DE2547738A1

DE2547738A1 - 2-deoxystreptamin-aminoglykoside, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2547738A1
Application number: DE19752547738
Authority: DE
Inventors: James William Dr Moore
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1974-10-26
Filing date: 1975-10-24
Publication date: 1976-05-06
Also published as: AU8598175A; GB1464401A; FR2289202B1; PL99933B1; DK481175A; ZA756326B; RO72878A; FR2289202A1; IL48263A0; CA1039275A; NL7512465A; BG24821A3; EG11975A; LU73644A1; DD122522A5; AT340051B; NL162081C; CH601339A5; DE2547738C3; NL162081B

Description

Pi¹IZER CORPORATION Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon, Panama

2-Deoxystreptamin-aminoglykoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft antibakterielle Mittel und insbesondere eine Klasse von neuen, antibakteriellen 2-Deoxystreptaminaminoglykosiden, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Zahlreiche, natürlich vorkommende 2-Deoxystreptamin-aminoglykoside weisen als gemeinsames Merkmal eine Dreierringstruktur auf, die durch folgende allgemeine Pormel wiedergegeben werden kann:

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-2- 2 b 4 7 7 3 B

worin der Ring A das Skelett einer Hexapyranosegruppe mit einer Aminogruppe in der 2¹- und/oder 6¹-Stellung ist, der Ring B die 2-Deoxystreptamingruppe darstellt, und der Ring C eine GlykosyIgruppe bedeutet, die über eine glykosidische Bindung in entweder der 5- oder der 6-Stellung des Streptaminringes gebunden ist, wobei die andere Stellung von einer Hydroxylgruppe besetzt ist.

Die neuen, antibakteriellen Mittel der Erfindung sind eine Reihe von 2-Deoxystreptamin-aminoglykosiden mit einem ß-Hydroxyo-aminoalkylsubstituenten an der 1-Aminogruppe und einer Glykosylgruppe, die in der 5- oder 6-Stellung des Streptaminringes B gebunden ist. Solche Verbindungen sind bei der Behandlung einer Vielzahl von grampositiven oder gramnegativen, bakteriellen Infektionen wirksam, einschließlich Infektionen des Urinärtraktes, und zwar bei Tieren und Menschen, und sie besitzen Vorteile gegenüber der Verwendung von 2-Deoxystreptamin-aminoglykosiden, die eine nicht substituierte Aminogruppe in der 1-Stellung des 2-Deoxystreptaminringes B besitzen, z. B. gegenüber natürlich vorkommendem Kanamycin A und B, Keomycinen und Ribostamycin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen »besitzen daher folgende allgemeine Formel:

CE₂NHR¹
HO ( ) 0 —( )— KHCH₂CH( CH₂) _nIiH₂ (D

HO R^ R^O OR^"
worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe;

ο
E eine Amino- oder Hydroxylgruppe;

einer der Reste R^ und R ein Wasserstoff atom, während der andere Rest eine Glykosylgruppe, wie im folgenden definiert, bedeutet; und

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η = Λ, 2 oder 3·

Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindung der allgemeinen Formel (I).

Wenn E eine Glykosylgruppe bedeutet, kann eine solche Gruppe eine einzelne Hexopyranosylgruppe sein, welche vorzugsweise eine Aminogruppe enthält, z. B. eine 3-Amino-3-deoxy-a-D-glucopyranosylgruppe, wie sie in Kanamycin A und B vorkommt. Wenn E^ eine Glykosylgruppe bedeutet, ist eine solche Gruppe im allgemeinen eine Pentοfuranosylgruppe, die gegebenenfalls an eine weitere Hexopyranosylgruppe über eine weitere glykosi-

■z dische Bindung gebunden ist. Beispielsweise kann E-' eine

ß-D-Eibofuranosylgruppe sein, wie sie in Eibostamycin vorkommt.

Unter dem in der Beschreibung verwendeten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" ist eine Gruppe zu verstehen, welche 1 bis 4 Kohlenstoffe enthält und die geradkettig oder verzweigtkettig sein kann.

Eine besondere Gruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung umfaßt die Gruppe, in welcher E ein Wasserstoffatom und η = 1 oder 2 sind. ^f

Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt Verbindungen, in denen E* ein Wasserstoffatom und E eine 3-Amino-3-deoxy-a-D-glucopyranosylgruppe sind, d. h. Derivate von Kanamycin A und B. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, in denen die ß-Hydroxy-O-aminoalkylgruppe in der 1-N-Stellung die (S)-Konfiguration besitzt und η = 2 oder 3 ist. E ist bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest.

Besonders bevorzugte Einzelverbindungen gemäß der Erfindung umfassen 1-N-C(S)-4—Amino-2-hydroxy-butyl]-kanamycin A und 1-N-[(S)-5~Amino-2-hydroxy-pentyl]-kanamycin A.

π 9 ft 1 9 / ι i η 1

2 b A 7 7 3 8

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, die aus Säuren gebildet werden, welche nicht-toxische Säureadditionssalze bilden und pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, z. B. das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, saure Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Oxalat-, Lactat-, Tartrat-, Zitrat-, Gluconat-, Saccharat-, p-Toluolsulfonat- und Carbonatsalz.

Die neuen Verbindungen der Formel (I) können gemäß der Erfindung aus Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel hergestellt werden:

' ^CH2^NHR1 NH₂

0, ) ν 0 OH

0 _y>—HH-O-CH(CH₂ ^₁XHH₂

HO Β' R^O' \-⁴

/J U

worin R bis R und η die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, und X = CHp oder CO ist, und zwar durch Reaktion mit einem Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, um die Reduktion der Amidbindung bei N-1, sowie von X, falls X eine Carbonylgruppe ist, herbeizuführen.

DiesesVerfahren umfaßt als wahlweise Anfangsstufe die Bildung eines geeigneten Säureadditionssalzes, um die Verbindungen der Formel (II) in organischen Lösungsmitteln löslich zu machen. Eine solche Reaktion kann z. B. durch Auflösen der Verbindung der Formel (II) in wasserfreier Triflupressigsäure, wobei letztere in Überschuß angewandt wird, bei einer Temperatur im allgemeinen zwischen Zimmertemperatur und 0 ⁰C durchgeführt werden. Überschüssige Säure wird durch Eindampfen zur Trockene

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unter Vakuum entfernt. Das Salz wird dann in einem wasserfreien, gegenüber der Reaktion inerten, organischen Lösungsmittel aufgelöst, z. B. Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, und es wird mit dem Reduktionsmittel, z. B. Diboran, das geeigneterweise als Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugesetzt wird, im allgemeinen im Überschuß bei einer Temperatur im allgemeinen zwischen Zimmertemperatur und Rückflußtemperatur behandelt, wobei dies von der Art der verwendeten, besonderen Reaktionsteilnehmer und des verwendeten Lösungsmittels abhängt. Falls X = COo ist, wird selbstverständlich ausreichend Reduktionsmittel verwendet, um die Reduktion beider Amidearbonylgruppen sicherzustellen. Die Reaktion ist im wesentlichen innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen, wenn sie bei 50 ⁰C in Tetrahydrofuran mit einem Überschuß an Diboran durchgeführt wird. Das Frodukt wird dann geeigneterweise durch Zugabe von Wasser zur Zerstörung von nicht-umgesetztem Diboran und Entfernung des organischen Lösungsmittels durch Eindampfen unter Vakuum isoliert. Der pH-Wert der zurückbleibenden, wäßrigen Lösung wird auf pH = 5 eingestellt, und das Rohprodukt kann dann von dem nicht-umgesetzten Ausgangsmaterial und Nebenprodukten nach einer konventionellen, chromatografisehen Arbeitsweise gereinigt werden.

Zahlreiche der Verbindungen der Formel (II), in denen X = CH^ bedeutet, sind bekannte, bereits beschriebene Antibiotika, z. B. ist N-1-(4-Amino-2-hydroxy-butyryl)-kanamycin-A, welches auch als BB-K8 bezeichnet wird, in der US-Patentschrift 3 781 beschrieben. Andere Beispiele sind in den US-Fatentschriften 3 781 268, 3 54-1 078 und 3 860 574 und in den DT-Offenlegungsschriften 23 50 203 und 23 22 576 beschrieben. Die 1-N-(5-Amino-2-hydroxy-valeryl)- und 1-N-(3-Amino-2-hydroxy-propionyl)-derivate von Kanamycin A und B sind in der DT-Offenlegungsschrift 24 08 666 und in J. Antibiotics 2£ (1974), S. 851

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beschrieben. 6'-N-Alkylderivate sind in der DT-Offenlegungsschrift 23 50 169 und in J. Antibiotics 28 (1975), S. 483 beschrieben.

Verbindungen der Formel (II), in denen X = CO bedeutet, können durch Acylierung der 1-Aminogruppe von 2-Deoxystreptaminaminoglykosiden nach analogen Methoden hergestellt werden, wie sie bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (II), bei denen X = CH₂ bedeutet, angewandt werden, wobei jedoch als Acylierungsmittel ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der folgenden Formel verwendet wird:

OH

Die erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen der Formel (I) können in verschiedenen Konformationen vorliegen, und die Erfindung ist nicht auf irgendeine dieser Formen beschränkt.

Im allgemeinen liegen die Ringe A und B jeweils in der "Sessel¹¹-

2 τ, Il

Form vor, und jede der Einheiten R , OR^ und OR und die Amino- und Hydroxylgruppen sind äquatorial, bezogen auf die Ringe A und B, angeordnet. Weiterhin ist die glykosidische Bindung zwischen dem Hexopyranosylring A und dem 2-Deoxy s tr ept aminring B häufiger eine α-Bindung, bezogen auf ersteren, insbesondere wenn die Verbindungen der Formel (II) von natürlichvorkommenden 2-Deoxystreptamin-aminoglykosiden abstammen. Zusätzlich kann die ß-Hydroxy-to-aminoalkylgruppe bei N-1 in der S- oder der R-Konfiguration vorliegen, oder es kann sich um ein Gemisch von beiden optischen Isomeren handeln.

Die in-vitro-Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakterielle Mittel wurde so durchgeführt, daß die minimale Hemmkonzentration (MIC) der Testverbindung in einem geeigneten Medium bestimmt wurde, bei welcher das Wachstum des

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"betreffenden Mikroorganismus nicht mehr auftrat. In der Praxis wurden Agarplatten, wovon jede die Testverbindung in einer besonderen Konzentration eingebaut enthielt, mit einer Standardzahl von Zellen des untersuchten Mikroorganismus beimpft, und jede Platte wurde dann 24- Stunden bei 37 °C inkubiert. Die Platten wurden dann auf das Vorhandensein oder das Fehlen des Wachstums von Bakterien untersucht, und es wurde der entsprechende MIC-Wert festgestellt. Die bei diesen Untersuchungen angewandten Mikroorganismen umfaßten Stämme von Escherichia coli, Klebsieila pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus und Streptococcus faecalis.

Die in-vivo-Untersuchung der Verbindungen wurde ebenfalls an den aktiveren Verbindungen durchgeführt, wozu die Verbindungen subkutan bei Mäusen appliziert wurden, die einem Stamm von Escherichia coli ausgesetzt waren. Jede Verbindung wurde in Form einer Reihe von Dosismengen an Gruppen von Mäusen appliziert, und ihre Aktivität wurde als der Wert, bei welchem sie 50 %igen Schutz gegen den lethalen Einfluß von Escherichia coli-Organismen über eine Periode von 72 Stunden gibt, bestimmt.

Für die Anwendung beim Menschen können die erfindungsgemäßen, antibakteriellen Verbindungen für sich alleine appliziert werden, jedoch werden sie im allgemeinen in Mischung mit einem üblichen, pharmazeutischen Träger appliziert, der im Hinblick auf den beabsichtigten Applikationsweg nach der üblichen, pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird.

Beispielsweise können die Verbindungen oral in Form von Tabletten, welche solche Verdünnungsmittel wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln, entweder alleine oder in Mischung mit Trägern bzw. Verdünnungsstoffen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacks- oder Farbmittel enthalten,

R 0 9 8 1 9 / 1 1 0 1

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appliziert werden. Sie können auch parenteral injiziert werden, z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Applikation werden sie am besten in Form von sterilen, wäßrigen Lösungen eingesetzt, die andere, gelöste Stoffe enthalten können, z. B. ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch einzustellen.

Für die Applikation bei Menschen wird abgeschätzt, daß die tägliche Dosismenge der antibakteriellen, erfindungsgemäßen Verbindungen mit derjenigen von antibakteriellen Aminoglykosidmitteln vergleichbar ist, die häufig angewandt werden, z. B. von 0,1 bis 50 mg/kg (in unterteilten Dosen) bei der Applikation auf parenteralem Weg, oder von 10 bis 100 mg/kg (in unterteilten Dosen) bei der Applikation auf oralem Weg. So sollten Tabletten oder Kapseln der Verbindungen von 0,1 bis 1 g der aktiven Verbindung für die orale Applikation bis zu viermal am Tag enthalten, während Dosiseinheiten für die parenterale Applikation von 10 bis 500 mg an aktiver Verbindung enthalten. In jedem Fall kann der Arzt die tägliche Dosismenge bestimmen, die für einen individuellen Fatienten am geeignetsten ist, wobei dies mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des betreffenden Patienten variieren kann. Die oben angegebenen Dosismengen sind Beispiele für Durchschnittspatienten. Selbstverständlich sind Einzelfälle möglich, bei denen höhere oder niedrigere Dosisbereiche angebracht sind und auf die sich die Erfindung ebenfalls bezieht.

Die Herstellung der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

150 mg 1-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl]-kanamycin-A (BB-K8, hergestellt entsprechend den Angaben in der US-Patentschrift 3 781 268) wurden in 10 ml wasserfreier Trifluoressigsäure

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bei O ⁰C aufgelöst. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und unter Hochvakuum bei 20 C während 15 Minuten unter Bildung eines glasähnlichen Feststoffes getrocknet. Dieser wurde in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgenommen und es wurden20 ml einer IM-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran in Teilmengen unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die entstandene, klare Lösung wurde 3 Stunden auf 50 ⁰C erwärmt, bei Zimmertemperatur für 16 Stunden stehengelassen und für weitere 3 Stunden auf 50 ⁰C erwärmt. Der Diboranüberschuß wurde durch vorsichtige Zugabe von wenigen Tropfen Wasser zerstört, und das organische Lösungsmittel wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 10 ml Wasser aufgenommen und mit N/10 wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wurde auf 5 durch Zugabe von 2N Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die Lösung wurde dann auf einer Säule chromatografiert, welche 50 ml Ionenaustauscherharz in der Ammoniumionenform (Warenbezeichnung Amberlite CG 50) enthielt, ihrerseits mit destilliertem Wasser zur Entfernung von anorganischen Feststoffen eluiert und dann mit einem Gradienten von wäßriger Ammoniumhydroxidlösung mit zunehmender Konzentration von 0,1 auf 1,0 N eluiert. Fraktionen, welche das Produkt enthielten (überwacht durch Dünnschichtchromatografie) wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei 75 mg 1-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybutyl]-kanamycin-A in 50 %iger Ausbeute erhalten wurden.

Bei der Dünnschichtelektrophorese ergab sich R_f-Wert von 0,6. Der Elektrolyt war ein aus gleichen Teilen bestehendes Gemisch von Essigsäure und Ameisensäure mit einem pH-Wert von 2, und es wurde eine Potentialdifferenz von 900 V quer zu den Enden der mit Kieselerde beschichteten Platte von 20 cm für 45 Hinuten angelegt. Der Nachweis wurde durch Trocknen der Platte, Besprühen mit einer Cyclohexanlösung von tert.-Butylhypochlorit und anschließendes Trocknen, Abkühlen und Entwickeln der Platte mit

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Stärke-Kaliumjodidlösung durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ergab der Vergleichsstandard aus BB-KB einen E^-Wert von 1,0, und Kanamycin A besaß einen R~-Wert von 0,9·

Das IR-Spektrum bestätigte den Verlust der Amidcarbonyl-

„A

Absorptionsbande, welche in BB-K8 bei 1635 cm beobachtet wird. Die optische Drehung betrug: Ca^jj²^ = +73° (c = 1,0; E₂O).

Die Massenspektrometrie (Feiddesorption) zeigte einen starken P+1-Peak bei m/e = 572.

Eine Probe wurde in das flüchtige Penta-N-acetyl-octa-O-trimethyl silylderivat durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Methanol bei Zimmertemperatur für 24 Stunden mit anschließender Eeaktion mit einem 2:1-Gemisch von Hexamethyldisilazan und Trimethylchlorsilan bei Zimmertemperatur für 24 Stunden umgewandelt. Es wurde ein Wert für M⁺ von 1357 gefunden. erfordert einen Wert von M⁺ = 1357·

Analyse auf C

gefunden: C =40,1; H = 6,7; N= 9,6 % berechnet: C = 40,5; H = 6,9; N = 9,6 %

Beispiel 2

100 mg Butirosin_;(i-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl]-ribostamycin) in Form der freien Base wurde bei Zimmertemperatur in 5 ml wasserfreier Trifluoressigsäure aufgelöst. Überschüssige Säure wurde durch Eindampfen zur Trockene unter Vakuum entfernt, wobei das Trifluoracetatsalz als Glas anfiel. Dieses wurde in 10 ml trockenem Dxäthylenglykoldimethylather (Warenbezeichnung Diglyme) aufgenommen, und es wurden 10 ml einer 1M-Losung von Diboran in Tetrahydrofuran zugesetzt, wobei eine klare Lösung

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erhalten wurde, die 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen wurde. Es wurden weitere 5 ml Diboranlösung zugegeben, und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur weitere 24 Stunden aufbewahrt. Überschüssiges Diboran wurde durch vorsichtige Zugabe von wenigen Tropfen Wasser zerstört, und die organischen Lösungsmittel wurden unter Vakuum bei 50 °C entfernt. Der Rückstand wurde mit wenigen Tropfen einer 2N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, und der pH-Wert wurde auf 5 durch Zugabe von 2N Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Das Produkt wurde durch Ionenaustauscherchromatografie auf dem in Beispiel 1 verwendeten Harz (Warenbezeichnung Amberlite CG 50) isoliert. Die das Produkt in reiner Form enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft, wobei 1-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybutyl]-ribostamycin erhalten wurde.

Bei der Dünnschichtelektrophorese ergab sich ein R^-Wert von

Die Bedingungen waren wie zuvor beschrieben, wobei Butirosin als Vergleichsstandard mit einem R~-Wert von 1,0 verwendet wurde,

Beispiel 5

0,35 g 1-N-[(S)-5-Amino-2-hydroxyl-valeryl]-kanamycin-A wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 in das Trifluoressigsäuresalz umgewandelt, reduziert und chromatografiert, wobei 0,12 g = 35 % 1-N-C(S)-5-Amino-2-hydroxy-pentyl]-kanamycin-A erhalten wurden.

Die Dünnschichtelektrophorese ergab einen R^-Wert von 0,7· Die Bedingungen entsprachen denjenigen des Beispiels 1, wobei das Ausgangsmaterial als Vergleichsstandard mit einem R~-Wert von 1,0 verwendet wurde.

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2BA773Ö

Beispiel 4

0,15 6 1-N-(3-Amino-2-h.ydroxy-propionyl)-kanamycin-A wurden nach, der Arbeitsweise von Beispiel 1 in gleicher Weise reduziert, wobei 0,04 g = 27 % 1-N-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-kanamycin-A erhalten wurden.

Die Dünnschichtelektrophorese ergab einen R^-Wert von 0,6. Die Bedingungen entsprachen denjenigen des Beispiels 1, wobei das Ausgangsmaterial als Vergleichsstandard mit einem R_f-Wert von 1,0 verwendet wurde.

Beispiel 5

In gleicher V/eise wie in Beispiel 1 wurde 1-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxy-butyryl]-kanamycin-B unter Bildung von 1~N-[(S)-4-Amino-2-hydroxy-butyl]-kanamycin-B reduziert.

Beispiel 6

6^l-N-Methyl-1-N-[(S)-4-amino-2-hydroxy-butyryl]-kanamycin-A, hergestellt nach der Methode von H. Umezawa et al. in J. Antibiotics _28 (1975)? S. 483, wurde entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Bildung von 6¹-N-Methyl-1-N-C(S)-4-amino-2-hydroxy-butyl]-kanamycin-A reduziert.

Die Dünnschichtelektrophorese ergab einen R_f-Wert von 0,7. Die Bedingungen entsprachen denjenigen des Beispiels 1, wobei das Ausgangsmaterial als Vergleichsstandard mit einem R~-Wert von 1,0 verwendet wurde, und Kanamycin A einem R^-Vert von 1,03 ergab.

Die Ergebnisse der Untersuchung der Verbindungen der Beispiele auf ihre antibakterielle Aktivität in vitro nach den zuvor beschriebenen Methoden sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

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Tabelle

In-vitro-Aktivität

Bsp.	E.coli	Klebsiella pneumoniae	MIC-Werte in μκ/ml	Pseudomonas aeruginosa	Staphylo coccus aureus
1	6,2	3,1	Proteus mirabi- lis	1,6	1,6
2	6,2	6,2	3,1	12,5	12,5
3	6,2	3,1	25	3,1	1,6
	12,5	6,2	12,5	3,1.	3,1
		12,5

Zusätzlich wurde die Verbindung von Beispiel 1 auf ihre in-vivo-Aktivität nach den zuvor beschriebenen Methoden untersucht. Der PDcQ-Wert gegen E. coli bei Mäusen betrug 3,8 mg/kg,

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Claims

Patentansprüche

2-Deoxystreptamin-aminoglykoside der folgenden allgemeinen Formel:

NHCH₂CH(CH₂)_nNH₂ (I)

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe;

ρ
R eine Amino- oder Hydroxylgruppe;

einer der Reste R^ und R ein Wasserstoff atom, während der

andere eine Glyko sy !gruppe bedeutet; und η = Λ , 2 oder 3;

sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom ist und η = 1 oder 2 bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch Ί oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Wasser stoff atom ist und R eine 3-Aniino-3-deoxy-a-D-glucopyranosylgruppe darstellt.
4. Verbindungen nach Anspruch Λ oder 2, dadurch gekennzeich-

4
net, daß R ein Wass sylgruppe darstellt.

4 'S

net, daß R ein Wasser stoff atom ist und R^ eine ß-D-Ribofurano·
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 4, dadurch

gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom ist.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe ist.

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7. 1-N-C (S)-4-Amino-2-hydro:xy-"butyl] -kanamycin-A.
8. 1-N-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-kanamycin-A.
9. 1-N-C(S)-5-Amino-2-hydroxy-pentyl]-kanamycin-A.
10. 1-N-C ( S) -4-Amino-2-hydroxy-"butyl] -kanamy cin-B.
11. 6¹ -N-Methyl-1-N-C (S)-4-amino-2-hydroxy-butyl]-kanamycin-A.
12. 1-N-C (S) ^-Amino^-hydroxy-butyl]-ribostamycin.
13- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch angegebenen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel: CH₂NHE¹ HH₂

HO—( }— O ( y NHC-CH(CH₂)_n__ylIEH₂ (II)

HO E^ E^O OE^

worin E bis E und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und X = CH₂ oder CO bedeutet, reduziert und die Verbindung der Formel (I) isoliert wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (II) mit Diboran unter Bildung der Verbindung der Formel (I) reduziert wird.

15· Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.

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