DE2502296C2 - 1-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl- und 1-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-substituierte 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
1-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl- und 1-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-substituierte 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische ZubereitungenInfo
- Publication number
- DE2502296C2 DE2502296C2 DE2502296A DE2502296A DE2502296C2 DE 2502296 C2 DE2502296 C2 DE 2502296C2 DE 2502296 A DE2502296 A DE 2502296A DE 2502296 A DE2502296 A DE 2502296A DE 2502296 C2 DE2502296 C2 DE 2502296C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- amino
- gentamicin
- hydroxypropionyl
- acid
- hydroxybutyryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A) in Gegenwart eines Carbodiimids oder
B) mit einem reaktiven Derivat dieser omega-Amino-2-hydroxycarbonsäuren
umsetzt
sämtliche Schutzgruppen abspaltet und das erhaltene l-N-Acyl-'l.ö-di^aminogrycosylJ-M-diaminocyclitol
als Base nder als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz isoliert.
Die Erfindung betrifft l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-
und l-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-substituierte 4,6-Di-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitoIe
und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen,
entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.
In der US-PS 37 80 018 ist ein Verfahren beschrieben, gemäß dem l-[L-(-)-y-Amino-a-hydroxybutyryl]-gentamicin
Ci und 2'-[L-( — )-Amino-y-hydroxybutyryl]-gentamicin
Ci hergestellt werden durch Umsetzung von Gentamicin Ci mit einem aktiven Ester der L-(-)-)'-Amino-a-hydroxybuttersäure,
der eine Schutzgruppe enthält und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe in an sich bekannter Weise und Auftrennung des
Reaktionsgemisches durch Chron.atographie.
In der US-PS 37 96 698 ist ein Verfahren zur Herstellung von !-[L-t-J-y-Amino-a-hydroxybutyryl]-gentamicin
C2 und in der US-PS 37 96 699 ein Verfahren zur Herstellung von !-[L-f-J-y-Amino-a-hydroxybutyryP-gentamicin
Cia beschrieben.
Im Vergleich zu den jeweiligen Stammantibiotika weisen die erfindungsgemäßen antibakteriellen Wirk- 5i
stoffe überraschende und unerwartete Eigenschaften auf. Im allgemeinen sind die neuen Verbindungen
wirksam gegen Bakterien und/oder Protozoenstämme. Weiterhin sind sie wirksam gegen viele Bakterien, die
gegenüber den Stammantibiotika im wesentlichen ^unempfindlich geworden sind.
}''1 Die Erfindung betrifft 1-N-substituierte Derivate der
'UJ-Di^aminoglycosyQ-l.S-diaminocyclitole, Gentamicin
B, Gentamicin Bi, Gentamicin Ci, Gentamicin Cin,
Sisomicin, Verdamicin, Antibiotikum G-418, Antibiotikum JI-20A, Antibiotikum JI-20B und Antibiotikum
G'52, worin der l^N-Substituent (S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl
oder (S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl ist, mit der Maßgabe, daß bei Gentamicin Ci und Gentamicin
Cu der 1-N-Substitutent nur (S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl
ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Ein bevorzugte Gruppe von Aminoglycosiden aus der oben definierten Klasse umfaßt 1-N-substituierte
Derivate der 4,6-Di-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocycIito-Ie Gentamicin B, Gentamicin Bi, Sisomicin und
Verdamicin worin der 1-N-Substituent (S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl oder (S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl
ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen sind die folgenden spezifisch genannten Verbindungen
l-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-gentamicinB,
l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-
l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-
gentamicin B,
l-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyry!-gentamicin Bi, l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-sisomicin,
l-N-(S)-3-.\mino-2-hydroxypropionyl-verdamicin
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
l-N-(S)-3-.\mino-2-hydroxypropionyl-verdamicin
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
bevorzugt.
Die Verbindungen
1 -N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-gentamicin B,
l-N-(S)-3-Ainino-2-hydroxypropionyl-
l-N-(S)-3-Ainino-2-hydroxypropionyl-
gentamicin B,
l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-sisomicin,
l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-verdamicin
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-verdamicin
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
sind besonders bevorzugt und in dieser Gruppe sind l-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyry]-gentamicin B, 1-N-(S)'3-Amino-2-hydroxypropionyI-gentamicin
B und de-
3 4
ren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze folgende Formel I definiert werden, worin X den oben
am meisten bevorzugt
Die Verbindungen dieser Erfindung können durch die
Die Verbindungen dieser Erfindung können durch die
definierten 1-N-Substituenten darstellt:
H2N
NHX
In Formel I haben die Substituenten (a) bis (0 samt die strichlierte Linie in der 4'-5'-Stellung für
die verschiedenen Antibiotika die folgenden Bedeutungen:
Antibiotikum | (6') | (6") | (60 | (4Ί | (3Ί | (T) | 4'-S-- |
a | b | C | d | e | f | Bindung | |
Sisomicin | H | H | NH2 | H | H | NH2 | doppel |
Verdamicin | H | CH3 | NH2 | H | H | NHj | doppel |
Antibiotikum G-52 | H | H | NHCH3 | H | H | NHj | doppel |
Gentamicin B | H | H | NH2 | OH | OH | OH | einfach |
Gentamicin Cla | H | H | NH2 | H | H | NHj | einfach |
Antibiotikum JI-20A | H | H | NH2 | OH | OH | NH2 | einfach |
Antibiotikum JI-20B | H | CH3 | NH2 | OH | OH | NH2 | einfach |
Antibiotikum G-148 | OH | CH3 | H | OH | OH | NHj | einfach |
Gentamicin C, | NHCH3 | CH3 | H | H | H | NH2 | einfach |
Gentamicin B, | NH2 | CH-. | H | OH | OH | OH | einfach |
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß eines der oben genannten
4,6-Di-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclito!e, das außer in 1-Stellung Aminoschutzgruppen aufweisen kann, mit
einer Säure der Formel
HO-X'
in der X' die oben für X angegebene Bedeutung hat, wobei die Aminogruppe und/oder die Hydroxygruppe
geschützt sein können, in Gegenwart eines Carbodiimides, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, oder mit
einem reaktionsfähigen Derivat der Säure umgesetzt wird, daß alle im Molekül vorhandenen Schutzgruppen
entfernt werden und anschließend das erhaltene Derivat als solches oder als ein pharmazeutisch annehmbares
Säureadditionssalz isoliert wird.
Im allgemeinen wird es bevorzugt, jene Ausgangsverbindungen, die eine 6'-CHs = NHj-Gruppe aufweisen, in
Form ihrer 6'-N-geschützten Derivate einzusetzen. Beispiele von bevorzugten Schutzgruppen sind Trifluoracetyl
und t-Butoxycarbonyl. Gentamicin Ci wird
vorteilhaft als das 2',3-Di-N-geschützte Derivat eingesetzt. Gentamicin Bi, Verdamicin, Antibiotikum G-418,
Antibiotikum JI-20B und Antibiotikum G-52 können in geschützter Form jedoch auch in ihrer freien Form der
Reaktion unterworfen werden.
Ein anderer Verfahrensaspekt ist dadurch gekennzeichnet,
daß ein 4,6-Di-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitol, das durch Bildung eines Säureadditionssalzes
teilweise neutralisiert ist. mit einer Säure der Formel
HO-X'
worin X' die oben für X angegebene Bedeutung hat, wobei jedoch die Aminogruppe und/oder die Hydroxygruppe
geschützt sein können, in Gegenwart eines Carbodiimides, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid,
Γ;ι oder mit einem reaktiven Derivat der Säure umgesetzt
wird, daß alle Schutzgruppen im Molekül entfernt werden und anschließend das erhaltene Derivat als
solches oder als ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz isoliert wird.
bn Verwendet man beim erfindungsgemäßen Verfahren
4,6-Di-(aminoglycosyl)"l,3-diaminocyclitole, die durch
Bildung eines Säureadditionssalzes teilweise neutralisiert sind, so läßt sich eine spezifische Acylierung der
Aminogruppe in 1-Stellung an Stelle einer wahllosen Acylierung erzielen.
Durch Protonierung der Aminogruppen wird derselbe Effekt wie durch die Gegenwart einer gewöhnlichen
»chemischen« Schutzgruppe erzielt. Überraschend
wurde gefunden, daß die Aminogruppe in Stellung 1 eines 4,S-Di-(aminogIycosyl)-l,3-diaminücyclitoIs die
letzte ist, die bei der Zugabe von Säure protoniert wird oder, falls ein Per-Säureadditionssalz mit Base versetzt
wird, die erste ist, die freigesetzt (deprotoniert) wird. Es
können daher Schutzgruppen in Form von Protonen leicht in das Molekül eingeführt werden, indem die
gewünschte Menge an Säure dem Aminoglycosid oder die gewünschte Menge Base dem Per· Säureadditionssalz
davon zugesetzt wird. Das erfinderische Verfahren nützt diese Gegebenheiten aus und stellt daher eine
vorteilhafte Methode zur Herstellung von 1-N-Acyl-Derivaien
von 4,6-Di-(aminoglycosyl)-13-diaminocyclitolen dar, bei der diese teilweise neutralisierten und daher
teilweise geschützten Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Der hier verwendete Ausdruck »durch Bildung eines Säureadditionssalzes teilweise neutralisiert« bedeutet,
daß jedes MoI ^-Di-faminoglycosyO-U-diaminocyclitol
weniger als die stöchiometrische Zahl von Molen an Säure, die zur Bildung des Per-Säureadditionssalzes
notwendig ist, assoziiert hat. Weiterhin bedeutet dieser Ausdruck, daß jedes Mol 4,6-Di-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitol
wenigstens ein Mol Säure assoziiert hat.
Beispielsweise benötigt ein Äquivalent Gentamicin Ci
mit fünf Aminogruppen fünf Äquivalente Säure zur Bildung des Per-Säureadditionssalzes. Beim erfinderischen
Verfahren wird ein Säureadditionssalz von Gentamicin Ci eingesetzt, das weniger als fünf und
wenigstens ein Äquivalent Säure assoziiert hat (z. B. 4,5, 4,0,3,5,3,0,2,5,2,0,1,5 oder 1,0 Äquivalent Säure).
In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens ist die Ausgangsverbindung durch (n— 1)
Äquivalente Säure neutralisiert, wobei η die Zahl der Aminogruppen im Molekül bedeutet. Es sind daher
(77-1) Aminogruppen durch Bildung eines Säureadditionssalzes neutralisiert. Es ist jedoch selbstverständlich,
daß das Verfahren auch an teilweise neutralisierten Ausgangsverbindungen durchgeführt werden kann,
worin mehr oder weniger als (O- 1) Äquivalente Säure zur Salzbildung vorhanden sind. Das Verfahren kann
auch durch den pH-Bereich definiert werden, wobei der Bereich von 5,0 bis 9,0, vorzugsweise 5,0 bis 8,0. günstig
ist. Ein stark bevorzugter pH-Bereich ist durch 6,5 und 7,5 begrenzt und der am meisten bevorzugte Bereich
durch 6,8 als untere und 7.2 als oHere Grenze definiert.
Der Ausdruck »Säureadditionssalz« umfaßt soiche Salze, die zwischen den basis« hen Antibiotikum und
einer Säure gebildet werden, ohne Rücksicht darauf, ob man die Säure als ^norgaπische oder organische Säure
bezeichnen kann. Als Beispiele für derartige Säuren werden genannt: Schwefelsäure. Salzsäure. Phosphorsäure,
Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Cyclopropylcarbonsäure. Trimethylessigsäure,
Maleinsäure. Benzoesäure, Phenylessigsäure und Trifluoressigsäure.
Wenn als Ausgangsmaterial ein Säureadditionssalz eingesetzt werden soll, in atm (n—\) Aminogruppen
protonisiert sind. \o läßt sich diese Verbindung
vorteilhaft in situ herstellen, wobei man ein »per«-Säureadditionssälz
mit 1 Äquivalent einer starken Base, i· beispielsweise Triethylamin, umsetzt.
Es ist auch möglich, teilweise neutralisierte Ausgangsverbindungen
5:u verwenden, die außerdem noch chemische SchutzgrUppen aufweisen. Dies ist jedoch im
allgemeinen nichc notwendig.
Die bei den erfindMngsgemäßen Verfahren eingesetzten
Acylierungsmitifcl werden vorzugsweise in Form
aktiver Derivate, z. B. Ester, Anhydride, Azide oder Imidazolderivate, verwendet. Weiterhin ist bevoraigt
die Aminogruppe im Hydroxyaminoacylierungsmittel blockiert Ist beispielsweise das gewünschte Hydroxyaminoacylprodukt
Isoserinyl, so hat das Acylierungsmittel die Form
Il
Lg-O-CH-CH2
Lg-O-CH-CH2
I I
OH NH-1
worin die Carboxylfunktion vorzugsweise in Form eines aktiven Esters (austretende Gruppe Lg) vorliegt, und die
Aminogruppe vorzugsweise durch eine Schutzgruppe (Bg), wie die Benzyloxycarbonylgruppe, die einfach
durch Hydrogenolyse entfernb . ist, oder die t-Butoxycarbonyigruppc bzw. Trifiuoracciy!gnippe blockiert ist,
wobei die t-Butoxycarbonylgruppe günstig mit Säure und die Trifluoracetylgruppe günstig mit einer Base
entfernbar ist.
Wird die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der erfindungsgemäßen neuen
Verbindungen gewünscht, können diese Salze durch Einstellen einer wässerigen Lösung der betreffenden
Verbindung auf einen pH-Wert νο,ι 4,0 und anschließende
Lyophilisierung hergestellt werden. Die erhaltenen Salze stellen die funktioneilen Äquivalente der freien
Stickstoffbase dar. Als Beispiele für Säuren, die zur Salzbildung verwendet werden können, werden Schwefelsäure,
Salzsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure und
Maleinsäure genannt.
Die Ausdrücke »Blockierungsgruppe« oder »Schutzgruppe« stehen in der vorliegenden 3esci: reibung für
Gruppen, die die blockierten oder geschützten Aminogruppen gegenüber einer nachfolgenden gewünschten
chemischen Behandlung inert machen, aber welche am Ende des durchgeführten Reaktionsablaufes leicht
entfernt werden können, ohne die gewünschte N-Aminohydroxyacylgruppe zu spalten.
Aminoschutzgruppen sind allgemein bekannt. Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung stellen jedoch die Gruppen:
Trifluoracetyl-.
2,2.2-Trichloräthoxycarbonyl-,
t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- und
4-Methoxy-benzyloxycarbonyl-
2,2.2-Trichloräthoxycarbonyl-,
t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- und
4-Methoxy-benzyloxycarbonyl-
bevorzugte Gruppen dar. Insbesondere werden Trifluor-ε ?e tyl-, t-Butoxycarbonyl- und Benzyloxycarbonylgruppen
bevorzugt.
Beim Blockierungsvorgang wird dl·0 Schutzgruppe
gewöhnlich in Form eines sauren lmidazolderi\ates, eines sauren Azids oder eines aktiven Esters wie z. B.
Äthylthioltrifluoracetat, t-Butoxycarbonylazid, N-ßenzyloxycarbonyloxysuccinimid
oder p-Nitrophenyltrichlorätnylcarbonat
eingesetzt. So können die Blockie= rungsgruppen als abgeleitet von einer Verbindung BgLg
beschrieben werden, worin Bg die Blockierungsgruppe bedeutet, z. B. der saure Bestandteil eines aktiven Esters,
und worin Lg die Austrittsgruppe wie z. B. das Imidazol
bedeutet.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-sisomicin
A.(S)-3-Trifluoracetamido-2-hydroxypropionsäure
A.(S)-3-Trifluoracetamido-2-hydroxypropionsäure
5 g (S)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxypropionsäure
werden in einer Mischung von 80 ml Dioxan und 20 ml Wasser aufgelöst. Dann werden 200 mg
30D/oiges Palladium-auf-Kohle zugefügt und bei Raumtemperatur
und 3,4 at Wasserstoffdruck 3 h hydriert. Der Katalysator wird durch Abfiltrieren entfernt und
das Filtrat im Vakuum zum Erhalt eines Rückstandes eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum 72 h
getrocknet. Der getrocknete Rückstand wird in 30 ml kaltem Trifluoressigsäureanhydrid unter Rühren gelöst.
Die Lösung wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann im Vakuum zum Erhalt eines Rückstandes
eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol behandelt und man erhält einen grau?" Feststoff, d?·" rfnrrh
Filtrieren abgetrennt, mit Benzol gewaschen und getrocknet wird, wobei die (S)-3-Trifluoracetamido-2-hydroxypropionsäure
erhalten wird.
B. N-(S)-3-Trifluoracetamido-2-hydroxypropionyloxy-succinimid
20 Mol des gemäß Verfahrensstufe A erhaltenen Produkts werden in 50 ml Äthylacetat gelöst, 2,31g
N-Hydroxysuccinimid unter Rühren zugegeben und die erhaltene Lösung in einem Eicbad gekühlt. Dann
werden 4,3 g Dicyclohexylcarbodiimid der Lösung zugesetzt und die Reaktionsmischung 3 h lang bei
Raumtemperatur gerührt. Es wird abgefiltert, um den Niederschlag zu entfernen und das Filtrat zur Trockene
eingedampft, wobei das N-(S)-3-Trifluoracetamido-2-hydroxypropionyloxy-succinimid
erhalten wird, das dann im Hochvakuum getrocknet und im nachfolgenden Verfahrensschritt D eingesetzt wird.
C. ö'-N-Trifluoracetylsisomicin
20 g Sisomicin werden in 1,2 1 wasserfreiem Methanol gelöst und tropfenweise eine Lösung von 6 ml
Äthylthioltrifluoracetat in 60 ml Methanol innerhalb von 3 h unter Rühren zugegeben. Die Reaktion wird
18 h lang bei Raumtemperatur ablaufen gelassen und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ein
Rückstand von 23,8 g eines Produktes mit etwa 95%iger Reinheit und den folgenden Eigenschaften erhalten
wird:
Massenspektroskopische Daten:
m/e 543 M*. andere deutliche Peaks bei m/e 413,
395, 385.362, 22j und 126. NMR (60 MHz, D2) δ 537
Dublett J = 2 Hz, H-I'; 5,12 Dublett, J=4 Hz, H-I";
4,96 breites Singulett, H-4'; 2,57, Singulett, N - CH3;
UöSingulettC-CH^
50
55
D. 1 -N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-sisomicin
814 mg (1,5 mMoie) 6'-N-TrifluoracetyIsisomicin werden
in 12 ml 50%igem wässerigem Methanol gelöst und tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 14 mMo-Ien
des im Verfahrensschritt B erhaltenen Produkts in 3 ml Dimethylformamid zugesetzt
Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt und sodann im Vakuum zum Erhalt
eines Rückstandes eingedampft Der Rückstand wird in 10 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid aufgelöst
und 2 h lang abstehen gelassen (um die Trifluoracetylgruppen
zu entfernen). Das Lösungsmittel wird abgedampft und man erhält das l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-sisomicin
als Rückstand. Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule Chromatographien, wobei
die untere Phase eines Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid (2:1 : 1) Lösungsmittelsystems als Eluierungsmittel
angewendet wird. Die das herzustellende Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und
zum Erhalt eines Rückstandes eingedampft, der in Wasser gelöst und lyophilisiert wird, wobei ein
amorpher weißer Feststoff erhalten wird.
l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-sisomicin,
[cc] %+ 139° (C. 0.3 in Wasser).
Elementaranalyse:
berechnet C22H^2O9N5 · 1/2 H2CO3:
C47.74; H 7,66; N 14,85;
gefunden
C 47,39; H 7,14; N 15,16.
Fmr. iööMHz D2O ö i,22 (5), C-Me, ö 2,öö (S)
N-Me 4,22 (Q), J =4 Hz, 7.5 Hz; 5,09 (d), Hi-, J 40H5 534(d)HJ
In ähnlicher Weise kann folgende Verbindung erhalten werden:
l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-gentamicin Ci,, Pmr 100 MHz, D2O:
<5 1,22 C-Me; 2,59 N - Ν-.e; [α] »+115,4° (C, O.e in Wasser); 5,09 H-1",
J,..2..=4 Hz,5.17 H-Γ, J1-.2· = 3,5 Hz.
Elementaranalyse:
berechnet C22H^O9N6 · H2O · CO2:
C45.01; H 7139; N 13,70;
gefunden
C44.98; H 7,81; N 13,68%;
und 1 -N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl)-gentamicin B, Pmr 100 MHz, D2O +DCI; δ 1,18 C-Me
(S); 2,77 N-Me (S); 0 435 (Q), J = 4,5, 8,0; H-I',
0 5,01(d),J,-.2.=4,0Hz;H-l",5,43(d),Jr.2.'=3,5Hz.
1 -N-(S)-4- Amino-2-hydroxybutyryl-gentamicin B
A. 6'-N-t-Butoxycarbony]gentamicin B
A. 6'-N-t-Butoxycarbony]gentamicin B
1 g Gentamicin B werden in 30 ml 50%igem wässerigem Methanol gelöst und die Lösung auf 50C
abgekühlt. Dann werden 0,297 g t-Butoxycarbonylazid tropfenweise unter Rühren zugesetzt, worauf 0,186 ml
Triäthylamin zugesetzt werden und die erhaltene Lösung 18 h weitergerührt wird. Die Reaktions.;nschung
wird im Vakuum zum Erhalt eines Rückstandes eingedampft und der Rückstand auf 100 g Silicagel
Chromatographien, wobei die untere Phase eines Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniumhydroxid
(2:1 :1) Lösungsmittelsystems als Eluierungsmittel
verwendet wird. Es werden jeweils 2 ml Fraktionen abgenommen und das aus der Säule
austretende Eluat mittels Dünnschichtchromatographie überwacht Die das gleiche Material enthaltenden
Fraktionen 180—230 werden vereinigt und eingedampft, wobei 0,830 ge'-N-t-Butoxycarbonylgentamiciin
B mit den folgenden physikalischen Kenndaten erhalten werden:
Pmr (60 MHz, D2O) δ Ul (3 H1 s, C-CH3), 1,42
(9 H, s, C(CHs)3), 2^3 (3 H, s, N-CH3), 5,2 (1 H, d,
J=4,5 Hz, H-I") 5,23(1 H,d, J=3,0 Hz, H-I') PPM;
Elementaranalyse:
berechnet für C24H46N4Oi2 · CO2 · H2O;
C 46,57; H 7,51; N 8,69%;
gefunden
C 46,80; H 7,82; N 8,54%
[α]?+ 124° (C=I in Methanol).
B. l-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-6'-N-t-butoxycarbonyl-gentamicin
B
0,582 g o'-N-t-Butoxycarbonylgentamicin B werden in
25 ml Methanol/Wasser (1:3) gelöst. Dann wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 0,334 g
N-fSJ^-Carbobenzyloxyamino^-hydroxybutyryloxysuccinimid
in 5 ml Dimethylformamid zugesetzt. Die Re.iktionsmischiing wird bei 5°C 5 h gerührt und dann
im Vakuum zur Trockene gedampft. Der Rückstand wird auf 60 g Silicagel chromatographiert, wobei die
untere Phase eines Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid (2:1 :1) Lösungsmittelsystems als Eluierungsmittel
verwendet wird. Es werden jeweils 3 ml Fraktionen abgenommen und deren Gehalt durch
Dünnschichtchromatographie überwacht. Die Fraktionen 160 — 235 werden vereinigt und zu einem Rückstand
von 0,280 g eingedampft, der in der Dünnschichtchromatographie als eine Zone wandert. Der Rückstand
wird in 8 ml Methanol und 10 ml Wasser aufgelöst und bei 3,7 at Wasserstoffdruck über 60 mg eines 5%
Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators hydriert. Der
Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt, das Filtrat zum Erhalt eines Rückstandes eingedampft und der
Rückstand auf 20 g Silicagel chromatographiert, wobei die untere Phase eines Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid
(1:1:1) Lösungsmittelsystems als Eluierungsmittel verwendet wird. Die das l-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-6'-N-t-butoxycarbonylgentamicin
B enthaltenden 2 ml Fraktionen 79-127 werden vereinigt, wobei man 86 mg der genannten Substanz erhält.
Es werden folgende Kenndaten bestimmt:
PMR 0 1,21 (3 H. s, C-CH3). 1,43 (9 H, s,
C-(CH3J3). 2,51 (3 H. s, N-CH3), 5,08 (1 H, d,
J =4 Hz, H-I"). 5.25 (1 H, d, J = 3,5 Hz, Η-Γ) PPM.
C. l-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-gentamicin B
Das gemäß Verfahrensstufe B erhaltene l-N-(S)-4-Amino^-hydroxybutyryl-ö'-N-t-butoxycarbonylgentamicin
B wird in 0,3 ml Trifluoressigsäure aufgelöst und nach 5 min 30 ml Äthyläther zugesetzt. Das Trifluoracetatsalz
der obigen Verbindung fällt als Niederschlag aus und wird durch Filtrieren abgetrennt Der Niederschlag
wird in Wasser gelöst und die Lösung durch eine Säule aus basischem Ionenaustauscherharz in der Hydroxylform
geschickt, wobei das Säureadditionssalz in die freie Base umgewandelt wird. Das Säuleneluat wird lyophilisiert,
wobei das l-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyrylgentamicin B als weißer amorpher Feststoff in einer
Ausbeute von 72 mg erhalten wird.
Pmr D2O 100 MHz: <5 1.14 C-methyl (S), 2,45 (S)
N-methyl,5,04(d)H-l",Ji"2"=4,0Hz;5',3Ö(d),H-l',
J,..2-=3,5Hz.
Beispiel 3
l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-gentamicinCi
l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-gentamicinCi
A. 1 -N-(S)-3-Carbobenzyloxyamino-2-hydroxypropionyi-2',3-di-N-trifluoracetyl-gentamicin
Q
0,84 g 2',3-di-N-Trifluoracetylgentamicin Ci werden
in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und eine Lösung von 1,19 g N-(S)-3-Carbobenzyloxyamino-2-hydroxypropionyloxysuccinimid
in 24 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird
24 h lang gerührt und anschließend zum Erhalt eines Rückstandes eingedampft. Der Rückstand wird auf
Silicagel chromatographiert, wobei die untere Phase eines Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniumhydroxid/Wasser
(Volumverhältnis 2:1:0,2:0,8) Lösungsmittelsystems als Eluierungsmittel verwendet
wird. Das Chromatogramm wird über DünnschichtchromatoKraphie überwacht und gleiche Fraktionen vereinigt,
wobei das Hauptprodukt der Reaktion, das l-N-(S)-3-Carbobenzyloxyamino-2-hydroxypropionyl-2',3-di-N-trifluoracetylgentamicin
C1 mit einem Schmelzpunkt von 125-13PC und einer spezifischen
Drehung[<x]« = +93" (CH3OH)erhalten wird.
Elementaranalyse bezogen auf das Dihydrat (in %):
berechnet: C 47,47 H 6,20 N 9,23
gefunden: C 47,85 H 6,67 N 9,08
berechnet: C 47,47 H 6,20 N 9,23
gefunden: C 47,85 H 6,67 N 9,08
B. 1 -N-(S)-3-Carbobenzyloxyamino-2-hydroxypropionyl-gentamicin
Ci
0,55 g des in Stufe A erhaltenen l-N-(S)-3-Carbobenzyloxyamino^-hydroxypropionyl^'.S-di-N-trifluoracetyigentamicin
Ci werden in 55 ml Methanol gelöst und 25 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid unter Rühren
zugesetzt. Es wird 3 Tage lang gerührt, wonach ein Dünnschichtchromatogramm auf Silicagelplatten, wobei
die untere Phase eines Chioroform/Methanoi/konzentriertes
Ammoniumhydroxid (1 :1 :1) Lösungsmittelsystems als Entwickler verwendet wird, die im
wesentlichen vollständige Abspaltung der Trifluoracttylschutzgruppen anzeigt. Die Lösung wird im Vakuum
zur Trockene gedampft, wobei 0,2 g l-N-(S)-3-Carbobenzyloxyamino-2-hydroxypropionyl-gentamicin
Ci mit einem Schmelzpunkt von 109 —112° C und einer
spezifischen Drehung von [α] 5 0 δ = + 73° (H2O) erhalten
werden.
C. 1 -N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-gentamicin Ci
0,153 g des gemäß Stufe B erhaltenen l-N-(S)-3-Carbobenzyloxyamino-2-hydroxypropionyl-gentamicin
Ci 'werden in 8 ml Essigsäure gelöst und 0,05 g eines 10%
Palladium-auf-Kohle-Katalysators zugesetzt. Die Lösung
wird bei 25° C und bei einem Wasserstoffdruck von 4,0 at solange hydriert, bis durch Dünnschichtchromatographie
(wobei das in Stufe B verwendete Lösungsmittelsystem verwendet wird), die vollständige Umwandlung
in das l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-gentamicin Ci angezeigt wird (Reaktionsdauer 16 h bis 3
Tage). Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und die Lösung zum Erhalt eines Rückstandes im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über 7 g Silicagel chromatographiert, wobei die untere Phase
einer Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid
5ä (2 :1 :1) Mischung als Eluierungsmittel verwendet wird.
Das aus der Kolonne austretende Eluat wird durch Dünnschichtchromatographie überwacht, gleiche Fraktionen
vereinigt und dabei 112 mg l-N-(S)-3-Amino-2-
hydroxypropionyl-gentamicin Ci mit einem Schmelzpunkt
von 109— 119°C und einer spezifischen Drehung [«■]?= +98° (H2O) erhalten.
Elementaranalyse bezogen auf das Monohydrat (in %):
berechnet: C 49,47 H 8,65 N 14,42
gefunden: C49.24 H 8,53 N 14,10
berechnet: C 49,47 H 8,65 N 14,42
gefunden: C49.24 H 8,53 N 14,10
Beispiel 4
l-N-(S)-4-Ami no-2-hydroxybutyryl-verdamicin ι ο
l-N-(S)-4-Ami no-2-hydroxybutyryl-verdamicin ι ο
A. l-N-(S)-4-Phthalimido-2-hydroxybutyrylverdamicin
4,61 g Verdamicin werden in 50 ml einer Methanol/ Wasser(l : 3) Lösung gelöst und auf 0 bis 5°C abgekühlt.
Dann wird der Lösung des Antibiotikums tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 3,81 g N-(S)-4-Phthalimido-2-hydroxybutyryloxy-succinimid
in 20 ml Dimethylformamid 7iigegphpn Fs wird weitere Ifi h gerührt, und
anschließend im Vakuum zum Erhalt eines Rückstandes eingedampft. Der Rückstand wird auf einer 250 g
Silicagelsäule Chromatographien, wobei die untere Phase einer Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniumhydroxid
(2:1 : 1) Mischung als Eluierungsmittel verwendet wird. Das Eluat wird mittels Dünn-Schichtchromatographie
überwacht und gleiche Stoffe beinhaltende Fraktionen vereinigt. Die vereinigten Fraktionen, die das Hauptprodukt der Reaktion
enthalten, werden eingedampft und man erhält 1-N-(S)-4-Phthalimido-2-hydroxybutyryl-verdamicin
und ein Isomeres davon.
B. 1 -N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-verdamicin
4 g im Verfahrensschritt A erhaltenes l-N-(S)-4-PhthaIimido-2-hydroxybutyrryl-verdamicin
werden in 35 ml Äthanol gelöst und 1,0 g Hydrazinhydrat zugesetzt. Die Lösung wird 3 h lang am Rückfluß erhitzt und
dann im Vakuum zur Trockene gedampft. Der ■Rückstand wird über 160 g Silicagel Chromatographien,
wobei die untere Phase einer Chloroform/Methanol/ konzentriertes Ammoniumhydroxid (Volumverhältnis
1:1:1) Mischung als Eluier;ngsmittel verwendet wird. :Die durch Dünnschichtchromatographte bestimmten,
die Hauptkomponente der Reaktion enthaltenden gleichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft,
wobei das l-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-verdamicin als weißer amorpher Feststoff erhalten wird:
CMR (25,2 MHz, D2O): 147,2,101,5,100,5,99,0, 86,2,
83,9, 75,2, 703, 68,9, 68,3. 64,6, 51,2, 49,6, 46,4, 43,0, 35,6,32,8,23,4,21,7.16,8.
In ähnlicher Weise erhält man l-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-gentamicin
Bi:
PMR (60 MHz, D2O): <5 1,28, s, C-Me; 1,26, d
CH - CH3; 1,7-2, 3, m, 2 χ H-3'" och H-s"eq; 2,74, s
N-Me;5,18,d>J=4Hz,H-l",5,53,d,J=3Hz,H-l'
ppm, und
l-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryI-antibiotikum
JI-20B: Schmelzpunkt 128-138°; [«]£ + 126,4 (C O, 28 in Wasser). PMR (100 MHz, D2O): δ 1,12, s, C-Me; 1,21, d, CH-Me; 2,48, s, N-Me; 5,08, d, J =3 Hz, H-1!!;5Ä d, J=4 Hz, H-I' ppm.
JI-20B: Schmelzpunkt 128-138°; [«]£ + 126,4 (C O, 28 in Wasser). PMR (100 MHz, D2O): δ 1,12, s, C-Me; 1,21, d, CH-Me; 2,48, s, N-Me; 5,08, d, J =3 Hz, H-1!!;5Ä d, J=4 Hz, H-I' ppm.
Bei Anwendung von N-(S)-3-Phthalimido-2-hydroxypropionyloxy-succinimid
erhält man l-N-(S)-3-amino-2-hydroxypropionyl-gentamicin Bi:
55 PMR (D2O): <5 1,08 (3H,d, J = 7,0 Hz1CHCH3), 1,20
(3 H, s, C-CHj), 1,38 (1 H, g, J = 13,0 Hz, H-2axJ;
1,93(1 H, m,H2eq), 2,48(1 H1 d, J = 10,5 Hz, H-3"), 2,5
(3 H, s, N-CH3), 3,93-4,28 (m, 2 H, H-5"eq och
H-2"), 5,05 (1 H, d, J =4,0 Hz, H-I"), 5,25 (1 H, el,
J = 3,0 Hz, H-I')· CMR (D2O): ö (rel. TMS, PPM):
179,1, 102,4, 99,1, 89,6, 80,3, 76,1, 75,1, 74,7, 73,5, 73,1, 72,3, 69,3, 68,6, 64,1, 50,2, 49,4, 46,7, 46,1, 38,0, 22,7,
16,9.
i-N-(S)-3-t-Butoxycarbonylamino-2-hydroxypropionyloxy-succinimid
A.(S)-3-t-Butoxycarbonylamino-2-hydroxypropionsäure
8,0 g (S)-3-Carbobenzyloxyamino-2-hydroxypropionsäure
werden in 110 ml einer Dioxan/Wasser (4:1) Mischung gelöst. Dann werden 200 mg eines Palladiumauf-Kohle-Katalysators
zugegeben und bei 3,4 at Wasserstoffdruck 3 h lang hydriert. Der Katalysator wird abgefiltert und das Filtrat zum Erhalt eines
Rückstandes eingedampft, der S-3-Amino-2-hydroxypropionsäure enthält. Die Säure wird in 40 ml Methanoi
und 8,5 ml Triäthylamin aufgelöst, die Lösung in einem Eisbad abgekühlt und 4,76 g t-Butoxycarbonylazid
zugegeben. Die Mischung wird über Nacht abstehen und schrittweise auf Raumtemperatur anwärmen
gelassen. Es wird die Hauptmenge Methanol abgedampft, mit Wasser verdünnt und mit verdünnter
Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die wässerige Mischung wird öfters mit Äthylacetat
extrahiert, die Äthylacetatextrakte vereinigt und getrocknet, sowie zum Erhalt eines Rückstandes inn
Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Äthylacetat/Hexan-Gemisch umkristallisiert,
wobei 3,5 g (S)-3-t-Butoxycarbonylamino-2-hydroxypropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 92 —94° C
und einer spezifischen Drehung [oc]?=+14,9°
(c= 0,68%, H2O) erhalten werden.
Elementaranalyse bezogen auf CsH^
berechnet: C 46,82 H 7,37
gefunden: C 46,81 H 7,61
berechnet: C 46,82 H 7,37
gefunden: C 46,81 H 7,61
N 6,83
N 6,63
N 6,63
60
65
B. N-(S)-3-t-Butoxycarbonylamino-2-hydroxypropionyloxy-succinimid
2,3 g (S)-3-t-Butoxycarbonylamino-2-hydroxypropionsäure werden in einer Mischung aus 25 ml
Tetrahydrofuran und 60 ml Äthylacetat gelöst. Unter Rühren werden 1,42 g N-Hydroxysuccinimid, und
anschließend eine Lösung von 2,51 g Dicyclohexylcarbodiimid
in 10 ml Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wird 16 h gerührt, und dann die ausgefallenen Feststoffe
abgefiltert. Das Filtrat wird eingedampft, und dabei 3,56 g N-(S)-3-t-ButoxycarbonyIamino-2-hydroxypropionyloxy-succinimid
erhalten.
2.2',3-di-N-Trifluoracetyl-gentamicin Ci
A. 2'-N-Trifluoracetyl-gentamicin Ci
A. 2'-N-Trifluoracetyl-gentamicin Ci
1,7 g Gentamicin Ci werden in 20 ml Methanol gelöst,
die Mischung auf 4° C abgekühlt und 0,46 ml (0,563 g) Ät^ylthioltrifluoracetat unter Rühren zugesetzt Die
Reaktion wird 2 h fortschreiten gelassen, und dann die Lösung zum Erhalt eines Rückstandes im Vakuum
eingedampft Das erhaltene Produkt wird aui 80 g
ίο
15
Silieagel G chromatographiert, wobei die untere Phase
einer Chloroform/Methanol/Waiser/Ammoniumhydro·
•xid (10:5:4:1) Mischung als Eluierungsmittel ve?wendet
wird. Die die Hauptkomponente enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und konzentriert, wobei
man 1,4 g 2'-N-Trifluoracetyl-gentamicin Ci mit einem Schmelzpunkt von 108 —IH0C und einer spezifischen
Drehung [α]?= +128° ^c= 0,3%, H2O) erhält.
Elementaranalyse berechnet auf C23H-I2NsOeF3 · H2O
berechnet: C 46.69 H 7,50 N 11,84 F 9,63 gefunden: C 46,66 H 7,65 N 11,60 F 9,24
B. 2'.3-di-N-Trifluoracetyl-gentamicin Ci
0,66 g des gemäß Stufe A erhaltenen 2'-N-Trifluoracetyl-gentamicin
Ci werden in 10 ml Methanol aufgelöst, die Mischung auf 4°C abgekühlt und 0,148 ml (0,182 g)
Äthylthioltrifluoracetat gelöst in 3 ml Methanol zugesetzt. Die Peaktionsmischung wird etwa 16 h gerührt
und dann ium Erhalt eines Rückstandes im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Produkt wird auf 30 g
Silicagel wie im Verfahrensschritt A beschrieben chromatographiert. Die Säule wird durch Dünnschichtchromatographie
überwacht, die geeigneten Fraktionen vereinigt und konzentriert, wobei 0,32 g 2',3-di-N-Trifluoracetyl-gentamicin Ci mit einem
Schmelzpunkt von 121 —129° C und einer spezifischen
Drehung von [apD 5= 121° (t=0,3%; H2O) erhalten wird.
Elementaranalyse berechnet auf C25H4INsO9F6 (in %):
berechnet: C44.84 H 6,17 N 10,46 gefunden: C 44,94 H 6,35 N 10,17
Beispiel 6 i-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-gentamicinB
A. i -N-(S)-4-Benzyioxycarbonyiamino-2-hydiOxybutyryl-gentamicin
B
35
40
3,39 g Gentamicin B-sulfat werden in 48,4 ml Wasser gelöst und mit 23,7 ml Methanol verdünnt. Dann werden
unter Rühren 0,7 ml Triäthylamin tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Anschließend werden 1,67 g N-(S)-4-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxybutyryloxy-succin-
imid in Dimethylformamid gelöst und die Lösung tropfenweise unter Rühren der Antibiotikumlösung
zugesetzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 18 h gerührt und dann im Vakuum
zum Erhalt eines Rückstandes eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit einer
verdünnten Bariumhydroxidlösung unter Rühren solange behandelt, bis der pH-Wert etwa 8,0 erreicht hat. Das
ausgefällte Bariumsulfat wird unter Verwendung einer Filterhilfe durch Abfiltern entfernt Der Niederschlag
wird mit Wasser gewaschen, das Filtrat und die Waschlösung vereinigt und im Vakuum zur Trockene
gedampft Der Rückstand wird auf einer 600 g Silicagelsäule chromatographiert, wobei die untere
Phase eines Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid (1:1:1) Lösungsmittelsystems als Eluierungsmittel
verwendet wird. Das unmittelbar vor dem Gentamicin B eluierte Material wird vereinigt, und die vereinigten
Fraktionen zur Trockene gedampft, wobei man das 1 -N-iSH-Benzyloxycarbonylamino^-hydroxybutyrylgentamicin
B in einer Ausbeute von 0,2 g als amorphen
Feststoff erhält. Es wurden folgende Kenndaten bestimmt:
nmr (D2O): δ 1,27 (3 H, s, C-CH3); 2,51 (3 H, s,
NCH3); 5,08 (IH, d, J =4 Hz); 5,25 (IH, d,
J = 3,5 Hz).
B. l-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-gentamicin B
Das gemäß Verfahrensschritt A erhaltene l-N-(S)-4-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxybutyryl-gent-amicin
B wird in einer Mischung aus 20 ml Wasser und 8 ml Methanol gelöst. Das erhaltene Produkt wird in
Gegenwart von 60 mg eines 5% Palladium-auf-Kohle-Katalysators
bei 3,4 at Wasserdruck und Raumtemperatur 3 h hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren
durch ein Filterhilfsmittel abgetrennt. Der Filterkuchen wird mit Wasser nachgewaschen, das Filtrat und die
Waschlösung vereinigt und im Vakuum zur Trockene gedampft. Der erhaltene Rückstand wird auf einer 10 g
Silicagelsäue chromatographiert, wobei ein Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid (1 : 2 : 1) Lösungsmittelsystem
als Eluierungsmittel verwendet wird. Die die polarste Komponente enthaltenden Fraktionen
werden vereinigt, eingeengt und lyophiüsiert, wobei 12 mg l-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-gentamicin B
erhalten werden, das die in Beispiel 2 angegebenen Kenndaten aufweist.
Die Erfindung umfaßt außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein 1-N-substituiertes
Derivat eines der genannten 4,6-Di-(aminoglycosyl)l,3-diaminocyclitole
und einen pharmazeutischen Trägerstoff enthalten.
Der Verbindungen der Erfindung sind antibakterielle Mittel mit breitem Wirkungsspektrum und sind gegen
viele Organismen, insbesonders gram-negative, wirksam, die gegen die 1-N-unsubstituierten Antibiotika
resistent sind. Die Verbindungen der Erfindung können allein oder in Kombination mit anderen Antibiotika
verwendet werden, um das Wachstum von Bakterien zu verhindern oder deren Zahl zu vermindern. Die
Verbindungen sind wirksam gegen viele Organismen, welche die Stammantibiotika durch Acetylierung der
3-Aminogruppe und/oder durch Adenylierung der 2"-Hydroxylgruppe inaktivieren. Somit stellen die nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen wertvolle Antibiotika dar, die demselben
Gebrauch wie ihre Stammantibiotika zugeführt werden können.
In der Tabelle I wird die antibakterielle Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen (3 bis 9) mit der
Wirkung bekannter Antibiotika (1 und 2) verglichen:
Bekannte Verbindungen
Verbindung 1:
l-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-
gentamieinCu (US-PS 37 96 699);
Verbindung 2:
Verbindung 2:
1 -N-(S)-4- Amino-2-hydroxybutyryl-
gentamicin Ci (US-PS 37 80 018);
Erfindungsgemäße Verbindungen
Verbindung 3:
l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyi-
gentamicinCi;
Verbindung 4:
Verbindung 4:
l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-
gentamicin B;
Verbindung 5:
Verbindung 5:
1 -N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-
gentamicinBi;
15
Verbindung 6:
l-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-
gentamicin B; Verbindung 7:
1 - N -(S)-4- Amino-2-hydroxybutyryl-
antibiotikum JI-20L: Verbindung 8:
1-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-
Msomicin: Verbindung 9:
1 - N -(S)- 3-Amino-2-hydroxypropionylverdamicin.
Testverfahren
ml Müller-Hinton-Nähriösung mit einem pH von 72 werden hergestellt Zu 5 ml von diesem sterilen
Medium werden in 120 Reagenzgläser gefüllt und die
Gläser in 10 Gruppen a 12 Gläser geordnet Zu jedem
Reagenzglas werden 10* Zellen des zu testenden Bakteriums gefügt und danach eine wäßrige Lösung des
zu testenden Antibiotikums, und zwar in den folgenden Konzentrationen:
50; 25; 10; 5; 2; 1; 0,5; 0.2; 0,1; 0,05; 0,07; 0,005 und
0.000 (Kontrolle) μg/mI.
Die Reagenzgläser werden 24 Stunden lang bei 37° C inhibiert Durch visuelle Beobachtung wird die kleinste
Konzentration die ein Wachstum der Bakterien verhindert und die größte Konzentration die ein
Wachstum zulassen, bestimmt Die MIC-Werte werden erhalten indem man das Mittel dieser zwei Konzentratinum
bildet
Mikroorganismus | Verbindung | 17,5 | >25 | - | >25 | - | 2 | 7.5 | 3 | 4 | 5 | 3,0 | 6 | 0,75 | 7 | - | 8 | 9 | - | i |
1 | 7,5 | >25 | 3.0 | 7,5 | 3,0 | 0,75 | - | - |
I
f. |
|||||||||||
Escherichia coli | 17,5 | >25 | - | 17,5 | 0,3 | 0,3 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 4,0 | 0,75 | E | ||||||||
W677/R55 | 17,5 | >25 | 3,0 | 7,5 | 0,3 | 0,075 | 3,0 | 3,0 | - | - | 1,0 | 3,0 | ί | |||||||
JR 66 | 7,5 | 3.0 | 7,5 | 0,75 | 0,3 | 7,5 | 3,0 | 3.0 | 0,5 | 3,0 | ||||||||||
JR 88 | 7,5 | 17,5 | 3,0 | 17,5 | 0,75 | 0.3 | 7,5 | 3,0 | 3,0 | - | 3,0 | |||||||||
JR 90 | 3,0 | >25 | 7,5 | 7,5 | 0,75 | 0.3 | 3,0 | 0,75 | - | 0,125 | 0,75 | |||||||||
St Michaels 589 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 3,0 | 0.3 | - | 0,75 | 7,5 | - | - | , | |||||||||
Baker 2 | - | 7,5 | 7,5 | 0,75 | 0,75 | 7,5 | 0,75 | 3,0 | - | 0,75 | ||||||||||
F14-BK | - | 7.5 | 0,75 | 0,075 | - | 7,5 | 3,0 | 0,25 | - | |||||||||||
LA 290/R55 | - | - | 17,5 | 0,3 | 0.3 | 0,75 | 0,3 | 3,0 | 0,25 | 0,3 | k | |||||||||
St Michaels 1574-1 | 3,0 | 7.5 | - | 0,5 | ||||||||||||||||
Swidinsky 4195 | 7,5 | 0,3 | 0,03 | 17,5 | 7,5 | 0,75 | 0,125 | - | 1 | |||||||||||
ATCC 10536 | 17,5 | 7,5 | 3,0 | 17,5 | ||||||||||||||||
Pseudomonas | 17,5 | 3,0 | 0,75 | 17,5 | 7,5 | _ | 0,5 | - | ||||||||||||
St. Michaels 1395 | 17,5 | 3,0 | 3.0 | 17,5 | 7,5 | 3,0 | 0,5 | - | ||||||||||||
NRRL 3223 | 7,5 | 3,0 | 0,3 | 0,75 | 0,3 | - | 0,5 | 0,3 | ||||||||||||
Stone Ϊ30 | 17,5 | 3,0 | 0,3 | - | 3,0 | - | - | - | i | |||||||||||
Stone 138 | 17,5 | 0,3 | 0,075 | 17,5 | 7,5 | 0,75 | 0,25 | - | S | |||||||||||
Stone 20 | 3,0 | 0,3 | 3,0 | 0,5 | ||||||||||||||||
Stone 39 | 7,5 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 0,3 | - | 0.25 | 0,3 | ||||||||||||
Capetown 18 | 7,5 | 3,0 | 0,75 | 0,3 | ||||||||||||||||
Klebsiella | 7,5 | 0,075 | 7,5 | 0,75 | 0,75 | 3,0 | 1,0 | - | ||||||||||||
Ad Γ | 7,5 | 0,3 | 0.75 | 3,0 | 0,075 | 7.5 | - | - | ||||||||||||
Ad 18 | 0,3 | 0,75 | - | 0,125 | ||||||||||||||||
Georgetown 3694 | 7,5 | 0,03 | 0,075 | 3,0 | 0,3 | 3,0 | - | 0,75 | ||||||||||||
Georgetown 3020 | 7,5 | 7,5 | 0.3 | 0,3 | ||||||||||||||||
Staphylococcus aureus | 17,5 | 0.3 | 0,075 | - | 0,075 | 3,0 | 0,15 | 0,3 | ||||||||||||
209 P | 17,5 | 0,3 | 0.03 | - | 0,3 | 3,0 | 0,31 | ■ 0,75 | ||||||||||||
Wood | 0,3 | 0,03 | 3,0 | - | ||||||||||||||||
Ziegler | 17,5 | 3,0 | 0,075 | 17,5 | 17,5 | 3,0 | - | |||||||||||||
59N | >25 | 17,5 | 3,0 | ■ "" ■ | - | J | ||||||||||||||
Proteus mirabilis | 0,75 | 0,3 | 1,0 | I | ||||||||||||||||
Harding | 7,5 | 7,5 | 0,75 | 7,5 | 0,75 | 5,0 | 3,0 | I | ||||||||||||
rettgeri Membel | 308 138/113 | i | ||||||||||||||||||
Salmonella | 7,5 | 0,3 β | 1,0 | 1 | ||||||||||||||||
Gr. B. typhim | I | |||||||||||||||||||
Im allgemeinen hängt die zu verabreichende Dosis der Verbindungen der Erfindung vom Alter und
Gewicht des Lebewesens, von der Verabreichungsart,
vom Typ und von der Schwere der bakteriellen Infektion ab. Die Dosierung der Derivate der 4,6-Di-(aminoglycosyl)-13-diaminocyclitole
ist gewöhnlich der Dosierung der l-N-unsubstituierten Verbindungen
ännlich-
Die Verbindungen der Erfindung können oral verabreicht werden Sie können auch topisch verab- ι ο
reicht werden in der Form von Salben, Cremen oder Lotionen. Pharmazeutische Trägerstoffe für diese
Formulierungen umfassen Wasser, Öle, Fette, Polyester und Polyole.
Zur oralen Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung können Tabletten, Kapseln oder Elixiere
Anwendung finden, die Verbindungen können aber auch dem Tierfutter zugemischt werden. Die orale Verabreichung
ist besonders günstig im Falle von Infektionen im Gastrointestinaltrakt, die Diarrhöe verursachen.
!rn allgemeinen enthalter, topische Preparationen ca.
0,1 bis ca. 3,0 g der Verbindungen der Erfindung pro 100 g Salbe, Creme oder Lotion. Die topische
Verabreichung erfolgt ca. 2- bis 5mal am Tag.
Die antibakteriellen Mittel der Erfindung können in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen zur
Anwendung an Ohren und Augen oder zur parenteralen Verabreichung in Form intramuskulärer Injektionen
vorliegen. Injetionslösungen oder -suspensionen werden
gewöhnlich so verabreicht, daß ca. 1 bis 15 mg Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht in 2 bis 4
Dosen pro Tag in den infizierten Organismus gelangen. Die genaue Dosis hängt vom Zustand der Infektionen,
der Empfänglichkeit des infizierenden Organismus und von den individuellen Charakteristika des zu Behandelnden
ab.
Die folgenden Beispiele illustrieren pharmazeutische Zusammensetzungen.
Formulierung 2
Salbe
Salbe
l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-gentamicin B
Methylparaben U.S.P.
Propylparaben U.S.P.
Petrolatum
Methylparaben U.S.P.
Propylparaben U.S.P.
Petrolatum
1.0 g
0.5 g
0,1g
auf 1000 g
0.5 g
0,1g
auf 1000 g
Formulierung 1
Tablette
Tablette
1 -N-(S)-3-Amino-2-hydroxy-
propionyl-gentamicin B
Lactose
Maisstärke
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
*) 5% Überschuß
10 mg Tab.
10,50*) mg
197.50 mg
25,00 mg
7,50 mg
250 mg
40
45
50
Herstellung
Es wird eine Aufschlämmung aus 1-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-gentamicin
B, Lactose und Polyvinylpyrrolidon hergestellt und diese sprühgetrocknet. Man
gibt die Maisstärke und das Magnesiumstearat zu, mischt und verpreßt zu Tabletten.
Herstellung
Man schmilzt das Petrolatum;
Man mischt l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionylgentamicin
B, Methylparaben und Propylparaben mit ca. 10% des geschmolzenen Petrolatum;
Gibt das Gemisch in eine Kolloidmühle;
Gibt das restliche Petrolatum unter Rüi· en zu und kühlt, bis es halbfest wird. Das Produkt wird in
geeignete Behälter abgefüllt.
Formulierung 3
Injektionslösung
Injektionslösung
1 -N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-gentamicin B-Sulfat
Methylparaben, U.S.P.
Propylparaben, U.S.P.
Natriumbisulfit, U.S.P.
Dinatriumäthylendiamintetraacetatdihydrat
Wasser, U.S.P.q.s.
Methylparaben, U.S.P.
Propylparaben, U.S.P.
Natriumbisulfit, U.S.P.
Dinatriumäthylendiamintetraacetatdihydrat
Wasser, U.S.P.q.s.
*) 5%iger Überschuß
Per2,0mlViole
84,0 mg*)
3,6 mg
0,4 mg
6,4 mg
3,6 mg
0,4 mg
6,4 mg
0,2 mg
2,OmI
2,OmI
Herstellung eines 50-Liter-Ansatzes
Man gibt ungefähr 35 Liter Wasser für Injektionszwecke in ein geeignetes Gefäß aus rostfreiem Stahl
und erhitzt auf ca. 700C. Man setzt das Methylparaben und Propylparaben dem heißen Wasser zu und löst
unter Rühren auf. Nach dem Auflösen kühlt man auf ca. 25-3O0C ab und spült die Lösung wenigstens 10
Minuten mit Stickstoff. Die folgenden Operationen werden unter Stickstoff durchgeführt. Man fügt das
Dinatrium-EDTA und Natriumbisulfit der Lösung zu und löst danach das aktive Ingredienz auf. Das Volumen
wird auf 50 Liter gebracht und die Lösung bis zur Homogenität gerührt.
Die Lösung wird unter sterilen Bedingungen und unter Anwendung eines Filters, das Bakterien zurückhält,
filtriert und das Filtrat in einem Tank aufgenommen.
Das Filtrat wird aseptisch in sterile, pyrogenfreie Violen gefüllt und verschlossen.
Claims (4)
1. l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl- und l-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyrylgentamicin
B,
gentamicin Bj,
gentamicin Ci,
gentamicin Cia,
sisomicin, verdamicin,
antibiotikum G-418,
antibiotikum JI-20A,
antibiotikum JI-20B und
antibiotikum G-52,
mit der Maßgabe, daß bei den Gentamicinen Ci und
Cia der 1-N-Substituent nur (S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl
ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. l-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl-gentamiein B und dessen pharmazeutisch annehmbare
Säureadditionssalze.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2
enthalten.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise das jeweilige 4,6-Di-(aminogIycosyl)-l,3-diammocyclitol, das entweder
an allen Aminogruppen außer in der 1-Stellung Aminoschutzgruppen aufweisen kann,
oder das durch Oberführung in ein Säureadditionssalz teilweise neutralisiert ist, mit einer an der
Aminogruppe und/oder der Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützten (S)-3-Amino-2-hydroxypropionsäure
oder (S)-4-Amino-2-hydroxybuttersäure
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US45257174A | 1974-03-19 | 1974-03-19 | |
US05/452,586 US4029882A (en) | 1974-03-19 | 1974-03-19 | Selective acylation of the C-1 amino group of aminoglycoside antibiotics |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2502296A1 DE2502296A1 (de) | 1975-09-25 |
DE2502296C2 true DE2502296C2 (de) | 1983-09-22 |
Family
ID=27036813
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2502296A Expired DE2502296C2 (de) | 1974-03-19 | 1975-01-21 | 1-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl- und 1-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-substituierte 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
AR (1) | AR207582A1 (de) |
BG (1) | BG26400A3 (de) |
CH (1) | CH612946A5 (de) |
DE (1) | DE2502296C2 (de) |
FR (1) | FR2264553B1 (de) |
GB (1) | GB1494129A (de) |
HK (1) | HK7681A (de) |
IE (1) | IE40796B1 (de) |
IL (1) | IL46467A (de) |
MY (1) | MY8100350A (de) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4136254A (en) * | 1976-06-17 | 1979-01-23 | Schering Corporation | Process of selectively blocking amino functions in aminoglycosides using transition metal salts and intermediates used thereby |
DE2753769A1 (de) * | 1977-12-02 | 1979-06-13 | Bayer Ag | 1-n-4,6-di-o-(aminoglykosyl)-1,3- diamino-cyclitol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
DE2921973A1 (de) * | 1979-05-30 | 1980-12-11 | Bayer Ag | Sisomicin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3101376A1 (de) * | 1981-01-17 | 1982-09-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Sisomicin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
CA2646407C (en) | 2006-04-03 | 2015-08-18 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Novel aminoglycosides and uses thereof in the treatment of genetic disorders |
CN101868472B (zh) | 2007-11-21 | 2013-05-29 | 尔察祯有限公司 | 抗菌性氨基糖苷类似物 |
CA2948868A1 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Treatment of klebsiella pneumoniae infections with antibacterial aminoglycoside compounds |
WO2010132757A2 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
WO2010132760A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial derivatives of tobramycin |
WO2010132765A2 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
WO2010132759A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial derivatives of dibekacin |
WO2010132768A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial derivatives of sisomicin |
-
1975
- 1975-01-01 AR AR257371A patent/AR207582A1/es active
- 1975-01-21 DE DE2502296A patent/DE2502296C2/de not_active Expired
- 1975-01-21 FR FR7501799A patent/FR2264553B1/fr not_active Expired
- 1975-01-21 IL IL46467A patent/IL46467A/xx unknown
- 1975-01-21 IE IE115/75A patent/IE40796B1/xx unknown
- 1975-01-21 GB GB2653/75A patent/GB1494129A/en not_active Expired
- 1975-01-22 CH CH77275A patent/CH612946A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-24 BG BG028804A patent/BG26400A3/xx unknown
-
1981
- 1981-03-12 HK HK76/81A patent/HK7681A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY350/81A patent/MY8100350A/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS-ERMITTELT |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL46467A (en) | 1978-10-31 |
IE40796L (en) | 1975-09-19 |
IL46467A0 (en) | 1975-04-25 |
BG26400A3 (bg) | 1979-03-15 |
CH612946A5 (en) | 1979-08-31 |
MY8100350A (en) | 1981-12-31 |
HK7681A (en) | 1981-03-20 |
GB1494129A (en) | 1977-12-07 |
DE2502296A1 (de) | 1975-09-25 |
FR2264553B1 (de) | 1978-12-01 |
IE40796B1 (en) | 1979-08-15 |
AU7747775A (en) | 1976-07-22 |
FR2264553A1 (de) | 1975-10-17 |
AR207582A1 (es) | 1976-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2760123C2 (de) | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2350169C3 (de) | 19.10.72 Japan 103988-72 11.12.72 Japan 123482-72 23.01.73 Japan 9146-73 1-N- [(S)-2-Hydroxy-4-amino-butyryl] -neamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel | |
DE2332485C2 (de) | Gentamicin C1-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2502296C2 (de) | 1-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl- und 1-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-substituierte 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2437160B2 (de) | 1-N-Äthylsisomicin und Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2712160A1 (de) | Pseudotrisaccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2515629A1 (de) | Paromomycin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
DE2724597C3 (de) | 3'-Desoxykanamycin C und 3\4'-Didesoxykanamycin C, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
DE2953969C2 (de) | ||
DE2618009C3 (de) | 1-N-<a-Hydroxy-to-aminoacyl)- derivate des 3'-Deoxykanamycin A und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2360946A1 (de) | Antibiotische derivate | |
DE2612287A1 (de) | Aminoglykosid-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen | |
DE2641388B2 (de) | 3',4'-Didesoxykanamycin B-N-methansulfonsäuren und deren Alkalimetallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2365719A1 (de) | Arabinofuranosyl-6-azacytosine und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2322576A1 (de) | Antibiotische derivate und verfahren zu deren herstellung | |
EP0022504B1 (de) | 1-N-Alkylsisomicin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE2423591C3 (de) | 1-N-Isoserylkanamycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE3788389T2 (de) | Cervinomycinabkömmlinge als antibiotika und deren herstellungsverfahren. | |
DE2458921C3 (de) | N-(2-Hydroxy-4-aminobutyryl)-Derivate des Antibiotikums XK-62-2, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE2825289A1 (de) | 1-n-(omega-aminoalkansulfonyl)-derivate von aminoglycosidischen antibiotika und verfahren zur herstellung derselben | |
DE3142110A1 (de) | "5-deoxyapramycin und dieses enthaltende arzneimittel" | |
DE3227178C2 (de) | 2'-Modifizierte Kanamycine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
DE2543535C3 (de) | 1 -N-(a-Hydroxy-co-aminoalkanoyl) -6'-N-methyl-3',4'-didesoxy-kanamycine B, deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel | |
DE2408666A1 (de) | Antibiotische derivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE2630590C2 (de) | 1-N-[L(-)-2-Hydroxy-4-aminobutyryl]-4-O-[2',6'-diamino-2',6'-didesoxy-&alpha;-D-glucopyranosyl]-6-O-[3"-methylamino-3",4",6"-tridesoxy-&alpha;-D-xylohexopyranosyl]-2-desoxy-streptamin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8126 | Change of the secondary classification |
Ipc: A61K 31/71 |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition |