CS195713B2 - Způsob výroby nových amfeoglykosidů 2-dsoxystreptaminu - Google Patents
Způsob výroby nových amfeoglykosidů 2-dsoxystreptaminu Download PDFInfo
- Publication number
- CS195713B2 CS195713B2 CS645576A CS645576A CS195713B2 CS 195713 B2 CS195713 B2 CS 195713B2 CS 645576 A CS645576 A CS 645576A CS 645576 A CS645576 A CS 645576A CS 195713 B2 CS195713 B2 CS 195713B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- acid addition
- deoxystreptamine
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 2-deoxystreptamine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 0.000 title claims description 7
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 4
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 4
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- -1 for example Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 206010061126 Escherichia infection Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011482 antibacterial activity assay Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 208000020612 escherichia coli infection Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229930182824 kanamycin B Natural products 0.000 description 1
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N kanamycin B Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960003485 ribostamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930190553 ribostamycin Natural products 0.000 description 1
- NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N ribostamycin Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](N)C[C@H]1N NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N 0.000 description 1
- NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N ribostamycin A Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(N)CC1N NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových amfeoglykosidů 2-dsoxystreptaminu
Vynález se týká antibakteriálních činidel a zejména pak skupiny nových aminoglykosldů 2-deoxystreptaminu, které jsou antibakteriálně účinné, jakož i způsobu výroby těchto látek.
V čs. patentu č. 195 712 jsou popsány nové sloučeniny obecného vzorce X cw/wr'
OR1*
OH 1
7XJ ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,
R2 představuje aminoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, jeden ze symbolů R3 a R4 znamená atom vodíku a druhý z těchto symbolů představuje níže definovanou glykosylovou skupinu a , n má hodnotu 1, 2 nebo 3, ,a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Znamená-li R4 glykosylovou skupinu, může být touto skupinou jediná hexopyranosylová skupina obsahující s výhodou amínoskupinu, jako například 3-amino-3-deoxy-oí-D-glykopyranosylová skupina vyskytující se v kanámycinu A a B. Znamená-li R3 glykosylovou skupinu, je touto skupinou obecně pentofuranosylová skupina, popřípadě spojená s další hexopyranosylovou skupinou další glykosidickou vazbou. Tak například symbol R3 může představovat /3-D-ribofuranosylovou skupinu, jaká se nachází v ribostamycinu.
Výrazem „nižší alkylová skupina“ se míní skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby nových amínoglykosidů 2-deoxystreptaminu, obecného vzorce I
Ηθ~ζ~°\θ\
OH
NHCH^CH(CH^NHX
HO OHHO OR1* (I) ve kterém ·
R4 znamená 3-amino-3-deoxy-a-D-glykopyranosylovou skupinu a n má hodnotu 4, 5 nebo 6,. a jejich farma195713
4 ceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
CHNH, NH.
pg K pL 0 OH
NH-C-CH (CUZ)„ . 1 -X NM,
HO OHHÓOR* (ID ve kterém
R4 a n mají shora uvedený význam a
X znamená skupinu CH2 nebo CO, podrobí redukci a získaná sloučenina obecného vzorce I se izoluje nebo/a se popřípadě převede na svou adlční sůl s kyselinou.
Redukce ketoskupiny nebo ketoskupin ve výchozích látkách obecného vzorce II se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou za použití diboranu.
Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin podle vynálezu jsou soli tvořené s kyselinami vedoucími k netoxickým adičním solím obsahujícím farmaceuticky upotřebitelné anionty, například hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodídy, sulfáty nebo bisulfáty, fosfáty nebo kyselé fosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, p-toluensulfonáty a soli s kyselinou uhličitou.
Četné sloučeniny obecného vzorce II jsou známými a již dříve popsanými látkami. Tak například 1-N- (6-amino-2-hydroxyhexanoyl) kanamycin A je popsán v J. Antibiotics, 1974, 27, 851. Ostatní sloučeniny je možno připravit postupy analogickými postupům popsaným v této práci.
V nových sloučeninách podle vynálezu jsou obecně oba kruhy v „židličkové“ konformaci a všechny substituenty mají vzhledem ke kruhu ekvatorlální polohu. Dále pak glykosidlcká vazba mezi hexopyranosylovým kruhem a 2-deoxystreptaminovým kruhem je nejobvykleji α-vazbou vzhledem k prvnímu z jmenovaných kruhů, zejména pak v případech, kdy se sloučeniny obecného vzorce. II odvozují od přírodních amlnoglykosidů 2-deoxystreptaminu. jS-hydroxy-w-aminoalkylová skupina na dusíku N1 může dále existovat v S nebo R konfiguraci nebo jako směs obou optických isomerů.
Hodnocení antibakteriální účinnosti sloučenin podle vynálezu In vitro se provádí tak, že se zjišťuje minimální inhibiční koncentrace testované sloučeniny ve vhodném prostředí, při níž nedochází k růstu pokusného mikroorganismu. V praxi se postupuje tak, že se agarové plotny s přídavkem testované sloučeniny v příslušné koncentraci inokulují standardním počtem buněk testovaného mikroorganismu a každá z ploten se pak 24 hodiny inkubu je při teplotě 37 °C. Pak se zjistí, zda na pokusných plotnách došlo nebo. nedošlo k růstu bakterií a stanoví se příslušné hodnoty minimálních inhibičních koncentrací. Mikroorganismy používané při těchto testech zahrnují kmeny Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Próteus mirabilis, Pseudomonas aerugi.no.sa, Staphylococcus aureus a Streptococcus faecalis.
Testy in vivo se provádějí tak, že se testované sloučeniny podávají subkutánně myším vystaveným infikaci kmenem Escherichia coli. Každá z testovaných sloučenin se podává v řadě různých dávek skupinám myší a její účinost se vyjadřuje jako dávka poskytující 50% ochranu proti letálnímu účinku organismu Escherichia coli během 72 hodin.
K použití v humánní medicíně je možno antibakteriálně účinné sloučeniny podle vynálezu podávat samotné, obecně se však aplikují ve směsi s farmaceuticky upotřebitelným nosičem vybíraným s ohledem na zamýšlený způsob podání a na standardní farmaceutickou praxi. Tak například je možno popisované sloučeniny podávat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosnou látku například škrob nebo laktózu, nebo ve formě kapslí, které obsahují buď samotné účinné látky nebo jejich směsi s nosnými a pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících chuťové přísady nebo barviva. Účinné látky je možno podávat rovněž v parenterálních, například intravenózních, intramuskulárních nebo subkuj:ánních injekcích. K parenterálnímu podání se účinné látky podle vynálezu nejvýhodněji používají ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další rozpustné látky, například vhodné množství solí nebo glukózy, k isotonizaei roztoku.
Očekává set že při aplikaci v humánní medicíně se budou antibakteriálně účinné sloučeniny podle vynálezu podávat v denních dávkách srovnatelných s aminoglykosidickými antibakteriálními činidly používanými v současné praxi, například v dávkách od 0,1 do 50 mg/kg (v dílčích dávkách) při aplikaci parenterální nebo v dávkách od 10 do 100 mg/kg (v dílčích dávkách) při aplikaci orální. Tak je možno očekávat, že tablety nebo kapsle určené k orálnímu podání až čtyřikrát denně budou obsahovat od 0,1 do 1 g účinné látky, zatímco jednotkové dávky k parenterální aplikaci budou obsahovat od 10 do 500 mg účinné látky.
Ďude věcí lékaře stanovit příslušnou dávku, která bude nejvhodnější pro toho kterého pacienta, a která se bude měnit v závislosti na stáří pacienta, na jeho hmotnosti a odezvě na aplikovaný preparát. Shora uvedené dávky jsou příklady dávek pro průměrného pacienta. Mohou pochopitelně existovat individuální případy, kdy bude zapotřebí použít vyššího nebo nižšího dávkování, kteréžto případy rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Vynález ilustruje následující příklad provedení, jímž se však rozsah vynálezu nijak neomezuje. Všechny teploty jsou v tomto příkladu udávány ve stupních Celsia.
Příklad
1,0 g (1,36 mmolj dikarbonátu l-N-[ (Sj-2-hydroxy-6-aminohexanoyl]kanamycinu A se rozpustí v 10 ml bezvodé trifluoroctové kyseliny a roztok se odpaří ve vakuu k suchu. K viskóznímu pryskyřičnatému zbytku se v atmosféře suchého dusíku přidá 75 ml
M roztoku dlboranu v tetrahydrofuranu a výsledný roztok se 5 hodin zahřívá na teplotu 50 až 55 °C. Odpařením organického rozpouštědla za sníženého tlaku se získá pryskyřiěnatý zbytek, který se vyjme 10 ml
N kyseliny chlorovodíkové. Po 10 minutách se roztok zalkalizuje 5 N roztokem hydroxidu sodného na pH 10 a nakonec se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou'na pH
6. Výsledný roztok se chromatografuje na sloupci iontoměniče (Sephadex CM-25) v NH4+ cyklu (3,5 x 90 cm). Sloupec se vymývá vodou a roztokem hydroxidu amonného o stoupající koncentraci hydroxidu amonného od 0 do 0,6 N. Frakce, které po6 dle chromatografie na tenké vrstvě obsahují žádaný produkt, se spojí a odpaří se ve vakuu. Získá, se 0,64 g (63 %) l-N-[(S)-2-hydroxy-6-aminohexyl]kanamycinu A. Elektroforéza v tenké vrstvě
Produkt má Rf 0,85. Jako elektrolyt se používá směs stejných dílů kyseliny octové a kyseliny mravenčí o pH 2 a rozdíl napětí 900 V se aplikuje na protilehlé konce desek, pokrytých silikagelem (délka 20 cm) po dobu 45 minut. Detekce se provádí tak, že se deska vysuší, postříká se cyklohexanovým roztokem chlornanu terc.butylnatého, pak se vysuší a po ochlazení se vyvíjí roztokem škrobu a jodidu draselného. Za těchto podmínek má výchozí materiál Rf = 1,0. Hmotová spektrometrie
Vzorek produktu se převede na těkavý penta-N-acetyl-okta-O-trimetylsilylderivát dvacetičtyřhodinovou reakcí s acetanhydridem v metanolu při teplotě místnosti, a následující dvacetičtyřhodinovou reakcí se směsí hexametyldisilazanu a trimetylchlorsilanu (2:1) při teplotě místnosti.
Pro C58H123N5O17SÍ8 vypočteno: m/e 1385 nalezeno: m/e 1385.
Výsledky testů antibakteriální účinnosti sloučeniny z předchozích příkladů in vitro·, za použití shora popsaných metod, jsou shrnuty v následujícím přehledu:
Účinnost in vitro ' minimální inhibiční koncentrace v fxg/ml
Escherichia Klebsiella Próteus Pseudomonas Staphylococcus eoli pneumoniae mirabilis aeruginosa aureus
6,2 6,2 3,1
3,1 1,6
Z u.vedeného je zřejmé, že vynález zahrnuje nové aminoglykosidy 2-deoxystreptaminu shora uvedeného obecného vzorce I a způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky obsahující jako účinné látky nové aminoglykosidy shora uvedeného obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami, a způsob léčby infekcí živočichů, včetně lidí, způsobených grampozitivními a gramnegativními bakteriemi, spočívájící v aplikaci terapeutických dávek nových aminoglykosidů obecné- , ho vzorce I.
PREDMET
Claims (4)
1. Způsob výroby nových aminoglykosidů 2-deoxystreptaminu, obecného vzorce I ve kterém
R4 a n mají shora uvedený význam a
X znamená skupinu CHz nebo CO, podrobí redukci a získaná sloučenina obecného vzorce I se izoluje nebo/a se popřípadě převede na svou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R4 'má význam jako v bodu lan má hodnotu 4, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R4 a X mají ve kterém
R4 znamená 3-amino-3-deoxy-a-D-glykopyranosylovou skupinu a n má hodnotu 4, 5 nebo 6, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, Že se sloučenina obecného vzorce Π
0 OH
C-CHÍCH^.f-XN^ (II) význam jako v bodu 1 a n má v tomto bodu uvedený význam.
3. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce Ϊ, ve kterém R4 mé význam jako v bodu 1 a n má hodnotu 5 nebo 6, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce 11, ve kterém R4 a X mají význam jako v bodu 1 a n má v tomto bodu uvedený význam.
4. Způsob podle bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se redukce provádí dlboranem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NZ17905076 | 1976-04-14 | ||
| GB1542576A GB1512475A (en) | 1974-10-26 | 1976-04-15 | Aminoglycosides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195713B2 true CS195713B2 (cs) | 1980-02-29 |
Family
ID=26251288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS645576A CS195713B2 (cs) | 1976-04-14 | 1976-10-06 | Způsob výroby nových amfeoglykosidů 2-dsoxystreptaminu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS195713B2 (cs) |
| IL (1) | IL50576A0 (cs) |
-
1976
- 1976-09-29 IL IL7650576A patent/IL50576A0/xx unknown
- 1976-10-06 CS CS645576A patent/CS195713B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL50576A0 (en) | 1976-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3294653B2 (ja) | アシルカルニチンエステル類および抗菌活性医薬組成物 | |
| US4169141A (en) | 1-Peptidyl derivatives of di-O-aminoglycosyl-1,3-diaminocyclitol antibacterial agents | |
| US4170642A (en) | Derivatives of kanamycin A | |
| US3784541A (en) | Polyamine compounds and methods for their production | |
| EP3166960B1 (en) | Low substituted polymyxins and compositions thereof | |
| EP4219437B1 (en) | Bakuchiol derivative, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method therefor and application thereof | |
| US3769346A (en) | Diammonium salts and process for preparation | |
| CS272243B2 (en) | Method of deoxy 9a-allyl-and propargyl-9a-aza-9a homoerythromycin a new derivatives production | |
| US11135237B2 (en) | Lipophosphonoxins of second generation, and their use | |
| CS195713B2 (cs) | Způsob výroby nových amfeoglykosidů 2-dsoxystreptaminu | |
| US4503046A (en) | 1-Nitro-aminoglycoside derivatives, pharmaceutical compositions containing them and such derivatives for use as pharmaceuticals | |
| DE3036172A1 (de) | 2-desoxy-3-0-demethylfortimicine und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0174395A2 (en) | Salts of erythromycin with mercapto-succinic acid having therapeutic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA3239097A1 (en) | Prodrugs of boron compounds and their use in treating bacterial infections | |
| KR790001305B1 (ko) | 2-데옥시스트랲트아민아미노그리코시드류의제조방법 | |
| CA1039275A (en) | 2-hydroxy-w-aminoalkyl-derivatives of aminoglycoside antibiotics | |
| US4362866A (en) | Aprosamine derivatives | |
| US4146617A (en) | Desoxystreptamine derivatives, salts, pharmaceutical compositions and method of use | |
| CA1050975A (en) | 2-HYDROXY-.omega.-AMINOALKYL-DERIVATIVES OF AMINOGLYCOSIDE ANTIBIOTICS | |
| JPS61293988A (ja) | 抗菌作用を有する化合物、その製法およびそれを含有する医薬 | |
| US4217446A (en) | ωAmino-2-hydroxyalkyl derivatives of aminoglycoside antibiotics | |
| IE45029B1 (en) | Aminoglycosides | |
| US3790679A (en) | Urinary antiseptic method with thioacetamidines | |
| KR790001020B1 (ko) | 항균물질인 2-데옥시 스트렙타민-아미노 배당체류의 제조방법 | |
| US4399066A (en) | Novel peptide, process for preparation thereof and use thereof |