DE2322576C2 - 1-N-L-(-)-ω-Amino-2-hydroxyacyl-paromomycine, Verfahren zu deren Hersellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents
1-N-L-(-)-ω-Amino-2-hydroxyacyl-paromomycine, Verfahren zu deren Hersellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische MittelInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Paromomycinderivate
mit hoher antibakterieller Aktivität Es handelt sich dabei um halbsynthetische, 1-substituierte Derivate von
Paromomycin, welche durch Acylieren der 1-Aminofunktion
von Paromomycin mit einem 4-Amino-2-hydroxybutyryl-, S-Amino^-hydroxypropionyl- oder
5-Amino-2-hydroxyvalerylrest hergestellt werden.
Stand der Technik
(A) Paromomycin ist ein Antibiotikum, das in der US-PS 29 16 385 beschrieben ist Diese Patentschrift
beschreibt die Herstellung und Struktur von Paromomycin und besagt, daß der bei der Fermentierung
verwendete Organismus in der Culture Collection des Fermentation Laboratory, Northern Utilization Research
and Development Division, US Department of Agriculture, Peoria, Illinois, unter NRRL 2455 deponiert
ist
(B) Darüber hinaus ist die Verbindung in der 8. Auflage des Merck Index auf Seite 784 beschrieben.
Gegenstand der Erfindung sind folgende Paromomycinderivate:
(—)-3-Amino-2-hydroxypropionyl]-
paromomycin,
1 -[L-(—)-4-Amino-2-hydroxy-butyryl]-
1 -[L-(—)-4-Amino-2-hydroxy-butyryl]-
paromomycin oder
1 -[L-(—)-5-Amino-2-hydroxy-valeryl]-
1 -[L-(—)-5-Amino-2-hydroxy-valeryl]-
paromomycin,
die der folgenden allgemeinen Formel:
HO-n
CH2OH
HO
CH2NH2
6-
OH
L-NH-R
entsprechen,
worin R die Bedeutungen L-( - )-4-Amino-2-hydroxybutyryl,
L-(—)-3-Amino-2-hydroxypropionyl cder L-( — )-5-Amino-2-hydroxyvaleryl
besitzt, und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung »nicht-toxische, pharmazeutisch
verträgliche Säureadditionssalze« soll Mono-, Di-, Tetra- oder Pentasalze, die durch Umsetzen von 1 Mol
erfindungsgemäßer Verbindung mit 1 bis 5 Mol einer nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säure
abgebildet sind, bezeichnen. Zu diesen Säuren gehören Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure,
Phosphorsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Ascorbinsäure, Apfelsäure und Zitronensäure
und die üblicherweise zur Salzbildung bei Amin enthaltenden Pharmazeutika verwendeten Säuren.
Besonders bevorzugt sind die Mono- und Disulfate des Paromomycins.
Besonders bevorzugt sind die Mono- und Disulfate des Paromomycins.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man
A) Paromomycin mit einem Alcylierungsmittel der allgemeinen Formel:
Il
—O —C —Ο —Ν
worin
R'und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Fluor, Chloi, Brom, NO2, OH, Niedrigalkyl
oder Niedrigalkoxy bedeuten, in einem Mengenverhältnis von 1 Mol oder weniger pro Mol Paromomycin
in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Metha-
nol, Äthanol, Wasser, Aceton, Pyridin, N-Niedrigalkylpiperidin, oder Mischungen davon, bei einer Temperatur
unterhalb 500C nach folgendem Reaktionsschema umsetzt:
HO-,
HO
HO—ι
CH3OH
CH2-NH2
OH
*—
NH3
CH2-O-C-O-N
HO—,
HO—,
CH2OH
CH
B) das gemäß Verfahrensstufe A) erhaltene 6"'-N-Benzyloxycarbonyl-paromomycin der Formel I mit einem
omega-Amino-2-hydroxycarbonsäurederivat der allgemeinen Formel:
R1
OH
VIl IH,
CH2-O- C—NH- (CH2),,-CH- C —Ο — Ν
η eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 bedeutet, und R' und R2 die angegebenen Bedeutungen besitzen,
in einem Mengenverhältnis von etwa 0,5 bis etwa 1,4 Mol Aminocarbonsäurederivat pro Mol in
einer Mischung aus Wasser und Äthylenglykoldimethyläther, Dioxan, Dimethylacetamid, Dimethylformamid,
Tetrahydrofuran oder Propylenglykoldimethyläther gemäß folgendem Reaktionsschema umsetzt:
OH O
CH2-O —C —NH-(CH2),,-CH-C —Ο —Ν
HO
CH2OH
HO — C-H
(H)
R1 R2
(CH2I-NH-C-O-CH2
C) und aus dem gemäß Verfahrensstufe B) erhaltenen o'^N-Benzyloxycarbonyl-l-N-acylierten Paromomycin
der Formel II in an sich bekannter Weise die Schutzgruppe folgendermaßen abspaitet:
(H)
H,/Kat.
HO—,
HO-
-O
NH2
CH2NH2
CH2OH
-O
NH,
\ NH2
L- O
OH
L—NH-R
Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in einer
: t-Lösungsmittel-Mischung aus Wasser und Tetrahydrofuran die Verfahrensstufe A) bei einer Temperatur
unterhalb 25° C und die Verfahrensstufe B) mit einem Mengenverhältnis von etwa 0,8 bis 1,1 Mol Aminocarbonsäurederivat
pro Mol durchführt.
Von Verbindung II kann die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise abgespalten werden durch Hydrieren
der Verbindung Il mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, bevorzugt ausgewählt unter Palladium,
Platin, Raney-Nickel, Rhodium, Ruthenium und Nickel, vorzugsweise jedoch Palladium und am bevorzugtesten
Palladium auf Aktivkohle, in einem System aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren
Lösungsmittel, bevorzugt ausgewählt unter Wasser und Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldimethyläther
oder Propylenglykoldimethyläther, jedoch bevorzugt :1 Wasser-Dioxan.
Bei der Herstellung des Paromomycins mit in 6"'-Stellung blockierter Aminogruppe in Stufe (A)
werden die Molverhältnisse an Reaktionsteilnehmern bevorzugt so geregelt, daß man 1 Mol oder weniger
Acylierungsmittel pro Mol Paromomycin verwendet. Erhöht man den Anteil an Acylierungsmittel, so erhält
man geringere Ausbeuten des gewünschten Zwischenprodukts aufgrund der Zunahme konkurrierender
Nebenreaktionen, die Polyacylderivat-Verunreinigungen ergeben können.
Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die speziell
hierin beschriebenen verwendet werden. Verwendet man jedoch in Stufe (A) wesentlich höhere Temperaturen
als die bevorzugte obere Grenze von 50°C, so entsteht die Tendenz verringerter Ausbeute aufgrund
eines größeren Ausmaßes an Nebenreaktionen.
1 -[L-(—)-4- Amino-2-hydroxybutyryl]-paromomycin (BB-K47) besitzt ausgezeichnete antibakterielle Aktivität.
Die nachstehende Tabelle zeigt die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von Paromomycin und
der Verbindung BB-K47 gegenüber einer Vielzahl grampositiver und gramnegativer Bakterien, erhalten
durch die Steers Agar-Verdünnungsmethode (Tabelle I). Nähragrarmedium wurde bei den Untersuchungen von
Tabelle I verwendet.
Antimikrobielle Aktivität in vitro von BB-K.47
Stamm
Bristol
MHK nach Steer's Methode (Nähragar-Medium)
Paromomycin
BB-K47
E. coli NIHJ
E. coli Juhl
E. coli
E. coli KM-R*)
E. coli
E. coli KM-R*)
E. coli K-12
E. coli K-12 KM-R*)
E. coli K-12 KM-R*)
E. coli W677
E. coli JR/W677
E. coli NIHJ KM-R*)
K. pneumoniae D-Il
K. pneumoniae Type 22 No. 3038
S. marcescens
P. aeruginosa D-15
P. aeruginosa H9 D-133 KM-R*)
P. aeruginosa
P. aeruginosa
P. aeruginosa
P. aeruginosa GM-R**)
P. aeruginosa GM-R**)
P. vulgaris
P. vulgaris
P. mirabilis
1.6 | |
A15119 | 3.1 |
A15169 | 3.1 |
A20363 | 1.6 |
A9841 | 1.6 |
A20365 | 0.8 |
1.6 | |
A20664 | 1.6 |
A20665 | 1.6 |
A20684 | 1.6 |
A20685 | 12.5 |
0.8 | |
0.4 | |
A2O68O | 12.5 |
A20019 | 1.6 |
6.3 | |
>100 | |
A9923 | 50 |
A9930 | 0.8 |
A15150 | 25 |
A15194 | 25 |
A20717 | 50 |
A20718 | 50 |
A9436 | 0.8 |
A9526 | 0.8 |
A9554 | 1.6 |
1.6 6.3 3.1
>100 3.1
>100 3.1 1.6
>100 1.6
>100 1.6 0.8
>100
1.6 100
>100
>100 12.5
>100
>100
>100
>100 0.8 1.6 3.1
23 | π | Fortsetzung | 22 576 | MIIK n. (NiihratL; |
12 |
Summ | j /ml | ||||
UI1-K47 | ich SU.-v.-r"·. Vclhudc Lll -\] CtI I Il 111 ί |
||||
HrMnI Ni. |
|||||
1.6 | l'aiiiiiio- | ||||
P. mirabilis | 1.6 | mycm | |||
P. morganii | 1.6 | 1.6 | |||
P. morganii | A9900 | 0.4 | 1.6 | ||
S. aureus Smith | A9553 | 1.6 | 1.6 | ||
S. aureus 209P SM-R***) | A2OO31 | 0.4 | 0.8 | ||
S. aureus KM-R*) | ■ | 0.8 | 1.6 | ||
Mycobactcriurn 607 | 12.5 | >i00 | |||
Mycobacterium 607 KM-R*) | A20239 | 3.1 | 1.6 | ||
Mycobacterium 607 KM*), SM-R***) | 0.4 | 12.5 | |||
Mycobacterium phlei | 0.8 | 6.3 | |||
Mycobacterium ranae | 0.8 | ||||
0.8 | |||||
*) KM - Kanamycin-resistent.
**) GM - Gentamicin-resistent.
***) SM - Streptomycin-resislent
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als sei
antibakterielle Mittel, als Futtermittelzusätze bei Tierfutter, als therapeutische Mittel bei Geflügel und
anderen Tieren, sowie beim Menschen, und insbesondere bei der Behandlung von Infektionskrankheiten, die
durch grampositive und gramnegative Bakterien verur- » sacht werden, wertvoll.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei oraler Verabreichung brauchbar zur Hilfsbehandlung bei der
präoperativen Sterilisierung des Darms. Sowohl aerobe als auch anaerobe Flora, die auf diese Medikamente
anspricht, wird im Dickdarm reduzierL In Verbindung
mit einer geeigneten mechanischen Reinigung sind sie bei der Vorbereitung für Dickdarmchirurgie geeignet
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam bei der Behandlung von systemischen bakteriellen 45 um.
Infektionen, wenn sie parenteral in einem Dosierungsbereich von etwa 250 mg bis etwa 3000 mg pro Tag in
geteilten Dosen, drei- oder viermal täglich, verabreicht werden. Im allgemeinen sind die Verbindungen
wirksam, wenn sie in einer Dosierung von etwa 5,0 bis 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden verabreicht
werden.
1 [L-( - )-3- Amino-2-hydroxypropionyl]-paromomycin (BB-K135) und l-[L-(-)-5-Amino-2-hydroxyvaleryl]-paromomycin
(BB-Kl 28) besitzen ebenfalls ausgezeichnete antibakterielle Aktivität. Die nachstehende
Tabelle II zeigt die MHK-Werte von BB-K135, BB-Kl 28 und Paromomycin an einer Vielzahl grampositiver
und gramnegativer Bakterien, erhalten durch die Steers Agar-Verdünnungsmethode in Nähragarmedi-
In vitro antimikrobielle Aktivität von BB-K135 und BB-K128
A15119 | MHK, Steer Methode | BB-K128 | Paromomycin | |
A15169 | (Nähragarmedium) | 1.6 | 1.6 | |
A20363 | B3-K135 | 1.6 | 1.6 | |
E. coli NIHJ | A9844 | 1.6 | 1.6 | 1.6 |
E. coli Juhl | A20365 | 3.1 | 3.1 | >100 |
E. coli | 3.1 | 1.6 | 1.6 | |
E. coli KM-R | A20664 | 12.5 | 1.6 | >100 |
E. coli | A20665 | 1.6 | 1.6 | 1.6 |
E. coli KM-R | 3.1 | 0.8 | 0.8 | |
E. coli K-12 | 1.6 | 1.6 | 100 | |
E. coli K-12 KM-R | 0.8 | |||
E. coli K-12 KM-R | 3.1 | |||
Fortsetzung | 23 22 | 576 | Methode | 14 | Rtroniomyun | |
13 | odium I | 1.6 | ||||
IiH-K I^X | 100 | |||||
MIlK. StOL-i | 1.6 | 0.4 | ||||
E. coli W677 | (N.ilir.^'im | 25 | >100 | |||
E. coli JR/W677 | IiH-K 135 | 0.8 | 1.6 | |||
K. pneumoniae D-11 | A20684 | 1.6 | 50 | 50 | ||
K. pneumoniae Type 22 No. 3038 | A2O683 | 12.5 | 1.6 | >100 | ||
S. marcescens | 0.4 | 6.3 | 100 | |||
P. aeruginosa D-15 | A20680 | 50 | > 100 | 6.3 | ||
K aeruginosa H9 D-Il3 KM-R | A20019 | 1.6 | 25 | >100 | ||
P. aeruginosa | 50 | 0.8 | 100 | |||
P. aeruginosa | >100 | 25 | >100 | |||
P. aeruginosa | A 9923 | 50 | >100 | >100 | ||
P. aeruginosa | A9930 | 3.1 | 100 | 0.8 | ||
P. aeruginosa GM-R | A15150 | 50 | 50 | 0.8 | ||
P. aeruginosa GM-R | A15194 | 100 | 1.6 | 1.6 | ||
P. vulgaris | A2O717 | 100 | 1.6 | 1.6 | ||
P. vulgaris | A20718 | 100 | 1.6 | 0.8 | ||
P. mirabiiis | A9436 | 0.8 | 0.8 | 1.6 | ||
P. mirabiiis | A9526 | 1.6 | 1.6 | 0.2 | ||
P. morganii | A9554 | 3.1 | 1.6 | 1.6 | ||
P. morganii | A 9900 | 3.1 | 0.2 | 100 | ||
S. aureus Smith | A9553 | 3.1 | 1.6 | 0.4 | ||
S. aureus 209P SM-R | A20031 | 1.6 | 1.6 | 25 | ||
S. aureus KM-R | 0.4 | 0.4 | 12.5 | |||
Mycobacierium 607 | 1.6 | 25 | 0.2 | |||
Mycobacterium 607 KM-R | A20239 | 6.3 | 12.5 | 0.4 | ||
Mycobacterium 607 KM, SM-R | 1.6 | 0.2 | ||||
Mycobacterium plilei | 50 | 0.4 | ||||
Mycobacterium ranae | 25 | |||||
0.4 | ||||||
1.6 | ||||||
Herstellung von 1 -[L-( - )-4-Amino-2-hydroxybutyryl]-paromomycin
1) Aus Ambutyrosin A oder B oder Mischungen davon
5,0 g Ambutyrosin A [US-PS 35 41 078] erhitzt man 1 Stunde lang mit 160 ml 0,5 η Natriumhydroxyd am
Rückfluß. Man neutralisiert das Hydrolysat mit 6 η HO und chromatographiert auf einer Kolonne Amberlite®
CG-50 (NH4 + Typ). Man isoliert die gewünschte
L-(—)-4-Amino-2-hydroxybuttersäure, indem, man die
Kolonne mit Wasser entwickelt und das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt Die L-{—)-4-Amino-2-hydroxybuttersäure wird charakterisiert als ein kristallines
Material mit einem F 21£5 bis 214,5° C [Spalte 2, Zeilen
31 bis 38, US-PS 35 41 078}
2) Aus DL-2-Hydroxy-4-phthalimidobuttersäure
(A)Dehydroabietylammonium-L-2-hydroxy-4-phthalimidobutyrat
Zu einer Lösung von 25 g (ö,i Moi) 2-Hydroxy-4-phthalimidobuttersäure (Y. Saito et aL,
Tetrahedron Letters, 1970,4863) in 200 ml Äthanol gibt
man eine Lösung von 29 g (0,1 Mol) Dehydroabietylamin in 130 ml Äthanol. Man schüttelt die Lösung 1
Minute lang heftig und läßt sie 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen, während welcher Zeit feine
Nadeln auskristallisieren. Man sammelt die Kristalle durch Abfiltrieren, wäscht mit 50 ml Äthanol und
trocknet an der Luft, wobei man 30,1 g (56%) eines Diastereomeren des Dehydroabietylaminsalzes erhält
F 93 bis 94°C, [ajl' +15° (C2J5, MeOH). Umkristaffisation aus 300 ml Äthanol ergibt 232 g (43%) des reinen
Produkts. F 94 bis 95°C [«]!?+10,8° (C2A MeOH).
Weitere UmknstaMisation bewirkt keine Veränderung des Schmelzpunktes und der spez. Drehung.
Analyse C32H42N2O5 ■ H2O:
berechnet: C 69,54 H 8,Oi
gefunden: C 69,58 Ά 8.08
gefunden: C 69,58 Ά 8.08
N 5,07%
N 5,07%
N 5,07%
(B) L-( — )-4- Amino-2-hydroxybuttersaure
Zu einer Lösung von 1,5 g (0,014 Mol) Natriumcarbonat in 4OmI Wasser gibt man 5,3 g (0,01 Mol)
Dehydroabietylammonium-L^-hydroxy^-phthalimidobutyrat
und 60 ml Äther. Man schüttelt die Mischung heftig, bis sich die gesamten Feststoffe gelöst haben.
Man trennt die Ätherschicht ab. Die wäßrige Lösung wäscht man zweimal mit 20-ml-Anteilen Äther und
dampft unter verringertem Druck auf 15 ml ein. Zu dem Konzentrat gibt man 10 ml konz. Chlorwasserstoffsäure
und erhitzt die Mischung 10 Stunden am Rückfluß. Nach
Kühlen wird die abtrennte Phthalsäure durch Filtrieren entfernt Das Filtrat dampft man unter verringertem
Druck ein. Den Rückstand löst man in 10 ml Wasser und dampft die Lösung zur Trockne ein. Diese Verfahrensweise
wiederholt man zweimal um überschüssige Chlorwasserstoffsäure zu entfernen. Den zurückbleibenden
Sirup löst man in !0 ml Wasser und filtriert ab, um eine kleine Menge unlösliche Phthalsäure zu
entfernen. Das Filtrat adsorbiert man auf einer Kolonne IR-120 (H+, lern χ 35 cm), wäscht die Kolonne mit
300 ml Wasser und eluiert mit 1 η Ammoniumhydroxydlösung. Das Eluat wird in 15-ml-Fraktionen gesammelt.
Die ninhydrin-positiven Fraktionen 10 bis 16 werden vereinigt und bei verringertem Druck eingedampft,
wobei sich ein Sirup ergibt, der allmählich kristallisiert Die Kristalle werden mit Äthanol verrieben, abfiltriert
und in einem Vakuumexsiccator getrocknet, wobei sich 0,78 g (66%) L-(-)-4-Amino-2-hydroxybuttersäure ergeben.
F 206 bis 2C7°C [λ] %' -29° (C 2,5, H2O). Das
IR-Spektrum ist identisch mit dem einer authentischen
Probe, die aus Ambutyrosin erhalten wurde.
Herstellung von N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid
Man löst 23 g (0,2 Mol) N-Hydroxysuccinimid in einer
Lösung von 9 g (0,22 Mol) Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser. Zu der gerührten Lösung gibt man tropfenweise
34 g (0,2 Mol) Carbobenzoxychlorid unter Wasserkühlung und rührt dann die Mischung über Nacht bei
Raumtemperatur, wobei sich das Carbobenzoxyderivat abtrennt, das durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser
gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 41,1 g (82%). Umkristallisation aus
Benzol-n-Hexan (10 :1) ergibt farblose Prismen, die bei
78 bis 79° C schmelzen.
Herstellung von L-( - )-4-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxybuttersäure
7,4 g (0,062 Mol) L-( - )-4-Amino-2-hydroxybuttersäure
gibt man zu einer Lösung von 5,2 g (0,13 Mol) Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser. Zu der gerührten
Lösung gibt man tropfenweise bei 0 bis 5°C während einer Zeitdauer von 0,5 Stunden 11,7g (0,068 Mol)
Benzyloxycarbonylchlorid und rührt die Mischung 1 Stunde bei der gleichen Temperatur. Man extrahiert das
Reaktionsgemisch mit 50 ml Äther, stellt mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 ein und extrahiert mit
vier 80-ml-Anteilen Äther. Man vereinigt die ätherischen
Extrakte, wäscht mit einer kleinen Menge gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet mit wasserfreiem
Natriumsulfat und filtriert ab. Das Filtrat dampft man im Vakuum ein und kristallisiert den sich
ergebenden Rückstand aus Benzol, wobei sich 11,6g
(74%) farbloser Plättchen ergeben, F 78,5 bis 79,5° C
[a]D -4,5° (C= 2, CH3OH).
IR-Spektrum [KBr]:
IR-Spektrum [KBr]:
yc-o 1740,1690 cm.
NMR-Spektrum (Aceton-D6)ö(in ppm ausTMS):
NMR-Spektrum (Aceton-D6)ö(in ppm ausTMS):
2,0(2H.m),
3,29 (2H, d-d, J = 6,7 und 12 Hz),
4,16 (1H, d-d, J =4,5 und 8 Hz),
1(1 4,99 (2H,s), 6,2 (2H, breit),
1(1 4,99 (2H,s), 6,2 (2H, breit),
7,21(5H,s).
Analyse Ci2Hi5NO5:
berechnet: C 56,91 H 5,97 N 5,53%
π gefunden: C 56,66 H 5,97 N 5,47%
π gefunden: C 56,66 H 5,97 N 5,47%
Herstellung des N-Hydroxysuccinimidesters der
L-( — )-4-benzyloxycarbonylamino-
2-hydroxybuttersäure
Eine Lösung von 10,6 g (0,042 Mol) obiger Verbindung und 4,8 g (0,042 Mol) N-Hydroxysuccinimid (G. W.
Anderson et al, J. Am. Chem. Soa, 86, 1839 [1964] in
200 ml Äthylacetat kühlt man auf 0°C und gibt dann 8,6 g (0,042 Mol) N N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu. Man
läßt die Mischung über Nacht in einem Kühlschrank. Den Dicyclohexylharnstoff, der sich abtrennt, filtriert
man ab und konzentriert das Filtrat unter verringertem Druck auf etwa 50 ml, wobei sich farblose Kristalle
jo ergeben, die durch Filtrieren gesammelt werden. Die
Ausbeute beträgt 6,4 g, F 121 bis 122,5°C. Das Filtrat dampft man im Vakuum zur Trockne ein und wäscht den
kristallinen Rückstand mit 20 ml einer Benzol-n-Hexan-Mischung, wobei man eine zusätzliche Menge der
gewünschten Verbindung erhält. Die Gesamtausbeute beträgt 1,34 g (92%).
[k]d \,5°(c= 2, CHCl3).
IR(KBr):
IR(KBr):
yc=o 1810,1755,1740,1680 cm-'.
NMR (Aceton-D6) δ (in ppm aus TMS):
NMR (Aceton-D6) δ (in ppm aus TMS):
2,0(2H,m),
2,83 (4H,s),
3,37 (2H, d-d, J = 6,5 und 12,5 Hz),
4,56 (IH, m),
4,56 (IH, m),
"4,99 (2H,s),
6,3 (2H, breit),
7,23 (5H,s).
berechnet: C 54,85 H 5,18 N 8,00%
gefunden: C 54,79 H 5,21 N 8,14%
C 54,70 H 5,20 N 8,12%
Herstellung von 6"'-N-Benzyloxycarbonylparomomycin (I)
Zu einer gerührten Lösung von 2,413 g (3,92 mMol) Paromomycin in Form der freien Base in 55 ml
45%igem Tetrahydrofuran gibt man 975 mg (3,92
6Ü mMol) N-Benzyloxycarbonyloxysuccinimid bei 10° C.
Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur und dampft unter verringertem Druck
ein, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Die sich ergebende wäßrige Lösung filtriert man ab um
(,5 jeglich unlösliche Material zu entfernen und gibt das
Filtrat auf eine Kolonne von CG50 Harz (NH4 +, 70 ml)
[Amberlite®]. Man wäscht die Kolonne mit 350 ml H2O und eluiert mit 0,1 η NH4OH. Das Eluat sammelt man in
230 230/95
20-ml-Fraktionen. Man vereinigt Fraktionen 13 bis 21,
dampft bei verringertem Druck ein und lyophilisiert, wobei sich 1,19 g (40%) rohes 6"'-Benzyloxycarbonylparomomycin
(1) ergeben, das selbst kein Paromomycin enthält yc-o 1700 cm -'. Das Produkt wird ohne weitere
Reinigung für die nächste Reaktion verwendet
Herstellung von l-[L-(-)-4-Benzyloxycarbonyl-
amino-2-hydroxybutyryl]-6'"-carbobenzoxy-
paromomycin (H)
Zu einer gerührten Lösung von 1,16 g (1,55 mMol)
6"'-Benzyloxycarbonylparomomycin in 30 ml 5O°/oigem Tetrahydrofuran und Wasser gibt man 542 mg (1,55
mMol) N-Hydroxysuccinimidester von L-(—)-4-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxybuttersäurebei
100C. Man rührt die Reaktionsmischung 5 Stunden bei Raumtemperatur,
wobei sich ein Gemisch von N-acylierten-[L-(— )-4-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxybutyryl]-6'"-carbobenzoxyparomomycinen
ergibt, wovon l-[L-( — )-4-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxybutyryl]-6'"-carbobenzoxyparomomycin
(II) ein Hauptbestandteil ist.
B. 1 -[L-(—)-4-Amino-2-hydroxybutyryl]-paromomycin
Herstellung von l-[L-(—)-4-Amino-2-hydroxybutyryl]-paiomomycin
Das Rohprodukt II wird unter atmosphärischem Druck in Anwesenheit von 200 mg Aktivkohle mit 10%
Palladium über Nacht bei Raumtemperatur hydriert Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und unter
verringertem Druck eingedampft, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Die sich ergebende wäßrige
Lösung wird auf einer Kolonne CG-50 (NH4 +, 37 ml)
absorbiert Die Kolonne wird mit Wasser gewaschen und nacheinander mit 600 ml 0,1 η Ammoniak, 200 ml
0,2 η Ammoniak, 300 ml 03 η Ammoniak, 700 ml
0,5 η Ammoniak und schließlich mit 700 ml 1 η Ammoniak gespült Das Eluat sammelt man in 10-ml-Fraktionen.
Die Fraktionen werden in die folgenden Gruppen aufgeteilt durch NinhydrinTest, Bio-Test (B. subtilis) und
Dünnschichtchromatographie (Silica Gel, CHCI3/ CHsOH/28% NH4OH/H2O = 1:4:2:1, Ninhydrin).
Die Fraktionen, die zu der gleichen Gruppe gehören, werden vereinigt, unter verringertem Druck konzentriert
und lyophilisiert
Gruppe | Fraktion Nr. | Eluicrt mit | Gew. isoliert | Verbindung |
1 | 70- 77 | 0,2 η NH4OH | 39 mg (roh)*) | BB-K49 |
2 | 93-101 | 0,3 η NH4OH | 264 | Paromomycin |
3 | 109-116 | 0,3 η NH4OH | 17 | BB-K50 |
4 | 129-133 | 0,5 η NH4OH | 170**) | BB-K47 |
5 | 139-142 | 0,5 η NH4OH | 29 | BB-K51 |
6 | 197-202 | 1 η NH4OH | 91 | BB-K48 |
*) Erneute Chromatographie mit CG-50 (NH4 +, 8 ml) ergibt 17 mg reine Verbindung BB-K49.
*·) Erneute Chromatographie mit CG-50 (NH4 +, 10 ml) ergibt 97 mg eines reinen Produkts, das als
BB-K47 bezeichnet wird, die gewünschte Verbindung t-[L-(-)-4-Amino-2-hydroxybutyryl]-paromomycin.
Eigenschaften:
Code Nr.
F (Zers.)
Rf) yc=o (KBr)
[βίο (H2O)
BB-K47
BB-K48
BB-K49
BB-K48
BB-K49
BB-K50
BB-K51
BB-K51
185-188°C
190-192
260
173-178
185-189
185-189
0,17 0,07 0,27
0,27 0,18 1640 cm"1
1640
1690
1640
1640
1640
+58°
*) Dünnschichtchromatographie: Silicagel-Platte, CHCl3/MeOH/28%NH4OH/H2O (1:4:2:1).
berechnet: C 42,69 H 7,04 N 10,69%
gefunden: C 42,69 H 7,07 N 10,26%
Durch Dünnschichtchromatographie wird bestätigt, daß alle Produkte BB-K47 bis BB-K51 durch Erhitzen 6=,
während 1,5 Stunden in 0,5 η Natriumhydroxydlösung Paromomycin und 2-Hydroxy-4-aminobuttersäure ergeben.
mino-2-hydroxybutyryl]-paromomycin
1 Mol l-[L-(-)-4-Amino-2-hydroxybutyryl]-paromomycin werden in 1 bis 3 Litern Wasser gelöst Die
Lösung wird abfiltriert, um jegliche unlöslichen Feststoffe zu entfernen. Zu der abgekühlten und
gerührten Lösung gibt man 1 Mol Schwefelsäure, gelöst in 500 ml Wasser. Man rührt die Mischung 30 Minuten
und gibt dann kaltes Äthanol zu der Mischung bis Ausfällung eintritt Die Feststoffe werden durch
Filtrieren gesammelt und als das gewünschte Monosulfatsalz bestimmt
Herstellung des Disulfatsalzes von
1 -[L-(—)-4-Amino-2-hydroxybutyryl]-paromomycin
1 -[L-(—)-4-Amino-2-hydroxybutyryl]-paromomycin
1 MoI l-[L-(—)-4-Amino-2-hydroxybutyryl]-paromomycin löst man in 1 bis 3 Litern Wasser. Diese Lösung
filtriert man ab, um jegliche ungelösten Feststoffe zu entfernen. Zu der abgekühlten und gerührten Lösung
gibt man 2 MoI Schwefelsäure, gelöst in 100 ml Wasser.
Diese Lösung läßt man 30 Minuten rühren, dann gibt man kaltes Äthanol zu der Mischung bis Ausfällung
eintritt Die Feststoffe werden durch Filtrieren gesammelt und als das gewünschte Disulfatsalz bestimmt
Herstellung von 1 -N-[L-( — )-3-Amino-2-hydroxypropionyl]-paromomycin
(BB-Kl 35)
A. Ausgangsverbindungen
Herstellung von L-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxypropionsäure
8,2 g (0,078 Mol) L-3-Amino-2-hydroxypropionsäure (K. Freudenberg, Ber„ 47, 2027 [1914]) werden in einer
Lösung von 6,56 g (0,0164 Mol) Natriumhydroxyd in 60 ml Wasser gelöst. Zu der gerührten Lösung gibt man
tropfenweise 14,7 g (0,086 Mol) Carbobenzoxychlorid unterhalb 5° C. Man rührt die Mischung 1 Stunde bei
Raumtemperatur, wäscht mit 60 ml Äther und stellt mit verdünnter HCl auf pH 2 ein. Der Niederschlag wird
durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei sich 9,65 g (52%) des
gewünschten Produkts ergeben. Das Filtrat wird mit fünf 100-ml-Anteilen Äther extrahiert. Die ätherische
Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft,
wobei sich weitere 2,0 g (11%) Produkt ergeben. Insgesamt kristallisiert man dann 11,65 g aus 500 ml
Benzol-Äthylacetat (4:1), wobei sich 9,36 g (50%) reine L-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxypropionsäure
ergeben, F 128,5 bis 129,5° C.
IR-Spektrum (KBr): yc-o 1745,1690 cm-'.
[λ] Γ+ 2,9° (C5,0, MeOH).
NMR-Spektrum [NMR (DMSO-D6)] δ (in ppm):
3,05 - 3,45 (2H, m, CH2N),
NMR-Spektrum [NMR (DMSO-D6)] δ (in ppm):
3,05 - 3,45 (2H, m, CH2N),
4,05 (IH, d-d,—O — CH — CO-),
5,03 (2H, s, CH2Ar),
7,18 (IH, breit, NH),
7,36 (5H,s, Ring H).
7,18 (IH, breit, NH),
7,36 (5H,s, Ring H).
Analyse ChHi3NO5:
berechnet: C 55,23 H 5,48 N 5,86%
gefunden: C 55,34 H 5,49 N 5,87%
gefunden: C 55,34 H 5,49 N 5,87%
Herstellung des N-Hydroxysuccinimidesters der
L-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxypropionsäure
L-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxypropionsäure
Zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 478 g (2 mMol) des obigen Produkts und 230 mg (2 mMol)
N-Hydroxysuccinimid in 10 ml Tetrahydrofuran gibt man 412 mg (2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid. Man
rührt die Mischung 1 Stunde bei 0 bis 5° C, zwei Stunden bei Raumtemperatur und filtriert dann ab, um den
Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Das Filtrat
das das gewünschte Produkt enthält, wird ohne weiteres
Abtrennen für die nächste Umsetzung verwendet
B. 1 -N-[L-(—)-3-Amino-2-hydroxypropionyl]-paromomycin
(BB-K135)
Herstellung von l-N-[L-(-)-3-Amino-2-hydroxypropionyl]-paromomycin(BB-K135)
Zu einer gerührten Lösung von 750 mg (1 mMol) 6"'-N-BenzyloxycarbonyIparamomycin in 10 ml Wasser
gibt man tropfenweise eine Lösung des aktivierten
π Esters in 10 ml Tetrahydrofuran, der aus 239 mg (1
mMol) S-Benzyloxy-carbonylamino^-hydroxypropionsäure
gemäß obigem Verfahren hergestellt worden ist Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht,
hydriert dann über Nacht mit 200 mg Aktivkohle mit 10% Palladium bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck.
Der Katalysator wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man vereinigt das Filtrat und die Waschflüssigkeiten
und konzentriert im Vakuum, wobei der größte Teil des organischen Lösungsmittels entfernt
wird. Man stellt die wäßrige Lösung mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 ein und gibt sie durch eine
Kolonne CG-50 (NH4+, 15 ml), wäscht diese mit 500 ml H2O, und eluiert dann mit 700 ml 0,1 η NH4OH und 1
Liter 0,2 η NH4OH. Das Eluat wird in 10-ml-Fraktionen
gesammelt und durch Dünnschichtchromatographie (CHCl3/CH3OH/28% NH4OH/H2O= 1 :4 : 2 :1, Ninhydrin)
und Biotest (Pseudomonas aeruginosa) kontrolliert Man vereinigt die Fraktionen 97 bis 106 (Rf 0,23),
dampft im Vakuum ein und gefriertrocknet, wobei sich 34,7 mg (4,7%) t-N-[L-(-)-3-amino-2-hydroxypropionyl]-paromomycin
ergeben, F 181 bis 186° C (Zers.). IR
(KBr): 1650,1560 cm-'.
Analyse C26H50N6Oi6 ■ 2 H2CO3:
berechnet: C40,68 H 6,58
gefunden: C 40,69 H 6,44
berechnet: C40,68 H 6,58
gefunden: C 40,69 H 6,44
N 10,16
N 10,25
N 10,25
Herstellung von 1 -N-[L-( — )-5-Amino-2-hydroxyvaleryl]-paromomycin
(BB-Kl 28)
A. Ausgangsverbindung
Herstellung von L-5-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxyvaleriansäure
Zu einer gerührten Lösung von 400 mg (3,0 mMol) L-5-Amino-2-hydroxyvaleriansäure (S. Ohshiro et al.,
Yakugaku Zasshi, 87,1184 [1967]) und 250 mg (6,5 mMol)
Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser gibt man tropfenweise während einer Zeitdauer von 30 Minuten bei 0
bis 5° C 580 mg (3,3 mMol) Carbobenzoxychlorid. Man rührt die Mischung 1 Stunde bei 5 bis 15°C, wäscht mit
25 ml Äther, stellt mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 ein und extrahiert mit drei 30-ml-Anteilen Äther. Die
vereinigte ätherische Lösung schüttelt man mit 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem
Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein, wobei sich Kristalle ergeben, die aus Benzol umkristallisiert
631 mg (78%) des gewünschten Produkts erge-
b, ben. F 110 bis IH0C.
IR-Spektrum [IR(KBr)]:
3450,3350,1725,1685,1535,1280,730,690 cm-'.
3450,3350,1725,1685,1535,1280,730,690 cm-'.
NMR-Spektrum [NMR (Aceton-D6)] δ (in ppm):
1,70 (4H,m),
4,14 (2Hq, J =4,5 Hz),
4,19 (IH, m),
4,82(2H1S),
6,2 (3H, breit),
7,25 (5H,s).
[a];,+l,6(clO,MethanoI).
[a];,+l,6(clO,MethanoI).
Analyse C13Hi7NO5:
berechnet: C 58,42 H 6,41 IM 5,24%
gefunden: C 58,36 H 6,50 N 5,27%
gefunden: C 58,36 H 6,50 N 5,27%
Herstellung de» N-Hydroxysuccinimidesters der
L-5-BenzyIoxycai'bonylamino-2-hydroxyvaleriansäure
L-5-BenzyIoxycai'bonylamino-2-hydroxyvaleriansäure
Zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 535 mg (2,0 mMol) des obigen Produkts und 230 mg (2,0 mMol)
N-Hydroxysuccinimid in 55 ml Äthylacetat gibt man 412 mg (2,0 mMol) Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid. Man
rührt die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert ab, um ausgefällten Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff
zu entfernen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei sich 780 mg (100%) des gewünschten Produkts
als ein viskoser Sirup ergeben. IR (klar): yc-o 1810,1785,
1725 cm-'.
B. 1 -N-[L-( - )-5- Amino-2-hydroxyvaleryl]-paromomycin
(BB-Kl 28)
Herstellung von 1 -N-[L-( - )-5-Amino-2-hydroxyvaleryl]-paromomycin
(BB-Kl 28)
Zu einer gerührten Lösung von 750 mg (1 mMol) 6"'-N-BenzyIoxycarbonylparomomycin in 10 ml Wasser
gibt man tropfenweise eine Lösung des aktivierten Esters in 10 ml Tetrahydrofuran, die aus 267 mg (1
mMol) L-S-Benzyloxycarbonylarnino^-hydroxyvaleriansäure
gemäß obigem Verfahren hergestellt worden ist Man rührt diese Mischung über Nacht bei
Raumtemperatur und hydriert dann 4 Stunden mit 200 mg Aktivkohle mit Palladium bei Raumtemperatur
und gewöhnlichem Druck. Der Katalysator wird durch Abfiltrieren entfernt und mit Wasser gewaschen. Das
ίο Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden im Vakuum
eingedampft, wobei der größte Teil des organischen Lösungsmittels entfernt wird. Die sich ergebende
wäßrige Lösung wird mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und auf einer Kolonne CG-50 (NH4+,
15 ml) adsorbiert, die mit 200 ml Wasser gewaschen und
dann mit jeweils 1000 ml 0,1 η NH4OH, 800 ml 0,2 η NH4OH, 500 ml 0,5 η NH4OH und 500 ml
1,0 η NH4OH eluiert wird. Das Eluat wird in 10-ml-Fraktionen
gesammelt und auf der Basis des Rf-Wertes (CHCl3/CH3OH/28%NH4OH/H2O = l :4 : 2 : l.Ninhydrin)
und Biotest (Bacillus subtilis und Pseudomonas aeruginosa) in die geeigneten Fraktionen eingeteilt. Die
Fraktionen Nr. 198-204(Rf 0,21) werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird gefriergetrocknet,
wobei sich 34,3 mg (4,7%) l-N-[L-(-)-5-Amino-2-hydroxyvaleryl]-paromomycin ergeben, F 179
bis 185°C(Zers.). IR (KBr) 1640,1570 cm-'.
Analyse C28H54N6Oi6 · 3 H2CO3:
berechnet: C 40,61 H 6,60 N 9,17%
gefunden: C 40,73 H 6,87 N 9,17%
gefunden: C 40,73 H 6,87 N 9,17%
Claims (5)
- Patentansprüche: 1. l-N-L-(-)-omega-Amino-2-hydroxyacyI-paromomycine der allgemeinen Formel:HO—,CH2OHHO—,HOin der R folgende Bedeutungen besitzt:A) L-(-)-3-Amino-2-hydroxy-propionyl,B) L-(—)-4-Amino-2-hydroxy-butyryl,C) L-( - )-5-Amino-2-hydroxy-valeryl,und deren Säureadditionssalze.
- 2. Mono- oder Disulfate der Paromomycine — NH-Rgemäß Anspruch 1.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß' Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßmanParomomycin mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel:CH2-O-C — Ο —ΝworinR1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, NO2, OH, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy bedeuten, B)in einem Mengenverhältnis von 1 Mol oder weniger pro Mol Paromomycin in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Methanol, Äthanol, Wasser, Aceton, Pyridin, N-Niedrigalkylpiperidin, oder Mischungen davon, bei einer Temperatur unterhalb 50° C umsetzt,
das gemäß Verfahrensstufe A) erhaltene 6'"-N-Benzyloxycarbonyl-paromomycin mit einemomega-Amino-2-hydroxycarbonsäurederivat
der allgemeinen Formel:OH OCH2-O-C — NH-(CH2)n—CH-C — Ο —Νworinη eine ganz;; Zahl von 1 bis einschließlich 3 bedeutet, undR1 und R2 die angegebenen Bedeutungen besitzen,in einem Mengenverhältnis von etwa 0,5 bis etwa 1,4 Mol Aminocarbonsäurederivat pro Mol in einer Mischung aus Wasser und Äthylenglycoldimethyläther, Dioxan, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Propylenglycoldimethyläther, umsetzt und aus dem gemäß Verfahrensstufe B) erhaltenen es 6"'-N-Benzyloxycarbonyl-1 -N-acylierten Paromomycin in an sich bekannter Weise die Schutzgruppe abspaltet - 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in einer 1 :1-Lösungsmittel-Mischung aus Wasser und Tetrahydrofuran die Verfahrensstufe A) bei einer Temperatur unterhalb 25°C und die Verfahrensstufe B) mit einem Mengenverhältnis von etwa 0,8 bis 1,1 MoI Aminocarbonsäurederivat pro Mol durchführt
- 5. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer der Verbindungen nach Anspruch 1.
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