NO139562B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av derivater av antibiotikum xk-62-2 - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av derivater av antibiotikum xk-62-2 Download PDFInfo
- Publication number
- NO139562B NO139562B NO74744447A NO744447A NO139562B NO 139562 B NO139562 B NO 139562B NO 74744447 A NO74744447 A NO 74744447A NO 744447 A NO744447 A NO 744447A NO 139562 B NO139562 B NO 139562B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- haba
- acid
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- DNYGXMICFMACRA-XHEDQWPISA-N Gentamicin C2b Chemical compound O1[C@H](CNC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N DNYGXMICFMACRA-XHEDQWPISA-N 0.000 title description 24
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 15
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 14
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 13
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 13
- 102000005421 acetyltransferase Human genes 0.000 description 12
- 108020002494 acetyltransferase Proteins 0.000 description 12
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 8
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 8
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 5
- 101710154825 Aminoglycoside 3'-phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- -1 o-nitrophenylsulfenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCCC(O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 2
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-UHFFFAOYSA-N gentamicin Chemical class O1C(C(C)NC)CCC(N)C1OC1C(O)C(OC2C(C(NC)C(C)(O)CO2)O)C(N)CC1N CEAZRRDELHUEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000793 phophlogistic effect Effects 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ULKOBRDRCYROKY-JTQLQIEISA-N (2s)-2-hydroxy-4-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ULKOBRDRCYROKY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IVUOMFWNDGNLBJ-VKHMYHEASA-N (2s)-4-amino-2-hydroxybutanoic acid Chemical compound NCC[C@H](O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LKNPLDRVWHXGKZ-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1h-pyridine-2-thione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1S LKNPLDRVWHXGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 description 1
- 101001091237 Klebsiella pneumoniae Aminoglycoside 3'-phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000187722 Micromonospora echinospora Species 0.000 description 1
- 241000218941 Micromonospora sagamiensis Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 230000006154 adenylylation Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229930182824 kanamycin B Natural products 0.000 description 1
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N kanamycin B Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 108010008664 streptomycin 3''-kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
- C07H15/236—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2 a saccharide radical being substituted by an alkylamino radical in position 3 and by two substituents different from hydrogen in position 4, e.g. gentamicin complex, sisomicin, verdamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av tera-
peutisk aktiv l-N-[L-(-)-a-hydroksy-Y-aminobutyryl]-XK-62-2 med formelen:
eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Antibiotikum XK-62-2 og fremstillingen av dette ved
gjæring er beskrevet i britisk patent nr. 1.399•578. Som angitt i dette patent produseres antibiotikum XK-62-2 lett ved dyrking av aktinomyceter slik som Micromonospora sagamiensis, Micromono-
spora echinospora og Micromonospora purpurea, ved metoder som vanligvis anvendes ved dyrking av aktinomyceter. Nærmere bestemt innpodes stammer av de ovennevnte mikroorganismer i et flytende medium inneholdende en karbonkilde som mikroorganismen kan utnytte,
slik som sukkerstoffer, hydrokarboner, alkoholer, organiske syrer osv.; uorganiske eller organiske nitrogenkilder og uorganiske salter og veksthemmende faktorer og dyrkes ved 25-^0°C i 2-12
dager. Isoleringen og rensingen av XK-62-2 utføres ved en passende kombinasjon av adsorpsjon og desorpsjon fra ioneut-
vekslerharpikser og aktivkull og søylekromatografi under anvendelse av cellulose, "Sephadex"® og silisiumdioksydgel. På denne måte kan XK-62-2 oppnås i form av sulfatet eller i den frie form.
XK-62-2 er et basisk stoff og oppnås som et hvitt pulver. XK-62-2 har molekylformele<n><c>2<oH>4l<N>5°7 og molekvlvekt ^63. Stoffet er lett oppløselig i vann og metanol, tungt oppløselig i etanol og aceton og uoppløselig i kloroform, benzen, etylacetat og n-heksan.
Derivatene av XK-62-2 fremstilt ifølge oppfinnelsen har
en sterk antibakteriell aktivitet overfor en rekke gram-positive og gram-negative bakterier og har spesielt en betydelig antibakteriell aktivitet overfor de bakterier som er resistente overfor kjente aminoglykosid-antibiotika. Som en følge av dette er de fremstilte antibiotika nyttige til å rense og sterilisere laboratorieglassutstyr og kirurgiske instrumenter og kan også anvendes i kombinasjon med forskjellige såper til hygieneformål og til rensing og sterilisering av hospitalrom og områder som anvendes til fremstillingrav-matvarer. Videre forventes derivatene å være effektive til behandling av forskjellige infeksjoner, slik som urinveisinfeksjonseTP: pg luftveisinfeksjoner, forårsaket
-av "frrrskjellige flogogene bakterier.
På tegningen viser
fig. 1 det infrarøde -absorpsjonsspektrum av l-N-[L-(-)-a-hydroksy-Y-aminobutyryl]-XK-62-2 (.forbindelse I);
fig. 2 NMR-spektret av l-N-fL—(-)-a-hydroksy-y-amino-butyryl]-XK-62-2.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsen med formel I ved at en forbindelse med formelen:
acyleres med et acyleringsmiddel med formelen: 1 2 Y betyr hydrogen, og Y betyr en beskyttende gruppe valgt blant 12 ..
hvor R og R kan være like eller forskjellige og betyr H, OH, N0~, Cl, Br, I, alkyl med 1-5 karbonatomer eller alkoksy med 3 12 1-5 karbonatomer, og R betyr H, Cl, Br eller I, eller Y og Y sammen danner en ftaloylgruppe, for dannelse av en forbindelse med formelen:
1 2
hvor Y og Y har den ovenfor angitte betydning, hvoretter de beskyttende grupper Y 1 og Y 2 fjernes på i og for seg kjent måte, og, om ønsket, den resulterende forbindelse overføres til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Acyleringsmidlet er avledet av-a-hydroksy-y-aminosmørsyre.
Acyleringsmetoder er beskrevet i M. Bodansky et. al: Synthesis, side 435 (1972) og i M. Bodansky et al: Peptide Synthesis, side 75-135 (1966) (John Wiley & Sons., U.S.A.).
Acyleringsreaksjonen i foreliggende fremgangsmåte utføres fortrinnsvis ved' anvendelse av et acyleringsmiddel med formelen: 12 .
hvor Y og Y har den ovenfor angitte betydning.
I dette tilfellet kan en forbindelse med formelen:
hvor Y 3 og Y 2 har den ovenfor angitte betydning, på forhånd omsettes med N-hydroksysuccinimid i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid til fremstilling av en forbindelse med ovennevnte formel, som kan isoleres og omsettes med XK-62-2.
Alternativt omsettes en forbindelse med formelen:
hvor Y 1 og Y 2 har den ovenfor angitte betydning, N-hydroksysuccinimid og dicykloheksylkarbodiimid, og den resulterende reaksjonsblanding omsettes med XK-62-2.
I en annen utførelsesform kan acyleringsreaksjonen ut-føres ved tilsetning av dicykloheksylkarbodiimid til en blanding av XK-62-2 og en forbindelse med formelen:
Det skal forstås at de ovennevnte reaksjoner kan anvendes hvor acyleringsreaksjonen av XK-62-2 utføres ved enhver annen metode, og det kan velges en egnet måte avhengig av det bestemte acyleringsmiddel som benyttes.
Vanligvis benyttes 0,4-2,5 mol, fortrinnsvis 0,7-1,5
mol, av acyleringsmidlet pr. mol XK-62-2. Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom -50 og 50°C, fortrinnsvis mellom -20 og 20°C, i fra 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 5-15 timer.
Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen kan utvelges blant tetrahydrofuran, dimetylacetamid, dimetylformamid, lavere-alkoholer, dioksan, etylenglykol-dimetyleter, pyridin, vann og blandinger derav; Fortrinnsvis anvendes en blanding av etylalko-hol og vann i volumforholdet 2:1.
Mellomproduktet IA for det ønskede produkt fremstilt på den ovenfor angitte måte, kan isoleres og renses til bruk i den andre reaksjon. Imidlertid foretrekkes det å anvende reaksjonsblandingen som den er, uten isolering og rensing av de acylerte forbindelser. Ved den etterfølgende reaksjon isoleres og renses forbindelsene oppnådd fra mellomproduktet. Sistnevnte metode er fordelaktig ved at den forenkler prosedyren og forhøyer ut-byttet .
Om nødvendig kan mellomproduktet IA, dvs. inneholdende beskyttende gruppe, lett isoleres og renses ved enhver av de kjente metoder, f.eks. søylekromatografi under anvendelse av et adsorpsjonsmiddel slik som ioneutvekslerharpikser, silisiumdioksydgel, aluminiumoksyd, cellulose, "Sephadex"® osv., og tynnsjiktskromatografi under anvendelse av silisiumdioksydgel, aluminiumoksyd, cellulose osv.
Mellomproduktet IA, enten isolert eller i blanding, om-
1 2 settes deretter for fjerning av de beskyttende grupper Y og Y på kjent måte og dannelse av den ønskede forbindelse med formel I som angitt ovenfor.
Fjerning av den beskyttende gruppe utføres på kjent måte. F.eks. der den beskyttende gruppe utgjøres av en ftaloylgruppe, utføres fjerningen med hydrazin; der den beskyttende gruppe er en metoksykarbonylgruppe eller etoksykarbonylgruppe, utføres fjerningen med bariumhydroksyd; der den beskyttende gruppe er en tertiær butoksykarbonylgruppe, utføres fjerningen med maursyre eller trifluoreddiksyre; der den beskyttende gruppe er en o-nitrofenylsulfenylgruppe, utføres fjerningen med eddiksyre eller saltsyre; og der den beskyttende gruppe er en klor-acetylgruppe, utføres fjerningen med 3-nitropyridin-2-tion (rapportert av K. Undheim et al: Journal of the Chemical Society, Parkin Transactions, Part I, side 829 (1973)).
Det er foretrukket at den beskyttende gruppe er
12 i
hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, og fjerningen utføres ved hydrogenolyse i nærvær av en metallkatalysator valgt blant palladium, platina, rhodium og. Raney-nikkel, fortrinnsvis palladium på en bærer av aktivkull, i minst ett oppløsningsmiddel valgt blant tetrahydrofuran, dimetylacetamid, dimetylformamid, lavere-alkoholer, dioksan, etylenglykol-dimetyleter, pyridin og vann, fortrinnsvis en blanding av vann og metanol i volumforholdet 1:1; i nærvær av en liten mengde saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre eller eddiksyre, fortrinnsvis eddiksyre, og ved romtemperatur og atmosfæretrykk.
Det skal forstås at enhver egnet forbindelse kan anvendes ved den ovenfor angitte fremgangsmåte til beskyttelse av aminogruppene i a-hydroksy-y-aminosmørsyre, som er forstadiet til forbindelse med formelen:
hvor Y , Y og Z har den ovenfor angitte betydning. En slik teknikk er velkjent. Innføring av en lett fjernbar beskyttende gruppe er en teknikk som hyppig anvendes ved peptidsyntese. Beskyttelsen av aminogrupper med slike beskyttende grupper og fjerning derav, er beskrevet i M. Bodansky et al: Peptide Synthesis, side 21-41 (1966) (John Wiley & Sons, Inc., U.S.A.);
og A. Kapoor: Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 59,
side 1-27 (1970).
Forbindelse I, enten fremstilt fra isolert og renset mellomprodukt eller et urenset medium, isoleres og renses fra reaksjonsblandingen på kjent måte. F.eks. isoleres og renses forbindelsene ved søylekromatografi under anvendelse av et adsorpsjonsmiddel slik som ioneutvekslerharpikser, silisiumdioksydgel, aluminiumoksyd, cellulose osv., og tynnsjiktskromatografi under anvendelse av silisiumdioksydgel, aluminiumoksyd, cellulose osv.
Om ønsket, kan forbindelse I overføres til farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske syreaddisjonssalter (mono-, di-, tri-, tetra- eller penta-salter) ifølge konvensjonelle metoder.
Ifølge oppfinnelsen inkluderer ikke-toksiske syrer uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, svovelsyre, fosforsyre, karbonsyre osv., og organiske syrer slik som eddiksyre, fumarsyre, eplesyre, sitronsyre, mandelsyre, vinsyre, askorbinsyre osv. Metodene til fremstilling av syre-addis j onssaltene er velkjente innen teknikken. Det halvsyn-tetiske derivat 1 har en utmerket antibakteriell aktivitet. Det er spesielt bemerkelsesverdig at det har en sterk antibakteriell aktivitet overfor stammer av Escherichia coli med en R-faktor som viser resistens overfor kjente aminoglykosid-antibiotika.
Tabell I viser det antibakterielle spektrum av kanamycin A, "Gentamicin C-, L cl", XK-62-2 og 1-N-(L(-)-ct-hydroksy-y-amino-butyryl) XK-62-2 (forbindelse I) overfor forskjellige gram-positive og gram-negative bakterier, målt ved agarfortynnings-metoden ved pH 8,0.
Ved en sammenligning av den i tabell I anførte minimale inhiberende konsentrasjon er det klart at forbindelse I har en sterk antibakteriell aktivitet. Karakteristisk viser forbindelsen spesielt sterk antibakteriell aktivitet overfor Escherichia coli KY 8327 og 8348.
I den ovenstående tabell produserer Escherichia coli
KY 8327 og KY 8348 henholdsvis gentamicin-adenyltransferase og gentamicin-acetyltransferase type I intracellulært. Den først-nevnte bakterie inaktiverer kanamycin og gentamiciner ved adenylering, og den sistnevnte inaktiverer gentamiciner ved acetylering.
Det antibakterielle spektrum av 1-N-[L-(-)-a-hydroksy~Y-aminobutyryl]-XK-62-2 i sammenligning med kanamycin A, gentamicin-kompleks (C,, C, og C„) og XK-62-2, målt ved agarfortynnings-metoden ved pH 7,2, er vist i tabell II nedenfor.
1: produserer gentamicin-adenyltransferase
2: produserer gentamicin-adenyltransferase og neomycin-kanamycin-f osf otr-ansf erase type- II
3: produserer gentamicin-acetyltransferase type I
4: produserer neomycin-kanamycin-fosfotransferase type I
5: produserer kanamycin-acetyltransferase
6: produserer gentamicin-acetyltransferase type I og neomycin-kanamycin-fosfotransferase type I'
7: produserer neomycin-kanamycin-fosfotransferase type I og
type II og streptomycin-fosfotransferase
8: produserer sannsynligvis kanamycin-acetyltransferase 9: produserer gentamicin-acetyltransferase type II
De ovennevnte enzymer produseres intracellulært og med enzymet inaktiverer bakteriene antibiotikaene.
Fra den ovenfor angitte tabell I fremgår det at 1-N-(L(-)-a-hydroksy-Y-aminobutyryl)-XK-62-2 har en meget sterk antibakteriell aktivitet overfor forskjellige bakterier med resistens overfor minst ett av gentamicin-antibiotika og XK-62-2, aom produserer gentamicin-adenyltransferase og/eller gentamicin-acetyltransf erase type I og type II intracellulært og derved inaktiverer gentamicin-antibiotika og XK-62-2.
Videre har den fremstilte forbindelse ved forskjellige forsøk med hensyn til beskyttelsen mat infeksjoner fremkalt av stammene av de ovennevnte resistente bakterier, vist seg å be-vare a-hydroksy-y-aminobutyrylgruppen in vivo og å utvise meget høyere antibakteriell aktivitet enn gentamicin-antibiotika og XK-62-2.
Fra DE-OS 2.234.315 er det kjent en fremgangsmåte til innføring av L-(-)-a-hydroksy-Y-aminobutyrylgruppen (i det følgende betegnet "HABA") på aminogruppen i 1-stillingen i kanamycin A eller kanamycin B (i det følgende betegnet henholdsvis "KMA" og KMB") for dannelse av henholdsvis 1-N-HABA-KMA og 1-N-HABA-KMB. I følgende tabell III er det anført data til sammenligning av det antibakterielle spektrum overfor 63 mikroorganisme st amme r for den ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelse I (l-N-HABA-XK-62-2) og den kjente forbindelse 1-N-HABA-KMA. Den minimale inhiberende konsentrasjon (i det følgende betegnet "MIC") er målt ved samme metode som forklart for tabell II ovenfor.
Fra tabell III fremgår det at l-N-HABA-XK-62-2 er vesent-lig bedre enn 1-N-HABA-KMA fordi det er mer effektivt overfor 30 stammer og ekvivalent med 1-N-HABA-KMA overfor de andre stammer. Ved bedømmelsen av antibakteriell aktivitet ansees en forskjell på én størrelsesorden (2- eller 1/2 ganger) i MIC for å være usignifikant og en forskjell på mer enn to størrelses-ordner (4- eller lM-ganger) i MIC ansees for å være signifikant.
Videre har l-N-HABA-XK-62-2 følgende spesielle trekk.
Det er kjent at et aminoglykosid-antibiotikurn so in har en. primær amonigruppe i 6'-stillingen, inaktiveres av en mikroorganisme som inneholder acetyltransferase. 1-N-HABA-KMA og 1-N-HABA-KMB har en primæraminogruppe i 6'-stillingen. Det antas derfor at disse antibiotika inaktiveres av en mikroorganisme som inneholder acetyltransferase og at de er ineffektive overfor en slik mikroorganisme. På den annen side, siden aminogrupper i 6'-stillingen av l-N-HABA-XK-62-2 er beskyttet av en metylgruppe, inaktiveres dette antibiotikum ikke av en mikroorganisme som inneholder acetyltransferase, og den er derfor effektiv overfor en slik mikroorganisme. Dette bevises av at l-N-HABA-XK-62-2 har en høyere antibakteriell aktivitet enn 1-N-HABA-KMA overfor en mikroorganisme som inneholder kanamycin-acetyltransf erase .
I tabell III er Escherichia coli KY Z-3^3, Pseudomonas aeruginosa KY 8510, Pseudomonas aeruginosa KY 8516 og Serratia marcescens POE 1065 mikroorganismer som inneholder kanamycin-acetyltransf erase . Fra de i tabell III angitte data for MIC fremgår det at l-N-HABA-XK-62-2 er mer effektiv enn 1-N-HABA-KMA overfor disse fire mikroorganismer.
Selv om det ikke er noen forsøksdata i tilfelle av 1-N-HABA-KMB, må det naturligvis forventes at 1-N-HABA-KMB med en primær aminogruppe i 6'-stillingen er mindre effektiv enn l-N-HABA-XK-62-2 overfor de fire ovennevnte mikroorganismer.
Det er også kjent at et aminoglykosid-antibiotikurn som har en hydroksygruppe i 3'-stillingen, inaktiveres av en mikroorganisme som inneholder fosfotransferase, KMA, KMB, 1-N-HABA-KMA og 1-N-HABA-KMB har en hydroksygruppe i 3'-stillingen. Det antas derfor at disse antibiotika fosforeres av en mikroorganisme som inneholder fosfotransferase, og at de er ineffektive overfor en slik mikroorganisme. Det angis faktisk i tabell IV 1 US-patent nr. 3.781.268 at MIC for KMA og BBK-26 (1-N-HABA-KMB) overfor Pseudomonas aeruginosa D113, som inneholder fosforylase, er henholdsvis >50 og 50. De høye MIC-verdier viser at KMA og 1-N-HABA-KMB er ineffektive overfor Ps. aeruginosa D113.
På den annen side antas det at et aminoglykosid-antibiotikurn uten en hydroksygruppe i 3'-stillingen, slik som XK-62-2 og l-N-HABA-XK-62-2, ikke fosforeres av en mikroorganisme som inneholder fosforylase, og at antibiotikumet er effektivt overfor en slik mikroorganisme. F.eks. er Escherichia coli KY 8349 og Pseudomonas aeruginosa KY 8512 i foregående tabell II mikroorganismer som inneholder neomycin-kanamycin-fosfotransferase type I. Det er klart at XK-62-2 og l-N-HABA-XK-62-2 er effektive overfor disse mikroorganismer ettersom MIC for XK-62-2 overfor disse mikroorganismer er henholdsvis 0,4 og 0,78, og MIC for l-N-HABA-XK-62-2 overfor den er henholdsvis 0,2 og 0,78. På
den annen side er det klart at KMA overfor den er henholdsvis
>100 og 12,5.
Fra de foregående tabeller fremgår det klart at forbindelsen I utviser en bemerkelsesverdig sterk antibakteriell aktivitet overfor en rekke gram-positive bakterier og gram-negative bakterier., omfattende de som er resistente overfor aminoglykosid-antibiotika. Derfor forventes den å være effektiv ved behandling av forskjellige infeksjoner hos mennesker og dyr, frembragt av slike flogogene bakterier. F.eks. forventes forbindelse I å være effektiv ved behandling av urinveisinfeksjoner og luftveisinfeksjoner fremkalt av Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa og stammer av slekten Proteus.
Ved administrasjon av forbindelsen eller dens syreaddisjonssalter foretrekkes parenti.ral inngivning med en effektiv dose på 1,6-6 mg/kg pr. dag.
Den akutte toksisitet (LD^) til l-N-[L-(-)-a-hydroksy-Y-aminobutyryl]-XK-62-2 hos mus er 250 mg/kg ved intravenøs administrasjon, mens toksisiteten til XK-62-2 og gentamicin-komplekset (en blanding av C^ C og C^) er henholdsvis 93 mg/kg og 72 mg/kg.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres nærmere ved følgende representative eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling_av_l-N;[L-(-);a-h^
En prøve av XK-62-2 (2,778 g, 6,0 mmol) oppløses i
30 ml vannfri 50? tetrahydrofuran. Til oppløsningen tilsettes en oppløsning av N-hydroksysuccinimidesteren av L-(-)-a-hydroksy-y-karbobenzoksyaminosmørsyre (fremstillingen av denne forbindelse fra L-(-)-a-hydroksy-y-aminosmørsyre er beskrevet i the Journal of Antibiotics, Vol. XXV, side 695-708 (1972).
Fremstillingen av L-(-)-a-hydroksy-Y-aminosmørsyre er beskrevet
i Tetrahedron Letters, side 2625-2628 (197U). (2,94 g, 84 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran under omrøring, mens temperaturen holdes mellom -5 og 0°C. Tilsetningen er fullført på en time og blandingen får lov å reagere natten over.
Ved silisiumdioksydgel-tynnsjiktskromatografi (utviklings-middel: isopropanol/konsentrert amoniakkvann/kloroform i volumforholdet 2:1:2, fargemiddel: ninhydrid) bekreftes tilstede-værelsen av mellomproduktet, dvs. l-N-[L-(-)-a-hydroksy-y-karbobenzoksyaminobutyryl]-XK-62-2, (Rf 0,81), sammen med bl.a. en liten mengde ureagert XK-62-2. Reaksjonsblandingen konsentreres under forminsket trykk hvorved det oppnås en svakt gul rest. Denne blanding inneholdende mellomproduktet oppløses i 40 ml vandig. 50% metanol. Til oppløsningen tilsettes 0,3 ml eddiksyre og blandingen underkastes hydrogenolyse i nærvær av 250 mg 5$ palladium-på-aktivkull ved romtemperatur og atmosfæretrykk i 6 timer. Ved silisiumdioksydgel-tynnsjiktskromatografi (under de samme betingelser som i eksempel 1) bekreftes tilstede-værelsen av forbindelse I (Rf 0,40). Katalysatoren fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres under forminsket trykk. Til den resulterende rest tilsettes 15 ml vann til oppløsning
av resten og oppløsningen føres gjennom en søyle (diameter 2,5 cm) av "Alberlite^CG - 50" (ammonium-form, 150 ml). Søylen vaskes med 200 ml vann. Deretter utføres eluering med 0,2 N vandig ammoniakk og eluatet opptas fraksjonsvis i 10- ml porsjon-er .
For oppnåelse av den ønskede forbindelse oppsamles fraksjonene nr. 225-250. Disse fraksjoner kombineres og konsentreres til tørrhet under forminsket trykk, hvorved det oppnås 0,69 g av forbindelse I som et fargeløst produkt.
Analyse av forbindelse I viser følgende:
Smeltepunkt: 120-124°C
Spesifikk dreiing: (a)^9 =.+99,0° (C = 0,10, vann)
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) (cm<-1>): 3700-3100, 2940, 1640, 1565, 1480, 1385, 1340, 1282, lill, 1054, 1022, 973, 8l6, 700-600 (fig. 3).
NMR-spektrum (i deuteriumoksyd) 6 (i ppm fra DSS):
1»20 (3H, singlet), 2,36 (3H, singlet), 2,52 (3-H, singlet),
5,14 (1H, dublet, J=4,0 Hz), 5,22 (1H, dublet, J=4,Q Hz) (fig.4).
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^gNgC^ • 1/2H2CC>3: C 49,39% - H 8, 29% - N 14,11% Funnet: C 48,96% - H 8,37% - N 13,95%
Fra det ovenstående bekreftes at forbindelsen I har
den tidligere angitte strukturformel.
Eksempel 2
Fremstilling av sulfatet av forbindelse I hvor 1 mol forbind-_S£_kom!2i2eE£_2e^_2z5_raol_svovels^re
0,1 mol l-N-[L-(-)-a-hydroksy-Y-aminobutyryl]-XK-62-2 (forbindelse I) oppløses i 200 ml vann. Til oppløsningen tilsettes en oppløsning av 1 mol svovelsyre i 50 ml under avkjøling. Etter 30 minutter tilsettes etanol til oppløsningen for dannelse av et bunnfall, inntil utfellingen er fullstendig. Bunnfallet fraskilles ved filtrering og tørkes for oppnåelse av et hvitt pulver.
Analyse av pulveret viser følgende:
Smeltepunkt: 242,8°C.
pc; n
Spesifikk dreiing: (a)n^ = +95.-9 (C = 1,0, vann)
Infrarødt absorpsjonsspektrum (KBr) (cm _ i): 3400, 1625, 1122. NMR-spektrum (i deuteriur-icksyd) 6 (i ppm fra DSS):
1,33 (3H, singlet), 2,77 (3H, singlet), 2,9.3 (3H, singlet),
5,20 (1H, dublet, J = 3,9 Hz), 5,93 (1H, dublet, J=3,9 Hz). Elementæranalyse:
Beregnet for C24<H>48<N>6°9'1 H2SCVH20: C 3l+>95%, H 7,14%,
N 10,04%, S 9,40%;
Funnet: C 34,82%, H 6,70%, N 10,15%, S 9,68%.
Fra ovenstående analyse identifiseres pulveret som sulfatet av forbindelse I med molekylformelen
<C>24<H>48<N>6°9 2 <H>2<S0>4 <H>2<0>'
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktiv l-N-[L-(-)-ct-hydroksy-Y-aminobutyryl]-XK-62-2 med formelen: formelen:eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at en forbindelse med formelen: acyleres med et acyleringsmiddel med formelen: 1 2 Y betyr hydrogen, og Y betyr en beskyttende gruppe valgt blant hvor. Æ'..og R kan være like eller forskjellige og betyr H, OH, ;.;Cli Br, I, alkyl med 1-5 karbonatomer eller alkoksy med ^—■•' 3 12 1-5 karbonatomer, og R betyr H, Cl, Br eller I, eller Y og Y sammen danner en ftaloylgruppe, for dannelse av en forbindelse med formelen: 1 2 hvor Y og Y har den ovenfor angitte betydning, hvoretter de beskyttende grupper Y 1 og Y 2 fjernes på i og for seg kjent måte, og, om ønsket, den resulterende forbindelse overføres til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13782773A JPS5635193B2 (no) | 1973-12-12 | 1973-12-12 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO744447L NO744447L (no) | 1975-07-07 |
NO139562B true NO139562B (no) | 1978-12-27 |
NO139562C NO139562C (no) | 1979-04-04 |
Family
ID=15207762
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO744447A NO139562C (no) | 1973-12-12 | 1974-12-10 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av derivater av antibiotikum xk-62-2 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5635193B2 (no) |
AT (1) | AT337894B (no) |
CA (1) | CA1030530A (no) |
CH (1) | CH618180A5 (no) |
DE (1) | DE2458921C3 (no) |
DK (1) | DK644174A (no) |
ES (1) | ES432862A1 (no) |
FR (1) | FR2254565B1 (no) |
GB (1) | GB1470329A (no) |
IN (1) | IN141068B (no) |
NL (1) | NL7416211A (no) |
NO (1) | NO139562C (no) |
PH (1) | PH15160A (no) |
SE (1) | SE417825B (no) |
ZA (1) | ZA747907B (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2008326297B2 (en) | 2007-11-21 | 2012-11-08 | Cipla USA, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
WO2010132768A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial derivatives of sisomicin |
WO2010132757A2 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
WO2010132760A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial derivatives of tobramycin |
WO2010132765A2 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
WO2010132759A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial derivatives of dibekacin |
-
1973
- 1973-12-12 JP JP13782773A patent/JPS5635193B2/ja not_active Expired
-
1974
- 1974-12-10 NO NO744447A patent/NO139562C/no unknown
- 1974-12-11 DK DK644174A patent/DK644174A/da unknown
- 1974-12-11 ZA ZA00747907A patent/ZA747907B/xx unknown
- 1974-12-11 PH PH16609A patent/PH15160A/en unknown
- 1974-12-12 NL NL7416211A patent/NL7416211A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-12-12 FR FR7440977A patent/FR2254565B1/fr not_active Expired
- 1974-12-12 GB GB5378074A patent/GB1470329A/en not_active Expired
- 1974-12-12 DE DE2458921A patent/DE2458921C3/de not_active Expired
- 1974-12-12 CA CA216,640A patent/CA1030530A/en not_active Expired
- 1974-12-12 ES ES432862A patent/ES432862A1/es not_active Expired
- 1974-12-12 CH CH1657774A patent/CH618180A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-12-12 SE SE7415609A patent/SE417825B/xx unknown
- 1974-12-12 AT AT991874A patent/AT337894B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-12-24 IN IN2847/CAL/1974A patent/IN141068B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT337894B (de) | 1977-07-25 |
DE2458921C3 (de) | 1978-04-06 |
FR2254565B1 (no) | 1979-08-10 |
JPS5088050A (no) | 1975-07-15 |
NL7416211A (nl) | 1975-06-16 |
ES432862A1 (es) | 1977-04-01 |
IN141068B (no) | 1977-01-15 |
DK644174A (no) | 1975-08-25 |
SE7415609L (no) | 1975-06-13 |
JPS5635193B2 (no) | 1981-08-15 |
AU7636074A (en) | 1976-06-17 |
PH15160A (en) | 1982-08-27 |
GB1470329A (en) | 1977-04-14 |
NO139562C (no) | 1979-04-04 |
DE2458921B2 (de) | 1977-08-04 |
DE2458921A1 (de) | 1975-06-26 |
SE417825B (sv) | 1981-04-13 |
NO744447L (no) | 1975-07-07 |
CA1030530A (en) | 1978-05-02 |
CH618180A5 (en) | 1980-07-15 |
ZA747907B (en) | 1976-01-28 |
ATA991874A (de) | 1976-11-15 |
FR2254565A1 (no) | 1975-07-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4055715A (en) | Method of producing 1-N-[L-(-)-α-hydroxy-γ-aminobutyryl]XK-62-2 | |
US4117221A (en) | Aminoacyl derivatives of aminoglycoside antibiotics | |
US4166114A (en) | Aminoglycoside antibiotic derivatives and method of use | |
US4170642A (en) | Derivatives of kanamycin A | |
US4248865A (en) | Novel aminoglycoside derivatives | |
NO139562B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av derivater av antibiotikum xk-62-2 | |
US4104372A (en) | 1-N-(α-hydroxy-ω-aminoalkanoyl) derivatives of 3'-deoxykanamycin A and the production thereof | |
US4009328A (en) | Aminoglycoside 66-40C, method for its manufacture, method for its use as an intermediate in the preparation of known antibiotics and novel antibacterials | |
US4195171A (en) | Derivatives of an antibiotic XK-62-2 and process for the production thereof | |
US4216308A (en) | Fortimicin factors D and KE compounds | |
CA1044229A (en) | Antibiotic derivatives of xk-62-2 and method of production thereof | |
US4296106A (en) | Istamycins and production thereof | |
US4181797A (en) | 1-N-(ω-amino-α-hydroxyalkanoyl) derivatives of 4'-deoxy-6'-N-methylkanamycin A | |
US4132846A (en) | 1-N-(α-Hydroxy-β-aminopropionyl) XK-62-2 and method of production thereof | |
US4353893A (en) | Ka-6606 Aminoglycosides antibiotics and compositions thereof | |
US4169942A (en) | Fortimicin derivatives and method for production thereof | |
US4031210A (en) | Antibiotic aminoglycosides, processes of preparation and pharmaceutical compositions | |
US4218562A (en) | Antibiotic derivatives of XK-62-2 | |
US4109077A (en) | Antibiotic derivatives of xk-62-2 compounds | |
CA1046057A (en) | 1-N-(.alpha.-HYDROXY-.beta.-AMINOPROPIONYL) XK-62-2 AND METHOD OF PRODUCTION THEREOF | |
NO139563B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 1-n-(l-(-)-alfa-hydroksy-gamma-aminobutyryl)-xk-62-2 | |
US4487924A (en) | 2'-N-β-Lysyl) aminoglycosides | |
US4147861A (en) | 1N-(α-Hydroxy-ω-aminoalkanoyl)-6'N-methyl-3',4'-dideoxykanamycin B and the production thereof | |
US4097664A (en) | Derivatives of an antibiotic XK-62-2 | |
US4331804A (en) | 2-Epi-fortimicin A and derivatives |