DE2458921B2 - N-(2-hydroxy-4-aminobutyryl)-derivate des antibiotikums xk-62-2, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

N-(2-hydroxy-4-aminobutyryl)-derivate des antibiotikums xk-62-2, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2458921B2 DE19742458921 DE2458921A DE2458921B2 DE 2458921 B2 DE2458921 B2 DE 2458921B2 DE 19742458921 DE19742458921 DE 19742458921 DE 2458921 A DE2458921 A DE 2458921A DE 2458921 B2 DE2458921 B2 DE 2458921B2
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Description

γ1 OH 0
N-CH2-CH2-CH — C—Ο—N
25
30
verwendet, in der Y1 und Y2 die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben. Das Acylierungsmittel wird durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure mit N-Hydroxysuccinimid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt. Die Carbonsäure kann auch mit N-Hydroxysuccinimid und Dicyclc- 4υ hexylcarbodiimid umgesetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch mit XK-62-2 kondensiert werden.
Gemäß einer anderen Ausführungsform kann die Acylierung durch Zusatz von Dicyclohexylcarbodiimid zu einem Gemisch von XK-62-2 und N-geschützter 2-Hydro?:y-4-aminobuttersäure durchgeführt werden.
Gewöhnlich werden 0,4 bis 2,5 Mol, vorzugsweise 0,7 bis 1,5 Mol, des Acylierungsmittels pro Mol der Verbindung XK-62-2 eingesetzt. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von —50 bis 50° C, vorzugsweise von —20 bis 2O0C, während eines Zeitraumes von 15 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 5 bis 15 Stunden, durchgeführt werden.
Vorzugsweiüe wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, niedere Alkohole, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Pyridin oder Wasser oder deren Gemische in Frage. Vorzugsweise wird ein Gemisch von Äthanol und Wasser im Volumenverhältnis 2:1 verwendet.
Die erhaltenen Zwischenprodukte können vor der Abspaltung der Schutzgruppe isoliert und gereinigt werden. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch (15 ohne Isolierung und Reinigung der acylierten Verbindungen weiter umgesetzt. Nach dieser Behandlung können die Verbindungen I-a, I-b, I-c und I-d isoliert und gereinigt werden. Die Reinigung der Zwischenprodukte kann durch Säulenchromatographie an beispielsweise lonenaustauscherharzen, Kieselgel, Aluminiumoxid, Cellulose oder vernetzten! Dextran, und Dünn Schichtchromatographie an beispielsweise Kieselgel, Aluminiumoxid oder Cellulose, erfolgen.
Die Abspaltung der Schutzgruppen kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Beispielsweise wird eine Phthaloyl-Schutzgruppe durch Behandlung mit Hydrazin abgespalten. Eine Carbomethoxy- oder Carbäthoxy-Schutzgruppe wird durch Behandlung mit Bariumhydroxid abgespalten. Eine tert.-Butoxycarbonylgruppe wird durch Behandlung mit Ameisensäure oder Trifiuoressigsäure abgespalten, eine o-Nitrophenylsulfenyl-Schutzgruppe wird durch Behandlung mit Essigsäure oder Salzsäure abgespalten, und eine Chloracetyl-Schutzgruppe kann durch Behandlung mit 3-Nitropyridin-2-thion abgespalten werden; vgl. K. U η d h e i m et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions, Teil I, S. 829 (1973).
Vorzugsweise wird mit der Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe gearbeitet.
Die Abspaltung dieser Schutzgruppe wird durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Metallkatalysators, vorzugsweise eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators, vorzugsweise in einem Gemisch aus Wasser und Methanol im Volumenverhältnis 1:1 und in Gegenwart einer geringen Menge Säure, vorzugsweise Essigsäure, bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt.
Zum Schutz der Aminogruppe der 2-Hydroxy-4-aminobuttersäure, aus der die Verbindungen der allgemeinen Formel III erhalten werden, können die üblichen Verbindungen verwendet werden, wie sie auch in der Peptid-Chemie eingesetzt werden; vgl. M. Bodansky et al., Peptide Synthesis, a. a. Ο., Seiten 21 bis 41, und A. K a ρ ο ο r, Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 59 (1970), Seiten 1 bis 27.
Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen I-a, I-b, I-c und I-d, die entweder aus den isolierten und gereinigten Zwischenprodukten oder aus einem Gemisch der Zwischenprodukte erhalten wurden, werden in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt. Beispielsweise können die Verbindungen durch Säulenchromatographie an Ionenaustauscherharzen, Kieselgel, Aluminiumoxid, Cellulose oder vernetzten! Dextran, oder durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, Aluminiumoxid eier Cellulose isoliert und gereinigt werden.
In den Verbindungen I-a, I-b, I-c und I-d, die unter die allgemeine Formel I fallen, kann sich die 2-Hydroxy-4-aminobutyrylgruppe von der L-, D- oder DL-Form ableiten. Bevorzugt sind die Verbindungen in der L-Form.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Kohlensäure, oder organischen Säuren, wie Essigsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Mandelsäure, Weinsäure oder Ascorbinsäure, ableiten. Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind wertvolle Antibiotika mit ausgezeichneter antibakterieller Aktivität, insbesondere gegenüber Stämmen von Escherichia coli mit einem R-Faktor, die Resistenz gegenüber bekannten Aminoglykosiden zeigen.
In Tabelle I ist die Mindesthemmkonzentration
von Kanamycin A, Gentamycin C10, XK-62-2 und Verbindungen der Erfindung, nämlich 2'-N-[L-(-)-2 - Hydroxy - 4 - aminobutyryl] - XK - 62 - 2 (Verbindung I-a), l-N-[L-(—)-2-Hydroxy-4-aminobutyryl]-XK-62-2 (Verbindung I-b), 3-N-2'-N-Bis-[L-(-)-2-hydroxy-4-aminobutyryl]OCK-62-2 (Verbindung 1-c) und 1 - N - T- N - Bis - [L - (-) - 2 - hydroxy - 4 - aminobutyryl]-XK-62-2 (Verbindung I-d) gegenüber verschiedenen grampositiven und gramnegativen Bakterien angegeben. Die Bestimmung erfolgte nach der Agar-Verdünnungsmethode bei einem pH-Wert von 8,0. Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die Verbindungen eine starke antibakterielle Aktivität insbesondere gegenüber Escherichia coli KY 8327 und 8348 zeigen.
Tabelle I
Mikroorganismen Mindcsthcmmkonzentration, y/ml 0,13 0,52 Verbindungen l-b 1-c 1-d
KanamycinA Gentamycin XK-62-2
c„, 		I-a 2,08 8,34 8,34
Pseudomonas aeruginosa, 5,2 0,004 0,088 25
BMH 1 0,016 0,130 0,065
Staphylococcus aureus, 0,021 0,004 0,044 0,05
ATCC 6538 P 0,033 0,033 0,004 0,016 0,008
Bacillus subtilis, Nr. 10 707 0,021 0,05 0,065 0,521 0,521
Proteus vulgaris, 0,16 0,033 0,033 0,39
ATCC 6897 0,033 0,260 0,260
Shigclla sonnei, 0,16 0,016 0,008 0,39
ATCC 9290 0,008 0,130 0,065
Salmonella typhosa, 0,088 0,016 0,004 0,20
ATCC 9992 0,008 0,065 0,065
Klcbsiella pncumoniac, 0,042 0,033 0,016 0,10
ATCC 10 031 2,08 1,04 0,004 0,130 0,065
Escherichia coli, ATCC 26 0,16 1,04 1,04 0,39 0,016 0,260 0,065
Escherichia coli, KY 8327 1,04 3,10 0,004 0,130 0,065
Escherichia coli, KY 8348 0,04 t 0,05
Escherichia coli KY 8327 und Ky 8348 erzeugen js intracellulä r Gcntamycin-adcnyltransfcrasc bzw. Gentamycin-acety!transferase Typ I. E. coli KY 8327 dcsaktivicrt Kanamycin und Gcntamycine durch Adenylierung, während E. coli KY 8348 die Gcntamycine durch Acctylicrung dcsaktivicrt. In Tabelle II ist das antibakteriell Spektrum dct Verbindung I-b mit Kanamycin A, dem Gentamycin· komplex (Q, C, „ und C2) und der Verbindung XK-62-] verglichen. Die Mindcsthemmkonzcntrationen wurden nach der Agar-Vcrdünnungsmcthodc bei cincrr pH-Wert von 7,2 bestimmt.
Tabelle II
Mikroorganismen
Staphylococcus aureus 209 P Staphylococcus aureus Smith Bacillus subtilis, ATCC 6633 Sarcinn lutca, ATCC 9341 Escherichia coil T-2 Escherichlu coli T-5 Escherichia coli, KY 83271) Eschcrlchla coli, KY 8321a) Eschcrlchltt coli, KY 8348s) Escherichia coil, KY 83494) Pseudomonas acruglnosu, BmH Nr. I Pscudomontis neruginosa, KY 8510s) Pseudomonas ucruginosa, KY 8511°) Pscudomonus aeruglnosu, KY 85121) Pscudornohas aeruginosa, KY 8516") Pseudomonas providcncia sp. 164g) Klobslelltt pneumonitie Nr. 8045 Mimlcsthcmmkonrcntrnlion, y/inl
Kuniimycin Λ Gentnmyun- XK-62-2 komplex
0,2
0,2
0,2
6,25
1,56
1,56
50
100
0,78 > 12,5 100 100 12,5 >100 >100 0,4 ■ς U1OS <0,05 <0,05 0,2 0,4 0,4 12,5 6,25 3,12 0,2 0,4 3,12 50 0,4 3,12 50 0,2
0,1
<0,05
<0,05 0,4 0,4 0,4 12,5 3,12 12,5 0,4 0,78 1,56
100 0,78 3,12
100 0,1
Verbindung I-h L-Fonn
0,1 0,1 0,1 0,4 0,4 0,4 0,2 0,2 0,1 0,2 1,56 3,12 3,12 0,78 3,12 12,5 0,2
Fortsetzung
Mikmorminisnien
Proteus mirubilis 1287
Proteus vulgaris 6897
Proteus rettgeri, KY 4288
Proteus morganii, KY 4298
') Bildet Gentamycin-adenyltransferase.
2) Bildet Gcntamycin-adenyltransferase und Neomycin-Kanamycin-phosphotransferasc Typ 11.
J) Bildet Gcntamycin-acetyltransferasc Typ 1.
4) Bildet Neomydn-Kanamycin-phosphotransferase Typ 1.
5) Bildet Kanamycin-acctyltransferase.
6) Bildet Gcntamycin-acelyl t ransferasc Typ I und Neomycin-Kanamycin-phosphotransferase Typ 1.
7) Bildet Neomyrin-Kanamycin-phosphotransferase Typ 1 und Typ U undStreptomycin-phosphotransferase.
24 58 921 Gentamycin-
komplcx		 8 •/ml XK-62-2 Verbindung 1-b
L-Fomi
1,56 0,78 3,12
M indcsthcmmkonzcntruiion.; 0,78 0,78 3,12
Kanamycin A 0,78 0,4 0,78
6,25 0,78 0,4 0,78
3,12
0,78
1,56
Bildet wahrscheinlich Kanamycin-acetyltransfcrase.
Bildet Gentamycin-acetyltransfcrasc Typ H.
Die vorgenannten Enzyme werden intracellulär gebildet und mittels dieser Enzyme dcsaktivieren die Bakterien die Antibiotika. is
Aus Tabelle II ist ersichtlich, daß die Verbindung l-b eine sehr starke antibakterielle Aktivität gegenüber den verschiedensten Bakterien aufweist, die gegenüber mindestens einem der Gcntamycin-Antibiotika und XK-62-2 rcsistent sind, die Gentamycin-adcnyltrans- τ,ο fcrase und/oder Gcntamycin-acetyltransferasc Typ 1 und Typ Il intracellulär bilden und hierdurch die Gcntamycin-Antibiotika und XK-62-2 desaktivicren.
Ferner haben verschiedene Untersuchungen bei Infektionen durch die Stämme der vorgenannten rcsistcnten Bakterien ergeben, daß die Verbindungen der Erfindung in vivo die 2-Hydroxy-4-aminobulyrylgruppc beibehalten und eine wesentlich höhere anlibaktcricUc Aktivität entfalten, als die Gentamycin-Antibiotika und die Verbindung XK-62-2.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können somit zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen eingesetzt werden, die durch grampositive und gramncgulivc Bakterien hervorgerufen werden, einschließlich solcher Keime, die gegenüber Aminoglykosid-Antibiotika rcsistent sind. Beispielsweise können die Verbindungen zur Behandlung von Infektionen der Hurnwcgc und des Respirationstrakts verwendet werden, die durch Staphylococcus uurcus, Eschcrichia coil, Pscudomonas acruglnosa und Stllmmc der Gnt- so tung Proteus vcrursucht werden.
Die nkuie ToxlzitUt (LDS0) von |.N-[L-(-)-2-Hydroxy-4-uminobutyryl]-XK-62-2 (Verbindung l-b) bei intruvcnösor Vcrnbfolgung un Mttusc betrügt 2SO mg/ kg, wtlhrcnd sie für XK-62-2 93 mg/kg und fUr den Gcntamycln-Komplex 72 mg/kg betrtigt.
Die Beispiele er ItIu tor η die Erfindung, Beispiel ·
A, Herstellung eines Gemisches von 2'-N-[L-(~)· do 2 · Hydroxy · 4 · carbobonzoxyamlnobutyryl] - XK· 62-2, l.N"[L-(-)-2-Hydroxy«4-curbobenzoxyumlno· butyryl]-XK-62-2, l>N-2'-N-BMX-)-2-hydroxy> 4 · carbobenzoxyamlnobutyryl] ■ XK - 62 · 2 und 3. N · 2'- N - Bis - [L · (-)" 2 - hydroxy * 4 ■ curbobcnz· fi.i oxyamlnobutyryl]-XK-62-2.
2,778 g(6,0 mMol)dor Verbindung XK-62-2 werden In 30 ml eines Gemisches gleicher Volumentclle Tetrahydrofuran und Wasser gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von 2,94 g (84 mMol) L-(—)-2-Hydroxy-4 - carbobenzoxyaminobuttersäure -N- hydroxysuccinimidester in 20 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von —5 bis O0C unter Rühren versetzt. Die Herstellung des N-Hydroxysuccinimidesters ist in Journal of Antibiotics, Bd. 25 (1972), Seiten 695 bis 708, die Herstellung der L-(-)-2-Hydroxy-4-aminobuttersäure ist in Tetrahedron Letters, 1971, Seiten 2625 bis 2628, beschrieben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Durch Dünnschichtchromatographie an Kicselgel mit einem Gemisch von Isopropanol, konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung und Chloroform im Volumenvcrhällnis 2:1:1 und unter Verwendung von Ninhydrin zum Anfärben wird die Gegenwart der genannten Verbindungen mit einem Rf-Wert von 0,75, 0,81, 0,86 und 0,92 sowie einer geringen Menge der nichtumgcsctzten Verbindung XK-62-2 bcstäligt. Das R^aktionsgcmisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der etwas gelb gefärbte Rückstand besteht aus einem Gemisch der Iodverbindungen.
B. Entbcnzylicrung und Isolierung
von 2'-N-[L-( - )-2-HydiOxy-4-aminobutyryll-
XK-62-2 (Verbindung 1-a)
Dus Gemisch der in A erhaltenen Verbindungen wird In 40 ml eines Gemisches gleicher Volumenteile Methanol und Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 0,3 ml Essigsäure versetzt und in Gegenwart von 250 mg Sprozcntlgcm Palladlum-auf-Kohlcnstoff-Katnlysutor bei Raumtemperutur und AtmosphU rondruck 6 Stunden hydriert. Durch DUnnschlchtchromiUogrnphle an Kieselgel unter den gleichen Bedingungen wie In A wird die Gegenwart der vier Verbindungen mit einem Rf-Wort von 0,52, 0,40, 0,31 und 0,45 sowie einer geringen Menge der nicht umgesetzten Verbindung XK-62-2 bestätigt. Der Katulysat or wird abfiltriert und das Flltrat unter vermindertem Druck eingedampft, Der Rückstand wird In 15 ml Wasser gelöst und die Lösung auf eine mit 150 ml eines schwach sauren Katloncnharzuusluuschcrs In der Ammoniumform gefüllte SUuIe mit einem Durchmesser von 2,5 cm gegeben.
Die SKuIo wird mit 200 ml Wasser gewaschen und
708 63t /399
sodann mit 0,2-n wäßriger Ammoniaklösung eluiert. Das Eluat wird in Fraktionen von 10 ml aufgefangen. Aus den Fraktionen Nr. 118 bis 124 werden 0,81 g der Verbindung XK-62-2 wiedergewonnen. Sodann wird die Säule mit 0,4-n wäßriger Ammoniaklösung eluiert. Die Verbindung I-a wird in den Fraktionen Nr. 144 bis 174 eluiert. Diese Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ausbeute 1,42 g als farbloses Produkt. F. 135 bis 1400C; Zersetzung bei 143°C. [α]!,5 + 131,6° (C = 0,098, Wasser). IR-Absorptionsspektrum (KBr-Preßling): 3700—3100, 2950, 1640, 1535, 1490, 1385, 1340,1287, 1147, 1110, 1055, 1028,958,820,600 cm ' (Fig. 1).
NMR-Spektrum (in Deuteriumoxid) Λ (in ppm aus
DSS): 1,18 (3 H, Singulett!, 2,41 (3 H, Singulett), 2,60 (3H, Singulett), 2,83 (2H, Singulett), 5,33 bis 4,85 (Multiple« überlappt das Signal von OH) (F i g. 2).
C24H48N6O9 · H2CO3
Berechnet ... C 47,91, H 8,04, N 13,41%; |o gefunden .... C 47,97, H 8,27, N 13,51%.
Aus den vorstehenden Werten ergibt sich, daß die Verbindung I-a folgende Strukturformel besitzt:
-NHCH3
-NH,
C. Isolierung von l-N-[L-( — )-2-Hydroxy-4-aminobutyryl]-XK-62-2 (Verbindung 1-b)
Nach dem Eluicrcn der Verbindung I-a in B wird die Verbindung I-b in den Fraktionen Nr. 225 bis 250 eluiert. Diese Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ausbeute 0,69 g als farbloses Produkt. F. 120 bis i24°C. i>]M + 99,0° (C = 0,10, Wasser).
IR-Absorptionsspcktrum (KBr-Preßling): 3700 bis 3100, 2940, 1640, 1565, 1480, 1385, 1340, 1282, Uli. 1054, 1022, 973, 816, 700 600 cm"1 (F i g. 3). NMR-Spcktrum (in Deuteriumoxid) Λ (in ppm am DSS): 1,20 (3 H, Singulett), 2,36 (3 H, Singulett). 2,5: (3H, Singulett), 5.14 (I H, Dublctt, J = 4,0 Hz), 5,2! (1 H, Düble», J = 4.0 Hz) (F i g. 4).
A° C24H48N0O, 1/2H2CO3
Berechnet ... C49,39, H 8,29, N 14.11%; gefunden .... C 48,96. H 8,37, N 13,95%.
Aufgrund der vorstehenden Werte hat die Verbin dung I-b folgende Strukturformel:
NHCHj
NH O OH NH-C-CH-CH1-CHj-NHa
D. Isolierung von 3-N-2'-N-Bis-[L-(-)-2-hydroxy-4-aminobutyryl]-XK-62-2 (Verbindung I-c)
Nach dem Eluieren der Verbindung 1-b in C wird die Verbindung I-c in den Fraktionen Nr. 273 bis 291 eluiert. Diese Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es werden 0,53 g als farbloses Produkt erhalten. F. 157 bis 16O0C; Zersetzung bei 167°C. [«]u·4 + 56,1 (C = O1Il, Wasser).
1R-Absorptionsspektrum (KBr-Preßling): 3700 bis 3000, 2930, 1640, 1525, 1470, 1384, 1320, 1140, 1110,
1050, 1020,953,870,815,600 cm"1 (F i g. 7).
NMR-Spektrum (in Deuteriumoxid) Λ (in ppm aus DSS): 1,22 (3 H, Singulett), 2,36 (3 H, Singulett), 2,54 (3 H, Singulett), 5,12 (1 H1 Dublett, J = 4,0 Hz), 5,35 (1 H, Dublett, J = 3,9 Hi) (F i g. 8).
C28H55N7O11 · 3H2CO3 ■ H2O
Berechnet ... C 42,81, H 7,52, N 11,28%; gefunden .... C 42,79, H 7,30, N 11,20%.
Aus den vorstehenden Werten ergibt sich für die Verbindung I-c folgende Strukturformel:
NHCH O OH
Il I
NH-C-CH-CH2-CH2-NH2
NH,
E. Isolierung von l-N-2'-N-Bis-[L-(~)-2-hydroxy-4-aminobutyryl]-XK-62-2 (Verbindung 1-d)
Nach dem Eluieren der Verbindung I-c in D wird die Verbindung I-d in den Fraktionen Nr. 315 bis 341 eluiert. Diese Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ausbeute 0,72 g als farbloses Produkt. F. 152 bis 156"C; Zersetzung bei 160"C. [*]$ + 91,7" (C = 0.11, Wasser).
lR-Absorptionsspeklrum (KBr-Preliling): 3700 bis 3000, 2960, 1650, 1540, 1490, 1387. 1330, 1150, 1115.
NIICM,
CH, OH
1060, 1023, 960, 820, 600 cm"1 (F i g. 5).
NMR-Spcktrum (in Deuteriumoxid) λ (in ppm aus DSS): 1,22 (3H, Singulett), 2,57 (311, Singulett), 2,73 (3H, Singulett), 5,40 bis 5.10 (Multiplen überlappt das Signal von OH) (F i g. 6).
C2HH,5N7OU -2M1COi-II1O
Berechnet ... C 44.61, 117.56. N 12.14%; gefunden .... C 44.86. H 7.29, N 12.31%.
Aus den vorstehenden Werten ergibt sich für di> Verbindung 1-d folgende Strukturformel:
O OH
;u_—NH—C—CH—CH2-CHj —NH,
\°Λ
\Λ
Beispiel 2
,1 Mol der Verbindung I-b werden in 200 ml sser gelöst. Die Lösung wird mit einer Lösung von i Mol Schwefelsäure in 50 ml Wasser unter Kühlen letzt. Nach 30 Minuten wird die Lösung mit eisern Äthanol versetzt, bis nichts mehr ausfallt. Die itandene weiße Fällung wird abfiltriert und ge- :knet. F. 242,8° C; [«]? + 95,9° (C = 1,0; H2O). *-Absorptionsspektrum (KBr-Preßling): 3400,
1625, 1122 cm"1 (F i g. 9).
NMR-Spektrum (in Deuteriumoxid) Λ (in DSS): 1,33 (3 H, Singulett), 2,77 (3 H, Singi (3 H, Singulett), 5,20 (IH, Dublett, J = 3,9 (IH, Dublett, J = 3,9 Hz) (F i g. 10).
C24H48N6O9-2,5H2SO4 H2O
Berechnet ... C 34,95, H 7,14, N 10,04, gefunden .... C 34,82, H 6,70, N 10,15,
Hierzu 5 Blatt Zeichnungen

Claims (3)

Patentansprüche:
1. N-(2-Hydroxy-4-amiriobutyryl)-Derivate des Anlibioiikums XK-62-2 der allgemeinen Formel I β', NHCH3
(O
ί NH-R3
in der entweder
a) R1 eine 2-Hydroxy-4-aminobutyrylgruppe und R2 und R3 Wasserstoffatome oder
b) R1 und R2 Wasserstoffatome und R3 eine 2-Hydroxy-4-aminobutyrylgruppe oder
c) R1 undR22-Hydroxy~4-aminobutyrylgruppen und R3 ein Wasserstoffatom oder
d) R1 und R3 2-Hydroxy-4-aminobutyrylgruppen und R2 ein Wasserstoffatom
bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter V/eise das Antibiotikum XK-62-2 der Formel II
NHCH3
NH2
mit einem funktioneilen Derivat einer 2-Hydroxy-4-aminobuttersäure der allgemeinen Formel III
OH O
N-CH2-CH3-CH-C-Z (III)
in der Y1 eine übliche Aminoschutzgruppe und Y2 ein Wasserstoffatom oder Y1 und Y2 zusammen eine übliche Aminoschutzgruppe und Z eine üb-
HO NH2
(H)
-CH3
liehe reaktionsfähige Gruppe darstellen, zur Umsetzung bringt und aus dem erhaltenen Reaktiomsgemisch entweder
a) die Schutzgruppe(n) abspaltet und die Verbindungen gemäß Anspirueh 1 isoliert oder
b) die schutzgruppenhaltigen Acylierungsprodukte voneinander trennt und anschließend die Schutzgruppe(n) abspaltet
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz überführt.
3. Arzneimittel mit antibiotischer Wirkung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Das verfahrensgemäß eingesetzte Antibiotikum ι ο XK-62-2 und ein Verfahren zu seiner Herstellung sind in der DT-PS 23 26 781 beschrieben.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Die verfahrensgemäß eingesetzten Acylierungsrhittel leiten sich von der 2-Hydroxy-4-aminobuttersäure ab, Acylierungsmethoden mit funktionell äquivalenten Acylierungsmitteln sind beschrieben von M. Bodanskyet al., Synthesis, 1972, 453—463 und M. B 0 d a η i> k y et al., Peptide Synthesis, Seiten 75 bis 135 (John Wiley & Sons New York, 1966).
Zur Acylierung wird vorzugsweise ein Acylierungsmittel der allgemeinen Formel
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