CS195712B2 - Method of producing novel aminoglycosides of 2-deoxystreptsmine - Google Patents

Method of producing novel aminoglycosides of 2-deoxystreptsmine Download PDF

Info

Publication number
CS195712B2
CS195712B2 CS757161A CS716175A CS195712B2 CS 195712 B2 CS195712 B2 CS 195712B2 CS 757161 A CS757161 A CS 757161A CS 716175 A CS716175 A CS 716175A CS 195712 B2 CS195712 B2 CS 195712B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
amino
group
formula
compounds
kanamycin
Prior art date
Application number
CS757161A
Other languages
English (en)
Inventor
James W Moore
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS195712B2 publication Critical patent/CS195712B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/228—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to adjacent ring-carbon atoms of the cyclohexane rings
    • C07H15/23—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to adjacent ring-carbon atoms of the cyclohexane rings with only two saccharide radicals in the molecule, e.g. ambutyrosin, butyrosin, xylostatin, ribostamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká antibakteriálních činidel a zejména pak skupiny nových amlnoglykosidů 2-deoxystreptaminu, které jsou antibakteriálně účinné, dále také způsobu výroby těchto látek.
Četné aminoglykosidy 2-deoxystreptaminu vyskytující se v přírodě mají obecně tricyklickou strukturu, kterou lze popsat následujícím obecným vzorcem
kde kruhem A je hexopyranosový skelet obsahující aminoskuplnu v poloze 2‘ a/nebo 6‘, kruhem В je 2-deoxystreptaminová skupina a kruh C představuje glykosylovou skupinu napojenou glykosidickou vazbou buď na polohu 5, nebo 6 streptaminového kruhu, přičemž druhá z těchto poloh nese hydroxylovou skupinu.
Nová antibakteriální činidla podle vynálezu představuji skupinu aminoglykosldů 2195712
-deoxystreptaminu nesoucích (3-hydroxy-w-aminoalkylový substituent na aminoskupině v poloze 1 a glykosylovou skupinu napojenou v poloze 5 nebo 6 streptaminového kruhu B. Tyto sloučeniny jsou účinné při léčbě řady infekcí způsobených grampozitivními a gramnegativními bakteriemi, včetně infekcí močových cest, u zvířat i lidí, a mají jisté přednosti oproti použití aminoglykosidů 2-deoxystreptaminu s nesubstituovanou aminoskupinou v poloze 1 2-deoxystreptaminového kruhu B, jako přírodního kanamycinu A a B, neomycinu a ribostamycinu.
V souhlase s tím popisuje vynález nové sloučeniny obecného vzorce I
cunhr1nh h >—O · i
HO-\ >ОИ horVo^oi^ (i) ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, s 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje amiňoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, jeden ze symbolů R3 a R4 znamená atom vodíku a druhý z těchto symbolů představuje glykosylovou skupinu, přičemž v případě, znamená-li R3 glykosylovou skupinu, odpovídá tato skupina vzorci
OH
OH a představuje-li R4 glykosylovou skupinu, odpovídá tato skupina vzorci
a n má hodnotu 1, 2 nebo 3, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Zvláštní podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří látky shora uvedeného obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku a n má hodnotu 1 nebo 2.
Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří látky shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku a R4 představuje 3-amino-3-deoxy-a-D-glukopyranosylovou skupinu, to je deriváty kanamycinu A a B. Výhodné jsou rovněž sloučeniny, v nichž /J-hydroxy-w-aminoalkylová skupina na dusíku N1 má konfiguraci (S) a n má hodnotu 2 nebo 3. R1 představuje s výhodou atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Zvlášť výhodnými individuálními sloučeninami podle vynálezu jsou l-N-[ (S)-4-amino-2-hydroxybutyl]kanamycln A a 1-N-[(S)-5-amino-2-hydroxypentyl]kanamycin A.
Farmaceuticky upotřebitelnými edičními solemi sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou soli tvořené s kyselinami vedoucími к netoxickým adlčním solím s kyselinami obsahujícím farmaceuticky upotřebitelné anionty, jako hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty nebo bisulfáty, fosfáty nebo kyselé fosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, oxaláty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, sacharáty, p-toluensulfonáty a soli s kyselinou uhličitou.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu připravují tak, že se sloučeniny obecného vzorce ΙΓ
CHNHRNlk
O OH ~с~сн(сн^-^хнн^ (и) ve kterém
R1, R2, R3, R4 a n mají shora uvedený význam, a
X představuje skupinu CH? nebo CO, nechají ve vhodném rozpouštědle reagovat s redukčním činidlem к redukci amidické vazby na dusíku N1 a popřípadě přítomné karboríylové skupiný ve významu symbolu X.
Tento způsob je popřípadě možno doplnit případnou předcházející tvorbou vhodné adiční soli s kyselinou, aby se dosáhlo rozpustnosti sloučenin obecného vzorce II v organických rozpouštědlech. Tuto reakci je možno uskutečnit například tak, že se sloučenina obecného vzorce II rozpustí při teplotě pohybující se obecně mezi teplotou místnosti a 0 °C v nadbytku bezvodé kyseliny trifluoroctové. Nadbytek kyseliny se odstraní odpařením reakční směsi ve vakuu к suchu, sůl se rozpustí v bezvodém organickém rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, například v tetrahydrofuranu nebo dimetoxyethanu, а к roztoku se přidá redukční činidlo, například diboran, který se účelně přidává ve formě roztoku v tetrahydrofuranu. Redukční činidlo se obecně používá v nadbytku a pracuje se obvykle při teplotě pohybující se mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi, v závislosti na povaze jednotlivých reakčních složek a na použitém rozpouštědle. V případě, že symbol X znamená skupinu CO, používá se přirozeně dostatek redukčního činidla potřebný к zajištění redukce obou amldlckých karbonylových skupin. Provádí-И se reakce v tetrahydrofuranu při teplotě 50 °C za použití diboranu, je v podstatě ukončena během 24 hodin. Produkt se pak účelně Izoluje tak, že se к reakční směsi přidá voda к rozložení nezreagovaného diboranu a organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Hodnota pH zbylého vodného roztoku se upraví na 5 a surový produkt lze pak oddělit od nezreagovaného výchozího materiálu a vedlejších produktů běžnou chromatografickou technikou.
Četné ze sloučenin obecného vzorce II, kde X znamená skupinu CH2, jsou známými, již dříve popsanými antibiotiky. Tak například N-l- (4-amino-2-hydroxybutyryl ] kanamycin A, který se rovněž označuje zkratkou BB-K8, je popsán v americkém patentním spisu č. 3 781 268. Další příklady sloučenin jsou popsány v amerických patentních spisech č. 3 781 268, 3 541 078 a 3 860 574, a v publikované západoněmecké přihlášce vynálezu č. 2 350 203 a 2 322 576. l-N-(5-amino-2-hydroxyvalerylj- a l-N-(3-amino-2-hydroxypropionyl) deriváty kanamycinu A a В jsou popsány ve zveřejněné západoněmecké přihlášce vynálezu č. 2 408 666 a v J. Antibiotlcs 1974, 27, 851. 6‘-N-alkylderiváty jsou popsány ve zveřejněné západoněmecké přihlášce vynálezu č. 2 350 169 a v J. Antlbiotics, 1975, 28, 483.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém X znamená skupinu CO, je možno připravit acylací 1-aminoskupiny aminoglykosidů 2-deoxystreptaminu obdobnými metodami, jaké se používají pro přípravu sloučenin obecného vzorce II, kde X znamená skupinu CH2, s tím, že se jako acylační činidlo použije reaktivní derivát kyseliny vzorce
OH
HOOC—CH(CH2)n-iCONH2
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou existovat v různých konformačních formách a vynález není omezen pouze na některou z těchto forem. Obecně jsou oba kruhy А а В v „židliČkové“ formě a všechny zbytky R2, OR3, OR4, aminoskupiny a hydroxylové skupiny mají ekvatoriální polohu vzhledem ke kruhům A a B. Dále pak glykosidická vazba mezi hexopyranosylovým kruhem A a 2-deoxystreptaminovým kruhem В je nejobvykleji Qf-vazbou vzhledem к prvnímu z: jmenovaných kruhů, zejména pak v případech, kdy se sloučeniny obecného vzorce II odvozují od přírodních aminoglykosidů 2-deoxystreptaminu. β-hydroxy-w-aminoalkylová skupina na dusíku N1 může dále existovat v S nebo R konfiguraci nebo jako směs obou optických isomerů.
Hodnocení antibakteriální účinnosti sloučenin podle vynálezu in vitro se provádí tak, že se zjišťuje minimální inhibiční koncentrace testované sloučeniny ve vhodném prostředí, při níž nedochází к růstu pokusného mikroorganismu. V praxi se postupuje tak, že se agarové plotny s přídavkem testované sloučeniny v příslušné koncentraci inokulují standardním počtem buněk testovaného mikroorganismu a každá z ploten se pak 24 hodiny inkubuje při teplotě 37 °C. Pak se zjistí, zda na pokusných plotnách došlo nebo nedošlo к růstu bakterií a stanoví se příslušné hodnoty minimálních inhibičních koncentrací. Mikroorganismy používané při těchto testech zahrnují kmeny Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Próteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus a Streptococcus faecalis.
Účinnější sloučeniny se rovněž hodnotí v testech in vivo, při nichž se testované sloučeniny podávají subkutánně myším vystaveným infikaci kmenem Escherichia co- li. Každá z testovaných sloučenin se podává v řadě různých dávek skupinám myší a její účinnost se vyjadřuje jako dávka poskytující 50% ochranu proti letálnímu účinku organismu Escherichia coli během 72 hodin.
К použití v humánní medicíně je možno antibakteriálně účinné sloučeniny podle vynálezu podávat samotné, obecně se však aplikují ve směsi s farmaceuticky upotřebitelným nosičem vybíranýnj s ohledem na zamýšlený způsob podání a na standardní farmaceutickou praxi. Tak například je mož no popisované sloučeniny podávat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosnou látku například škrob nebo laktózu, nebo ve formě kapslí, které obsahují buď samotné účinné, látky nebo jejich .směsi s nosnými a pomocnými látkami nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících chuťové přísady nebo barviva. Účinné látky je možno podávat rovněž v parenterálních, například in, travenózních, intramuskulárních nebo subkutánních injekcích. К parenterálnímu podání se účinné látky podle vynálezu nejvýhodněji používají ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další rozpustné látky, například vhodné množství solí nebo glukózy, к isotonizaci roztoku.
Očekává se, že při aplikaci v humánní medicíně se budou antibakteriálně účinné sloučeniny podle vynálezu podávat :v denních dávkách srovnatelných s aminoglykosidickými antibakteriálními činidly používanými v současné praxi, například v dávkách od 0,1 do 50 mg/kg (v dílčích dávkách) při aplikaci parenterální nebo v dávkách od 10 do 100 mg/kg (v dílčích dávkách) při aplikaci orální. Tak je možno očekávat, že tablety nebo kapsle určené к orálnímu podání až čtyřikrát denně budou obsahovat od 0,1 do 1 g účinné látky, zatímco jednotkové dávky к parenterální aplikaci budou obsahovat od 10 do 500 mg účinné látky. Bude věcí lékaře stanovit příslušnou dávku, která bude nejvhodnější pro toho kterého pacienta, a která se bude měnit v závislosti na stáří pacienta, na jeho váze a odezvě na aplikovaný preparát. Shora uvedené dávky jsou příklady dávek pro průměrného pacienta. Mohou pochopitelně existovat individuální případy, kdy bude zapotřebí použít vyššího nebo nižšího dávkování, kteréžto případy rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu nijak neomezuje. Teploty jsou v těchto příkladech udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
150 mg l-N-[ (S)-4-amino-2-hydroxybutyryljkanamycinu A, připraveného postupem popsaným v americkém patentním spisu č. 3 781 268, se při teplotě 0 °C rozpustí v 10 ml bezvodé trifluoroctové kyseliny. Roztok se odpaří ve vakuu к suchu a odparek se 15 minut suší ve vysokém vakuu při teplotě 20 °C. Získaný sklovitý zbytek se vyjme 5 ml tetrahydrofuranu a v dusíkové atmosféře se к němu po částech přidá 20 ml 1 M roztoku diboranu v tetrahydrofuranu. Výsledný čirý roztok se 3 hodiny zahřívá na 50 °C, pak se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti, načež se další 3 hodiny zahřívá na teplotu 50 °C. Nadbytek diboranu se rozloží opatrným přídavkem několika kapek vody a organické rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 10 ml vody a zalkalizuje se N/10 vodným hydroxidem sod195712 ným. pH vodného roztoku se přidáním 2 N kyseliny chlorovodíkové nastaví na hodnotu 5 a výsledný roztok se chromatografuje na sloupci 50 ml iontoměniče Amberlite CG 50 v amoniovém cyklu. Sloupec se promyje destilovanou vodou к odstranění anorganických pevných podílů a pak se vymývá vodným roztokem hydroxidu amonného o průběžně stoupající koncentraci od 0,1 do 1,0 N. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují žádaný produkt, se spojí a odpaří se ve vakuu. Získá se 75 mg (výtěžek 50 %] l-N-[ (S)-4-amino-2-hydroxybutyljkanamycinu A.
Elektroforéza v tenké vrstvě
Produkt má Rf 0,6. Jako elektrolyt se používá směs stejných dílů kyseliny octové a kyseliny mravenčí o pH 2 a rozdíl napětí 900 V se aplikuje na protilehlé konce desek pokrytých silikagelem (délka 20 cm) po dobu 45 minut. Detekce se provádí tak, že se deska vysuší, postříká se cyklohexanovým roztokem chlornanu terc.butylnatého, pak se vysuší a po ochlazení se vyvíjí roztokem škrobu a jodidu draselného. Za těchto podmínek má referenční standardní vzorek 1-N- [ (S) -4-amino-2-hydroxybutyryl Jkanamycinu A Rf 1,0 a kanamycín A Rf 0,9.
Infračervené spektrum
Svědčí o vymizení pásu amidického karbonylu, který ve spektru l-N-[ (S)-4-amino-2-hydroxybutyryl]kanamycinu A se nachází při 1635 cm-1.
Optická rotace [or]D 25 = +73° (c = .1,0 ve vodě).
Hmotová spektrometrie (ionizace polem)
Spektrum obsahuje silný M + 1 signál při m/e 572.
Vzorek produktu se převede na těkavý penta-N-acetyl-okta-O-trimethylsilylderivát dvácetičtyřhodlnovou reakcí s acetanhydridem v methanolu při teplotě místnosti a následující dvacetičtyřhodinovou reakcí se směsí hexamethyldisilazanu a trimethylchlorsilanu při teplotě místnosti.
Pro C56H119N5O17SÍ8 vypočteno: M+ 1357, nalezeno: M+ 1357.
Pro C22H45N5O12.2 1/2 H2CO3 vypočteno:
40,5 °/o C, 6,9 % H, 9,6 .% N, nalezeno:
40,1 «/o C, 6,7 % H, 9,6 % N.
Příklad 2
100 mg butírosinu (l-N-[ (S)-4-amino-2-hydroxybutyryl]ribostamycinu| ve formě volné báze se při teplotě místnosti rozpustí v 5 ml bezvodé kyseliny trifluoroctové. Odpařením nadbytku kyseliny ve vakuu к suchu se získá sůl s kyselinou trifluoroctovou ve formě sklovitého zbytku. Zbytek se vyjme 10 ml suchého dimethyletheru diethylenglykolu a přidá se 10 ml 1 M roztoku diboranu v tetrahydrofuranu, čímž se získá čirý roztok, který se nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti, pak se к němu přidá dalších 5 ml roztoku diboranu a výsledný roztok se nechá další 24 hodiny stát při teplotě místnosti. Nadbytek diboranu se rozloží opatrným přidáním několika kapek vody a organická rozpouštědla se odpaří ve vakuu při teplotě 50 °C. Odparek se zalkalizuje několika kapkami 2 N roztoku hydroxidu sodného a pak se přidáním 2 N kyseliny chlorovodíkové upraví pH na hodnotu 5. Produkt se izoluje chromatografií na sloupci iontoměniče Amberlite CG 50 postupem popsaným v předchozím příkladu. Odpařením frakcí, obsahujících produkt v čisté formě, ve vakuu se získá l-N-[ (S)-4-amino-2-hydroxybutyljribostamycin.
Elektroforéza v tenké vrstvě
Produkt má Rf 0,5. Pracuje se za podmínek popsaných v předchozím příkladu. Jako referenční standardní látka se používá butirosin, který má Rf 1,0.
Příklad 3
Postupem popsaným v příkladu 1 se 0,35 g 1-N-J (S )-5-amino-2-hydroxylvaleryl]kanamycinu A převede na sůl s kyselinou trifluoroctovou, redukuje a chromatografuje. Získá se 0,12 g (35 °/o) l-N-[(S)-5-amlno-2-hydroxypentyljkanamyclnu A.
Elektroforéza v tenké vrstvě
Produkt má R( 0,7. Pracuje se za podmínek popsaných v příkladu 1. Výchozí materiál, používaný jako referenční standardní látka, má Rf 1,0.
Přikládá
Postupem popsaným v příkladu 1 se redukcí 0,15 g l-N-(3-amino-2-hydroxypropionyl)kanamycinu A získá 0,04 g (27 %) 1-N- (3-amino-2:hydroxypropyl )kanamyclnu A.
Elektroforéza v tenké vrstvě
Produkt má Rf 0,6. Pracuje se za podmínek popsaných v příkladu 1. Výchozí materiál, používaný jako referenční standardní látka, má Rf 1,0.
Příklad 5
Postupem popsaným v příkladu 1 se obdobně redukuje l-N-[ (S)-4-amino-2-hydroxybutyryljkanamycln B za vzniku 1-N-[(Sj-4-amino-2-hydroxybutyl ] kanamycinu B.
Příklad 6
6‘-N-rnethyl-l-N-[ (S)-4-amino-2-hydroxybutyryljkanamycin A (připravený postupem, který popsali H. Umezawa a spol. v J. Antlbiotics, 1975, 28, 483). poskytne reduk cí popsanou v příkladu 1 6‘-N-methyl-l-N-[ (S)-4-amino-2-hydroxybutyl]kanamycin A.
Elektroforéza v tenké vrstvě
Produkt má Rf 0,7. Pracuje se za podmínek popsaných v příkladu 1. Výchozí materiál, používaný jako referenční standardní látka, má Rf 1,0 a - kanamycin A má Rf 1,03.
Výsledky testů antibakteriální aktivity sloučenin z předchozích příkladů in vitro, za použití shora popsaných metod, jsou uvedeny v následující tabulce:
TABULKA
Účinnost in vitro příklad minimální inhibiční koncentrace v ug/ml .
č. Escherichia Klebsiella Próteus Pseudomonas Staphylococcus coli pneumoniae mirabilis aeruginosa aureus
1 6,2 3,1 3,1 1,6 1,6
2 6,2 6,2 25 12,5 12,5
3 6,2 3,1 12,5 3,1 1,6
4 12,5 6,2 12,5 3,1 3,1
Za použití výše popsaného postupu byla mimoto testována účinnost sloučeniny z příkladu 1 in vlvo. Tato sloučenina vykazuje u myší hodnotu PDso proti Escherichia coli 3,8 mg/kg.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    Způsob výroby nových aminoglykosidů 2-deoxystreptaminu, obecného· vzorce I
    CH.NHRNH
    HO
    OH
    NHCHHMCH^H (I) ve . kterém .
    R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    R2 představuje amlnoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, jeden ze symbolů R3 a R4 znamená atom vodíku . a druhý z těchto symbolů představuje glykosylovou skupinu, přičemž v případě, znamená-li R3 glykosylovou skupinu, odpovídá tato skupina vzorci
    OH
    OH a představuje-li R4 glykosylovou skupinu, odpovídá tato skupina vzorci a n má hodnotu 1, 2 nebo 3, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II
    CHNHR^NK ’ O OH
    HO O\ flHrt-CHÍCHjn.XCH no R^o O? (ll) ve kterém
    Ri, R2, R3, r4 a n mají shora uvedený význam a
    X představuje skupinu CH2 nebo CO, redukuje reakcí s diboranem v prostředí bezvodého organického rozpouštědla, potom se k- reakční směsi přidá voda.
CS757161A 1974-10-26 1975-10-23 Method of producing novel aminoglycosides of 2-deoxystreptsmine CS195712B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4641274A GB1464401A (en) 1974-10-26 1974-10-26 Aminoglycosides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS195712B2 true CS195712B2 (en) 1980-02-29

Family

ID=10441164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS757161A CS195712B2 (en) 1974-10-26 1975-10-23 Method of producing novel aminoglycosides of 2-deoxystreptsmine

Country Status (28)

Country Link
JP (1) JPS5519237B2 (cs)
AR (1) AR205593A1 (cs)
AT (1) AT340051B (cs)
BE (1) BE834864A (cs)
BG (1) BG24821A3 (cs)
CA (1) CA1039275A (cs)
CH (1) CH601339A5 (cs)
CS (1) CS195712B2 (cs)
DD (1) DD122522A5 (cs)
DE (1) DE2547738C3 (cs)
DK (1) DK147075C (cs)
EG (1) EG11975A (cs)
ES (1) ES442051A1 (cs)
FI (1) FI752951A (cs)
FR (1) FR2289202A1 (cs)
GB (1) GB1464401A (cs)
HU (1) HU172060B (cs)
IE (1) IE42452B1 (cs)
IL (1) IL48263A (cs)
LU (1) LU73644A1 (cs)
NL (1) NL162081C (cs)
NZ (1) NZ179050A (cs)
PH (1) PH12782A (cs)
PL (1) PL99933B1 (cs)
RO (1) RO72878A (cs)
SE (1) SE7511945L (cs)
SU (1) SU617017A3 (cs)
ZA (1) ZA756326B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000473B1 (en) * 1977-06-24 1981-03-11 Scherico Ltd. Process for preparing aminoglycoside derivatives, novel derivatives obtained and pharmaceutical compositions containing such derivatives
JPS5488241A (en) * 1977-12-21 1979-07-13 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel fortimicin a derivative
JPS57118475U (cs) * 1981-01-14 1982-07-22

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH606076A5 (cs) * 1973-08-06 1978-10-13 Scherico Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
AU8598175A (en) 1976-12-09
GB1464401A (en) 1977-02-16
FR2289202B1 (cs) 1978-11-10
PL99933B1 (pl) 1978-08-31
DK481175A (da) 1976-04-27
ZA756326B (en) 1976-09-29
RO72878A (ro) 1983-07-07
DE2547738A1 (de) 1976-05-06
FR2289202A1 (fr) 1976-05-28
IL48263A0 (en) 1975-12-31
CA1039275A (en) 1978-09-26
NL7512465A (nl) 1976-04-28
BG24821A3 (en) 1978-05-12
EG11975A (en) 1978-06-30
LU73644A1 (cs) 1977-05-31
DD122522A5 (cs) 1976-10-12
AT340051B (de) 1977-11-25
NL162081C (nl) 1980-04-15
CH601339A5 (cs) 1978-07-14
DE2547738C3 (de) 1978-08-03
NL162081B (nl) 1979-11-15
BE834864A (fr) 1976-04-26
IE42452L (en) 1976-04-26
JPS5168543A (cs) 1976-06-14
FI752951A (cs) 1976-04-27
JPS5519237B2 (cs) 1980-05-24
IE42452B1 (en) 1980-08-13
HU172060B (hu) 1978-05-28
PH12782A (en) 1979-08-17
ATA809575A (de) 1977-03-15
DK147075C (da) 1984-11-05
SE7511945L (sv) 1976-04-27
ES442051A1 (es) 1977-04-01
DK147075B (da) 1984-04-02
DE2547738B2 (de) 1977-12-01
SU617017A3 (ru) 1978-07-25
AR205593A1 (es) 1976-05-14
IL48263A (en) 1978-03-10
RO72878B (ro) 1983-06-30
NZ179050A (en) 1978-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3518306A (en) 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4091032A (en) 4-N-acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A
US4658058A (en) 11-O-methylspergualin
US3940382A (en) 1,2'-Di-N-substituted kanamycin B compounds
US3929762A (en) 3{40 -Deoxy derivatives of neamine and its related aminoglycosidic antibiotics, and the production thereof
US4001208A (en) 1-N-[(S)-α-hydroxy-ω-aminoacyl]
IE45788B1 (en) N-acylated aminoglycosides, methods for their preparation, and compositions containing them
US4170642A (en) Derivatives of kanamycin A
CA1129852A (en) Aminoglycoside derivatives
US3784541A (en) Polyamine compounds and methods for their production
US4120955A (en) Method for production of kanamycin C and its derivatives
CS203157B2 (en) Process for preparing aminoglycosides of 2-deoxystreptamine
US7759482B2 (en) Aminoglycosides as antibiotics
CS195712B2 (en) Method of producing novel aminoglycosides of 2-deoxystreptsmine
US3939143A (en) 1-N-isoserylkanamycins and the production thereof
US4503046A (en) 1-Nitro-aminoglycoside derivatives, pharmaceutical compositions containing them and such derivatives for use as pharmaceuticals
US4140849A (en) Kanamycin C derivatives
NO177589B (no) Polyhydroksycyklopentanderivat
US4330673A (en) Process for producing 3-O-demethylaminoglycoside and novel 3-O-demethylfortimicin derivatives
US4146617A (en) Desoxystreptamine derivatives, salts, pharmaceutical compositions and method of use
US4217446A (en) ωAmino-2-hydroxyalkyl derivatives of aminoglycoside antibiotics
US4205070A (en) 6'N-Alkyl- and 6',6'-di-N-alkyl derivatives of fortimicins A and B
KR790001305B1 (ko) 2-데옥시스트랲트아민아미노그리코시드류의제조방법
KR790001020B1 (ko) 항균물질인 2-데옥시 스트렙타민-아미노 배당체류의 제조방법
US4147861A (en) 1N-(α-Hydroxy-ω-aminoalkanoyl)-6'N-methyl-3',4'-dideoxykanamycin B and the production thereof