natriumacetat vermischt Die entstandene Mischung wurde 2 Stunden zum Rückfluß (1100C)
erhitzt, um die Acetylierung zu erreichen. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur
Trockne eingeengt und der verbliebene feste Rückstand wurde mit etwa 100 ml Aceton extrahiert Der
Acetonextrakt wurde wiederum unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt wobei ein fester
Rückstand verblieb (23 g)- Dieser feste Rückstand wurde in 10 ml Chloroform aufgenommen und die
entstandene Lösung wurde durch eine Kolonne (Innendurchmesser 2,6 cm) mit 150 g Silikagel geleitet,
um die Adsorption des gebildeten Acetylierungsproduktes zu erreichen. Die Silikagelkolonne wurde mit 350 ml
Chloroform gewaschen und dann aufeinanderfolgend mit 900 ml Chloroform-Methanol (Volumenverhältnis
30 :1), 900 ml Chloroform-Methanol (Volumenverhältnis 15:1) und Chloroform-Methanol (Volumenverhältnis 10 : 1) eluiert Das Eluat wurde in etwa 14-ml-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 91 bis 149 wurden
vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Man erhielt auf diese Weise 130 g eines
weißen Pulvers, welches aus e'-N-Benzyloxycarbonyltetra-N-acetyl-tetra-0-acctyl-3',4'-didesoxykanamycin
B bestand.
Das weiße Pulver (1,18 g), welches gemäß vorstehender Verfahrensstufe dieses Beispiels erhalten worfln
war, wurde in einer Mischung aus 20 ml Methanol und 5 ml Wasser gelöst Die entstandene Lösung wurde der
katalytischen Reaktion unterworfen und dazu 45 Minuten in einem Wasserstoffstrom in Gegenwart von
1,61 g eines 5%igen Palladium-auf-Bariumcarbonat-Katalysators, der zu der Lösung gegeben wurde, behandelt
Auf diese Weise wurde die Benzyloxycarbonylgruppe entfernt Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde
das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt wodurch man 942 mg eines weißen
Pulvers erhielt welches das 6'-Aminoderivat d. h. das
lr3^'3"-Tetra-0-acetyl-3',4'-didesoxykanamycin B war.
Das weiße Pulver (942mg), d.h. das gemäß
vorstehender Verfahrensstufe gewonnene 6'-Aminoderivat wurde in 16 ml einer 33%igen Essigsäurelösung in
Wasser gelöst Zu dieser Lösung wurden dann 16 ml einer weiteren Lösung von 13g Natriumnitrit sowie
8 ml Essigsäure unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Die gewonnene Mischung wurde eine Stunde unter
Eiskühlung und weitere drei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, um so die Umwandlung der
6r-Aminogruppe in eine 6'-Hydroxylgruppe zu erreichen. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter
vermindertem Druck eingeengt Der verbleibende feste Rückstand wurde in 3 ml Chloroform gelöst Die
Chloroformlösung wurde durch eine Kolonne (Innendurchmesser 2 cm) mit 100 g Silikagel geleitet Die
Kolonne wurde mit 210 ml Chloroform gewaschen und
anschließend nacheinander mit
660 ml Chloroform-Methanol
(Volumenverhältnis 50:1),
1750 ml Chloroform-Methanol
(VoluTienverhältnis 30:1),
900 ml Chloroform-Methanol
(Vo.umenverhältnis 10: l)und
700 ml Chloroform-Methanol
(Volumenverhältnis 5 :1)
eluiert.
Das Eluat wurde in Fraktionen von 14 ml aufgefangen. Die Fraktionen Nr. 220 bis 270 wurden vereinigt
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt so 587 mg eines weißen Pulvers, welches
das Tetra-N-acetyl-tetra-O-acetyl-.V/i'-didesoxykanamycin C darstellte.
Dieses weiße Pulver (234 mg) wurde in 4 ml 2 η wäßrigem Natriumhydroxid aufgenommen. Die entstandene Lösung wurde 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt,
um die Entfernung der Acetylgruppen zu erreichen. Danach wurde die Reaktionslösung in 200 ml Wasser
gelöst und durch eine Kolonne mit einem Innendurchmesser von 1,6 Cd*,, welche mit 50 ml des bereits
mehrfach genannten Kationenaustauscherharzes gefüllt ν» ar, geleitet, um die Adsorption des gewünschten
> Produktes zu erreichen. Nach dem Auswaschen mit 250 ml Wasser wurde die Harzkolonne mit 0,5 η
wäßrigem Ammoniak eluiert. Auf diese Weise erhielt man 122 mg eines pulverförmigen Rohproduktes,
welches aus 3',4'-Didesoxykanamycin C bestand. Eine ίο Lösung des pulverförmigen Rohproduktes in 2 ml
Wasser wurde durch eine Kolonne mit einem Innendurchmesser von 0,8 cm, welche mit 14 ml des
bereits erwähnten Kationenaustauscherharzes gefüllt war, geleitet. Nach dem Auswaschen mit 45 ml Wasser
wurde die Harzkolonne mit 40 ml 0,05 η wäßrigem Ammoniak, danach mit 70 ml 0,1 η wäßrigem Ammoniak und schließlich mit 70 ml 0,2 η wäßrigem
Ammoniak eluiert. Das Eluat wurde in 1-ml-Fraktionen
aufgefangen und die Fraktionen Nr. 119 und 146 wurden
vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt auf diese Weise 90 mg eines
farblosen gereinigten Pulvers, welches aus 3',4'-Didesoxykanamycin C bestand. Gesamtausbeute 23%.
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. .V-Desoxy- und 3\4'-Didesoxykanamyän C der allgemeinen Formel (I)H O-4,χ CH2OH
τ OHnN
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