KR790001305B1 - 2-데옥시스트랲트아민아미노그리코시드류의제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

2-데옥시스트랩트아민 아미노 그리코시드류의 제조방법

본 발명은 항박테리아제와 특히 신규한 항박테리아제인 2-데옥시-스트랩트아민 아미노그리코시드와 그 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 다음 일반식을 가지는 신규한 화합물과 이들의 약리적 활성 산부가염에 관한 것이다.

여기서,

R¹은 수소원자 또는 저급알킬기이고,

R²는 아미노 또는 히드록실기이며,

R³와 R⁴의 하나는 수소원자를 나타내며 다른 하나는 뒤에 정의하게 되는 그리코실기를 나타내며, n은 4, 5 또는 6이다.

R⁴가 그리코실기를 나타낼 때 그러한 기는 단일 헥소피라노실기, 특히 아미노기를 포함하는 예를 들면 카나마이신 A와 B에서 발견된 3-아미노-3-데옥시-α-D-그리코피라노실기 일수도 있다. R³가 그리고 실기를 나타낼 때 그러한 기는 일반적으로 그리코시드 결합에 의하여 핵소피라노실기에 선택적으로 결합된 팬토후라노실기이다. 예를 들면 R³는 리보스타마이신에서 발견된 β-D-리보후라노실기일 수 있다. 저급알킬기라는 말은 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 기를 의미한다.

본 발명은 n이 4에서 6인 식(Ⅰ)의 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 약리적으로 활성인 산부가염들은 염산염, 브롬산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산인산염, 초산염, 말레인산염, 푸마르산염, 젖산염, 주석산염, 귤산염, 글루콘산염, 호박산염, P-톨루엔황산염과 탄산염과 같은, 약리적으로 활성인 음이온을 포함하는 비독성 산부가염을 생성하는 산들로부터 생성된다.

본 발명의 화합물은 예를 들면 다음 식의 화합물을 N-1에서 아미드 결합을 환원하기 위하여 적당한 용제 내에서 환원제와 반응시켜 환원하여 생성될 수 있다.

이 식에서 R¹내지 R⁴는 상술한 바와 같고 n은 4에서 6이다.

일반적으로 고리들은 각각 "의자"형이며 각 치환기들은 고리의 적도부분에 배치된다. 더우기 헥소피라노실고리와 2-데옥시스트랩트아민 고리 사이의 그리코시드 결합은 주로 전자에 대한 α-결합이며 특히 식(Ⅱ)의 화합물들이 자연적으로 존재하는 2-데옥시스트랩트아민 아미노그리코시드로부터 유도될 때 그러하다. 그 위에 N-1에서의 β-히드록시-W-아미노알킬기는 S-혹은 R-형으로 존재하거나 또는 양광학이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다.

본 발명 화합물의 항 박테리아제로서의 시험과 내의 평가는 적당한 배양기 내에서 특정 미생물의 성장이 더 이상 발생하지 않는 최소억제농도(M.I.C.)를 결정함으로써 수행되었다. 실제로, 특정한 농도의 시험화합물을 속에 넣은 우무 플레이트(agar plate)들을 표준수치의 시험 미생물 세포로 접종한 다음 각 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 배양시켰다. 그리고 플레이트들은 박테리아의 성장여부가 관찰되였으며 알맞는 M.I.C 값이 기록되었다. 시험에 쓰인 미생물들은 에스퀘리키아 콜라이, 클레브실라 뉴모니아, 푸로테우스 미라빌리스, 수도모나스 에어루지노사, 스타필로코쿠스 아우레우스 및 스트랩토코쿠스 휘칼리스와 같은 종들이다.

생물체내에서의 평가는 에스퀘리키아 콜라이 종에 감염된 쥐에게 본 화합물을 피하로 투여하였다. 각 화합물은 쥐 그룹에 일련의 적용량 수준으로 투여되었으며 그 활성도는 72시간의 기간이 후 에스퀘리키아 콜라이 유기물의 치명적인 효과에 대하여 50%의 보호를 주는 수준에서 결정되었다.

인간에 쓰이기 위하여는 본 발명의 항 박테리아 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나 일반적으로는 실제 조제상의 기준과 투여과정에 관련하여 선택된 담체와 혼합하여 투여된다.

예를 들면 전분, 락토스와 같은 부형제를 함유하는 정제, 또는 향미제나 염료를 함유하는 약액이나 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 또 비경구적으로 예를 들면 정맥주사, 근육주사 또는 피하주사로 주사할 수 있다. 비경구투여는 예를 들면 용액을 같은 삼투압이 되도록 충분한 염이나 그루코스 같은 다른 용질들을 함유할 수도 있는 살균한 수용액의 형태에서 최선으로 사용된다.

병자에게 투여됨에 있어서는 본 발명의 항 박테리아 화합물의 일일 복용량 수준은 예를 들면 비경구적으로 나누어 투여할 때 0.1 내지 50mg/Kg 혹은 나누어서 경구투여할 때 10 내지 100mg/Kg으로 최근 사용되고 있는 아미노그리코시드 항 박테리아제와 비교될 수 있다. 그리하여 본 화합물의 정제 또는 캡슐은 1일 4회까지의 경구투여를 위하여 활성 화합물을 0.1 내지 1g을 함유한다고 예측할 수 있으며, 반면 비경구투여를 위한 복용량 단위는 활성 화합물 10 내지 500mg을 함유할 것이다.

어느 경우에나 의사는 각 환자에 가장 적절한 실제 복용량을 정할 것이며 그 양은 연령, 체중 및 특정환자의 반응에 따라 다를 것이다. 상술한 복용량은 보통 사람들의 전형적인 것이다. 물론 보다 많거나 적은 범위의 복용량이 효과적인 사람도 있을 것이며 그러한 것도 본 발명의 범위에 속하는 것이다.

다음의 실시예는 본 발명에 따른 한 특정화합물의 제조방법을 설명한다. 온도는 섭씨이며 "세파덱스"는 등록상표이다.

[실시예]

1-N[(S)-2-히드록시-6-아미노-헥사노일]-카나마이신 A디카보네이트(1.0g, 1.36m몰)을 무수트리플루오르식초산(10ml)에 용해하여 그 용액을 마를때까지 증발시켜서 점성의 고무질을 생성한다. 찌꺼기는 물기가 없는 질소 기체하에서 디보란의 1몰랄 테트라하이드로푸란(75ml) 용액으로 처리하여 그 결과 생긴 용액을 5시간 동안 50-55°에서 가열한다. 감압하에서 유기용매를 증발하여 생성된 고무질을 2N염산(10ml)로 녹인다. 10분 후에 용액을 5N 수산화나트륨 용액으로 pH 10으로 염기화하고 마지막으로 2N 염산으로 pH 6으로 한다. 그리고 용액은 암모니움이온형(3.5x90cm) 세파덱스CM-25의 칼람 위에서 물과 0에서 0.6N까지의 증가하는 농도의 수산화암모니움으로 용출하여 크로마토그라피 분석을 한다. 신레이어 크로마토그라피로 검지된 생성물을 함유하는 부분들은 모아져서 진공에서 증발되어 1-N-[(S)-2-히드록시-6-아미노-헥실]-카나마이신 A(0.649, 63%)를 생성하였다.

[신레이어 전기영동분석 Rf=0.85]

(전해질은 pH 2의 초산과 개미산의 동량 혼합물로서 45분 동안 20cm 실리카가 피복된 판의 양단 사이에 900볼트의 전위차가 가해졌다. 판을 건조한 후, 3급-부틸 하이포크로라이트의 시크로헥산 용액을 분무한 다음 건조하고, 냉각하여 전분-요오드가리 용액으로 현색하여 검지하였다. 이들 조건하에서 출발물질은 1.0의 Rf 값을 주었다)

[질량분석]

시료를 24시간 실온에서 식초산 무수물의 메타놀 용액으로 처리하여 승화성 펜타-N-아세틸-옥타-0트리메틸시릴 유도체로 변환시키고 헥사메틸-디실라잔과 트리메틸클로로실란의 2 : 1 혼합물과 실온에서 24시간 반응시켰다. m/e 값은 1,385였다.

C₅₈H₁₂₃N₅O₁₇Si₈의 m/e값이 1,385다.

실시예의 화합물을 전술한 방법으로 시험관 내에서 항 박테리아 활성에 대한 시험을 한 결과는 다음 표에 나타나 있다.

[표] 시험관 내의 활성도

전술한 것으로부터 여기에 기재한 모든 신규한 특징은 청구범위에 속하는 것을 알 수 있다. 예를들면

(1) 전술한 식(Ⅰ)의 신규한 2-테옥시스트랩트아민 아미노그리코시드

(2) 약리적으로 활성인 산부가염으로서 식(Ⅰ)의 신규한 아미노그리코시드로 구성되는 약리적 조성물

(3) 치료상 조제함에 있어서 식(Ⅰ)의 신규한 2-아미노 그리코시드를 투약하여 동물과 사람의 그램-양성 및 그램-음성 항박테리아 감염을 치료하는 방법.

(4) 전술한 식(Ⅰ)의 신규한 아미노그리코시드를 제조하는 방법 등은 모두 신규하며 본 발명의 권리에 속한다.

Claims (1)

1. 식(Ⅱ)의 화합물을 환원시켜 식(Ⅰ)의 화합물을 분리하여 일반식(Ⅰ)의 2-데옥시스트랩트아민 아미노 그리코시드 및 그 산부가염을 제조하는 방법.

   

   여기에서 R₁은 수소원자 또는 저급알킬기이고

   R₂는 아미노 또는 히드록실기이며 R³와 R⁴의 하나는 수소원자를 나타내며 다른 하나는 그리코실기를 나타내고 n은 4, 5 또는 6이며 X는 CH₂혹은 CO이다.