JP3294653B2 - アシルカルニチンエステル類および抗菌活性医薬組成物 - Google Patents
アシルカルニチンエステル類および抗菌活性医薬組成物Info
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- JP3294653B2 JP3294653B2 JP00476493A JP476493A JP3294653B2 JP 3294653 B2 JP3294653 B2 JP 3294653B2 JP 00476493 A JP00476493 A JP 00476493A JP 476493 A JP476493 A JP 476493A JP 3294653 B2 JP3294653 B2 JP 3294653B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、長鎖脂肪族アルコール
とアシルカルニチンのエステルおよびそれらを含む抗菌
活性を有する医薬組成物に関する。
とアシルカルニチンのエステルおよびそれらを含む抗菌
活性を有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【発明の構成】本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】 （式中、Ｒが、炭素原子２〜１６個、好ましくは４〜１
２個を有する直鎖状または分岐状アシル基、特にイソブ
チリルおよびイソバレリルであり、ｎが７〜１５、特に
１０である整数であり、Ｘ-が、薬学的に許容され得る
酸のアニオンである）の長鎖脂肪族アルコールとアシル
−Ｌ−カルニチンのエステル類に関する。
２個を有する直鎖状または分岐状アシル基、特にイソブ
チリルおよびイソバレリルであり、ｎが７〜１５、特に
１０である整数であり、Ｘ-が、薬学的に許容され得る
酸のアニオンである）の長鎖脂肪族アルコールとアシル
−Ｌ−カルニチンのエステル類に関する。
【０００３】式（Ｉ）のエステル類のうち、イソバレリ
ル−Ｌ−カルニチンウンデシルエステルおよびイソブチ
リル−Ｌ−カルニチンウンデシルエステルが特に好まし
い。式（Ｉ）のエステルをグラム+およびグラム-菌、特
に、それぞれヒトにおける腸感染の病因物質および動物
における腸および生殖器感染（カンピロバクター・フィ
タス、ジェジュニ、コリ）の病因物質またはヒトにおけ
るＢ型胃炎および十二指腸潰瘍（ヘリコバクター・ピロ
リ）の原因であるカンピロバクター属およびヘリコバク
ター属の細菌に対して強力な抗菌活性を有する。従っ
て、本発明は、腸感染、Ｂ型胃炎および十二指腸潰瘍の
処置のためのヒト治療において有効な経口または非経口
投与可能な医薬組成物にもまた関する。
ル−Ｌ−カルニチンウンデシルエステルおよびイソブチ
リル−Ｌ−カルニチンウンデシルエステルが特に好まし
い。式（Ｉ）のエステルをグラム+およびグラム-菌、特
に、それぞれヒトにおける腸感染の病因物質および動物
における腸および生殖器感染（カンピロバクター・フィ
タス、ジェジュニ、コリ）の病因物質またはヒトにおけ
るＢ型胃炎および十二指腸潰瘍（ヘリコバクター・ピロ
リ）の原因であるカンピロバクター属およびヘリコバク
ター属の細菌に対して強力な抗菌活性を有する。従っ
て、本発明は、腸感染、Ｂ型胃炎および十二指腸潰瘍の
処置のためのヒト治療において有効な経口または非経口
投与可能な医薬組成物にもまた関する。
【０００４】最近、微好気性グラム陰性菌を含むカンピ
ロバクター属は、病因物質としてその役割が、多くのヒ
トおよび動物病理学において、影響が大きくなりますま
す処置が困難であることが確かめられているために微生
物学者の注意を引いている。多数の株は、おそらく薬剤
（バクトラシン、ノボビオシン、リファンピシン、スト
レプトグラミン Ｂ、トリメトピリム、バンコマイシ
ン、セファロチン）の無力のために、多くの抗生物質に
内因性耐性を表すと思われる。耐性の他の型は、後のリ
ボソーム保護または３’−アミノグリコシドホスホトラ
ンスフェラーゼ産生を伴うプラスミド型（テトラサイク
リン、カナマイシン、クロラムフェニコール）と６−ア
ミノグリコシドヌクレオトランスフェラーゼまたはβ−
ラッタマーゼにより生じる染色体型（ストレプトマイシ
ン、スペクチノマイシン、エリスロマイシン、アンピシ
リン、ナリジキシックアッシド）の獲得耐性に相関して
いるかもしれない。
ロバクター属は、病因物質としてその役割が、多くのヒ
トおよび動物病理学において、影響が大きくなりますま
す処置が困難であることが確かめられているために微生
物学者の注意を引いている。多数の株は、おそらく薬剤
（バクトラシン、ノボビオシン、リファンピシン、スト
レプトグラミン Ｂ、トリメトピリム、バンコマイシ
ン、セファロチン）の無力のために、多くの抗生物質に
内因性耐性を表すと思われる。耐性の他の型は、後のリ
ボソーム保護または３’−アミノグリコシドホスホトラ
ンスフェラーゼ産生を伴うプラスミド型（テトラサイク
リン、カナマイシン、クロラムフェニコール）と６−ア
ミノグリコシドヌクレオトランスフェラーゼまたはβ−
ラッタマーゼにより生じる染色体型（ストレプトマイシ
ン、スペクチノマイシン、エリスロマイシン、アンピシ
リン、ナリジキシックアッシド）の獲得耐性に相関して
いるかもしれない。
【０００５】最近、それらの培養、生化学、抗生物質に
対する感受性における最近の進歩に基づくと、ピロリお
よびムステラエ種を含むヘリコバクター属はカンピロバ
クター属とは区別される。カンピロバクター属のフィタ
ス、ジェジュニ、およびコリ種は、ヒトでの腸感染およ
び動物での腸および生殖器感染の原因になることが示さ
れた。一方、胃炎患者の胃粘膜の炎症組織中繰返し発見
されており、ヘリコバクター属は、ヒトでのＢ型胃炎に
関連している（マーシャル、Ｂ．Ｊ．ワーレンＪ．
Ｒ．、１９８４年、胃炎および消化性潰瘍の患者の胃中
同定されない曲線状桿菌、ランセット、１巻、１３１１
〜１３１３頁）。
対する感受性における最近の進歩に基づくと、ピロリお
よびムステラエ種を含むヘリコバクター属はカンピロバ
クター属とは区別される。カンピロバクター属のフィタ
ス、ジェジュニ、およびコリ種は、ヒトでの腸感染およ
び動物での腸および生殖器感染の原因になることが示さ
れた。一方、胃炎患者の胃粘膜の炎症組織中繰返し発見
されており、ヘリコバクター属は、ヒトでのＢ型胃炎に
関連している（マーシャル、Ｂ．Ｊ．ワーレンＪ．
Ｒ．、１９８４年、胃炎および消化性潰瘍の患者の胃中
同定されない曲線状桿菌、ランセット、１巻、１３１１
〜１３１３頁）。
【０００６】最近Ｈ．ピロリによる感染症である、Ｂ型
胃炎、十二指腸潰瘍および胃癌に非常に密接した関連性
があると仮定されている（ブラーザ、Ｍ．Ｊ．１９９０
年、「ヘリコバクター・ピロリ」および胃十二指腸炎
症、ザ・ジャーナル・オブ・インフェクション・デジー
ジス、１６１：６２６〜６３３頁）。ヘリコバクター属
に対して、次に、カンピロバクター属に対して抗菌活性
を有する新規化合物の開発の重要性は、先行研究および
過去に注目された高い頻度の逆戻り現象によって説明さ
れ得る。
胃炎、十二指腸潰瘍および胃癌に非常に密接した関連性
があると仮定されている（ブラーザ、Ｍ．Ｊ．１９９０
年、「ヘリコバクター・ピロリ」および胃十二指腸炎
症、ザ・ジャーナル・オブ・インフェクション・デジー
ジス、１６１：６２６〜６３３頁）。ヘリコバクター属
に対して、次に、カンピロバクター属に対して抗菌活性
を有する新規化合物の開発の重要性は、先行研究および
過去に注目された高い頻度の逆戻り現象によって説明さ
れ得る。
【０００７】式（Ｉ）のエステルは、２種の異なる合成
方法により製造し得る。第１法（合成反応式１において
詳細に説明）は以下を含む： （ａ）１〜４時間０〜３０℃の間の温度で無水有機不活
性溶媒、例えば、アセトニトリル、またはメチレンクロ
リド中ハロゲン化剤、例えばチオニルクロリド、および
オキサリルクロリド（１：１〜１：４間のモル比）でア
シル−Ｌ−カルニチンをハロゲン化し、粗反応生成物を
濃縮し、それを以下の工程で使用する； （ｂ）無水有機不活性溶媒中工程（ａ）の酸性塩化物を
溶解し、２〜１０時間０℃〜３０℃の間の温度で、１：
１〜１：２の間の比で同じ溶媒中に希釈したアルコール
を添加し、溶液を濃縮し、要すれば、シリカゲル上での
クロマトグラフィーにより化合物を精製する；および （ｃ）水中または有機溶媒中に溶解した化合物を強塩基
イオン交換樹脂、例えばアンバーライトＩＲＡ４０２ま
たは弱塩基イオン交換樹脂、例えば所望のＨＸ酸で活性
化し、アンバーリストＡ２１上で溶出し、凍結乾燥また
は濃縮により最終生成物を分離する。
方法により製造し得る。第１法（合成反応式１において
詳細に説明）は以下を含む： （ａ）１〜４時間０〜３０℃の間の温度で無水有機不活
性溶媒、例えば、アセトニトリル、またはメチレンクロ
リド中ハロゲン化剤、例えばチオニルクロリド、および
オキサリルクロリド（１：１〜１：４間のモル比）でア
シル−Ｌ−カルニチンをハロゲン化し、粗反応生成物を
濃縮し、それを以下の工程で使用する； （ｂ）無水有機不活性溶媒中工程（ａ）の酸性塩化物を
溶解し、２〜１０時間０℃〜３０℃の間の温度で、１：
１〜１：２の間の比で同じ溶媒中に希釈したアルコール
を添加し、溶液を濃縮し、要すれば、シリカゲル上での
クロマトグラフィーにより化合物を精製する；および （ｃ）水中または有機溶媒中に溶解した化合物を強塩基
イオン交換樹脂、例えばアンバーライトＩＲＡ４０２ま
たは弱塩基イオン交換樹脂、例えば所望のＨＸ酸で活性
化し、アンバーリストＡ２１上で溶出し、凍結乾燥また
は濃縮により最終生成物を分離する。
【０００８】第２法（合成反応式２に詳細に説明）は以
下の工程を含む： （ａ'）８〜２４時間３０℃〜６０℃の間の温度で有機
無水不活性溶媒中関連するアルキルハロゲン化物でカル
ニチンまたはアシルカルニチン分子内塩を反応させ、つ
いで濃縮により生じた化合物を分離する； （ｂ'）工程（ａ'）で出発化合物がカルニチンの場合
に、公知の技術により所望の酸性塩化物で工程（ａ'）
で得られたエステルをアシル化し、 （ｃ'）イオン交換樹脂、例えば所望のＨＸ酸で活性化
したアンバーライトＩＲＡ４０２またはアンバーリスト
Ａ２１で工程（ａ'）または（ｂ'）の化合物の水性また
はアルコール性溶液を溶出する。
下の工程を含む： （ａ'）８〜２４時間３０℃〜６０℃の間の温度で有機
無水不活性溶媒中関連するアルキルハロゲン化物でカル
ニチンまたはアシルカルニチン分子内塩を反応させ、つ
いで濃縮により生じた化合物を分離する； （ｂ'）工程（ａ'）で出発化合物がカルニチンの場合
に、公知の技術により所望の酸性塩化物で工程（ａ'）
で得られたエステルをアシル化し、 （ｃ'）イオン交換樹脂、例えば所望のＨＸ酸で活性化
したアンバーライトＩＲＡ４０２またはアンバーリスト
Ａ２１で工程（ａ'）または（ｂ'）の化合物の水性また
はアルコール性溶液を溶出する。
【０００９】薬学的に許容され得る酸のアニオンＸ
-は、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素、アスパラギン
酸根、特に酸性アスパラギン酸根、クエン酸根、特に酸
性クエン酸根、酒石酸根、リン酸根、特に酸性リン酸
根、フマル酸根、特に酸性フマル酸根、グリセロリン酸
根、グルコースリン酸根、乳酸根、マレイン酸根、特に
酸性マレイン酸根、オロット酸根、ショウ酸根、特に酸
性シュウ酸根、硫酸根、特に酸性硫酸根、トリクロロ酢
酸根、トリフルオロ酢酸根、およびメタンスルホン酸根
から選ばれる。
-は、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素、アスパラギン
酸根、特に酸性アスパラギン酸根、クエン酸根、特に酸
性クエン酸根、酒石酸根、リン酸根、特に酸性リン酸
根、フマル酸根、特に酸性フマル酸根、グリセロリン酸
根、グルコースリン酸根、乳酸根、マレイン酸根、特に
酸性マレイン酸根、オロット酸根、ショウ酸根、特に酸
性シュウ酸根、硫酸根、特に酸性硫酸根、トリクロロ酢
酸根、トリフルオロ酢酸根、およびメタンスルホン酸根
から選ばれる。
【化３】
【化４】
【００１０】実施例１ イソバレリル−Ｌ−カルニチンウンデシルエステルクロ
リド（ＳＴ ７２２）の製造 工程Ａ：イソバレリル−Ｌ−カルニチンクロリド酸性塩
化物の製造 イソバレリル−Ｌ−カルニチンクロリド（３０ｇ；０.
１０６モル）を無水ＣＨ2Ｃl2１００ｍｌ中に懸濁し
た。混合物を０℃に冷却し、無水ＣＨ2Ｃl2１５ｍｌ中
希釈したオキサリルクロリド（１３ｍｌ；０.１５モ
ル）を撹拌下ゆっくりと加えた。室温で３０分間後、さ
らに、無水ＣＨ2Ｃl2１０ｍｌ中希釈したオキサリルク
ロリド（１９ｍｌ；０.２１）を加えた。得られた溶液
を室温で２時間撹拌下保ち、ついで真空下濃縮した。こ
のようにして得た残渣を無水ＣＨ2Ｃl2で２回洗浄し、
真空下濃縮した。このようにして得た粗生成物を次ぎの
反応でそのまま使用した。
リド（ＳＴ ７２２）の製造 工程Ａ：イソバレリル−Ｌ−カルニチンクロリド酸性塩
化物の製造 イソバレリル−Ｌ−カルニチンクロリド（３０ｇ；０.
１０６モル）を無水ＣＨ2Ｃl2１００ｍｌ中に懸濁し
た。混合物を０℃に冷却し、無水ＣＨ2Ｃl2１５ｍｌ中
希釈したオキサリルクロリド（１３ｍｌ；０.１５モ
ル）を撹拌下ゆっくりと加えた。室温で３０分間後、さ
らに、無水ＣＨ2Ｃl2１０ｍｌ中希釈したオキサリルク
ロリド（１９ｍｌ；０.２１）を加えた。得られた溶液
を室温で２時間撹拌下保ち、ついで真空下濃縮した。こ
のようにして得た残渣を無水ＣＨ2Ｃl2で２回洗浄し、
真空下濃縮した。このようにして得た粗生成物を次ぎの
反応でそのまま使用した。
【００１１】工程Ｂ：イソバレリル−Ｌ−カルニチンウ
ンデシルエステルクロリド（ＳＴ ７２２）の製造 先に製造した酸塩化物（０.１０６モル）を無水ＣＨ2Ｃ
l2（４０ｍｌ）中溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＣＨ
2Ｃl2３５ｍｌ中溶解したウンデシル酸（３５ｍｌ；０.
１６８モル）を窒素雰囲気中に加えた。溶液を２時間撹
拌しつつ室温に保ち、ついで油状残渣を得るまで真空下
濃縮した。粗反応混合物を２％Ｎa2ＨＰＯ4で緩衝化し
たシリカゲルカラム上クロマトグラフィーにかけ、ウン
デシルアルコールが完全に溶出するまでＣＨ2Ｃl2で溶
出し、ついで化合物が完全に溶出するまでＣＨ2Ｃl2−
ＭeＯＨ ９：１で溶出した。集めた画分を濃縮し、標題
化合物２８ｇを得た；収率６０％。 ［α］25 D＝−１０.５(ｃ＝１％ Ｈ2Ｏ) Ｃ26Ｈ46ＣlＮＯ4の元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｃl％ Ｎ％ 計算値（無水） 63.35 10.63 8.13 3.21 実験値 60.87 10.88 8.14 3.29 Ｈ2Ｏ ２.４％ ＨＰＬＣ カラム：セリソルブ Ｃl ５μｍ 温度：５０℃ 溶出液：ＣＨ3ＯＨ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ（６５：３
５） 流速：１ｍｌ／分。 保持時間：１４.８２時間 ＮＭＲ ＣＨＣl3δ５.５（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ−）；４.
２−３.８（４Ｈ，ｍ，Ｎ+ＣＨ2；ＯＣＨ2）；３.３
（９Ｈ，Ｓ，（ＣＨ3）3Ｎ+）；２.８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ
2ＣＯＯ）；２.２（２Ｈ，ｍ，ＯＣＯＣＨ2）；１.６−
１.０（２２Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ3）2）；（ＣＨ2）9Ｃ
Ｈ3）；０.８（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ 3）2）
ンデシルエステルクロリド（ＳＴ ７２２）の製造 先に製造した酸塩化物（０.１０６モル）を無水ＣＨ2Ｃ
l2（４０ｍｌ）中溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＣＨ
2Ｃl2３５ｍｌ中溶解したウンデシル酸（３５ｍｌ；０.
１６８モル）を窒素雰囲気中に加えた。溶液を２時間撹
拌しつつ室温に保ち、ついで油状残渣を得るまで真空下
濃縮した。粗反応混合物を２％Ｎa2ＨＰＯ4で緩衝化し
たシリカゲルカラム上クロマトグラフィーにかけ、ウン
デシルアルコールが完全に溶出するまでＣＨ2Ｃl2で溶
出し、ついで化合物が完全に溶出するまでＣＨ2Ｃl2−
ＭeＯＨ ９：１で溶出した。集めた画分を濃縮し、標題
化合物２８ｇを得た；収率６０％。 ［α］25 D＝−１０.５(ｃ＝１％ Ｈ2Ｏ) Ｃ26Ｈ46ＣlＮＯ4の元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｃl％ Ｎ％ 計算値（無水） 63.35 10.63 8.13 3.21 実験値 60.87 10.88 8.14 3.29 Ｈ2Ｏ ２.４％ ＨＰＬＣ カラム：セリソルブ Ｃl ５μｍ 温度：５０℃ 溶出液：ＣＨ3ＯＨ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ（６５：３
５） 流速：１ｍｌ／分。 保持時間：１４.８２時間 ＮＭＲ ＣＨＣl3δ５.５（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ−）；４.
２−３.８（４Ｈ，ｍ，Ｎ+ＣＨ2；ＯＣＨ2）；３.３
（９Ｈ，Ｓ，（ＣＨ3）3Ｎ+）；２.８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ
2ＣＯＯ）；２.２（２Ｈ，ｍ，ＯＣＯＣＨ2）；１.６−
１.０（２２Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ3）2）；（ＣＨ2）9Ｃ
Ｈ3）；０.８（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ 3）2）
【００１２】実施例２ イソブチリル−Ｌ−カルニチンウンデシルエステルクロ
リド（ＳＴ ７１２）の製造 イソバレリル−Ｌ−カルニチンクロリドをイソブチリル
−Ｌ−カルニチンクロリドに置き換えて、化合物を実施
例１に記載と同様に製造した。収率５５％。［α］25 D
＝−１５.８(ｃ＝１％ Ｈ2Ｏ) Ｈ2Ｏ ０.８％ ＨＰＬＣ カラム：セリソルブ Ｃl （４.６ｍｍ） 溶出液：ＣＨ3ＯＨ−ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ ６０−４
０ 流速：１ｍｌ／分 保持時間：１４.７５時間 ＮＭＲ ＣＨＣl3δ５.５（１Ｈ，ｍ，−Ｃ（ＯＣＯ）
Ｈ−）；４.２−３.８（４Ｈ，ｍ，Ｎ+ＣＨ2−；ＯＣＨ
2）；３.３（９Ｈ，Ｓ，（ＣＨ3）3Ｎ+）；２.８（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＯＯ）；２.５（１Ｈ，ｍ，ＣＯＣ
Ｈ）；１.５−０.９（２７Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ 3）2）；
（ＣＨ2）9ＣＨ3）
リド（ＳＴ ７１２）の製造 イソバレリル−Ｌ−カルニチンクロリドをイソブチリル
−Ｌ−カルニチンクロリドに置き換えて、化合物を実施
例１に記載と同様に製造した。収率５５％。［α］25 D
＝−１５.８(ｃ＝１％ Ｈ2Ｏ) Ｈ2Ｏ ０.８％ ＨＰＬＣ カラム：セリソルブ Ｃl （４.６ｍｍ） 溶出液：ＣＨ3ＯＨ−ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ ６０−４
０ 流速：１ｍｌ／分 保持時間：１４.７５時間 ＮＭＲ ＣＨＣl3δ５.５（１Ｈ，ｍ，−Ｃ（ＯＣＯ）
Ｈ−）；４.２−３.８（４Ｈ，ｍ，Ｎ+ＣＨ2−；ＯＣＨ
2）；３.３（９Ｈ，Ｓ，（ＣＨ3）3Ｎ+）；２.８（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＯＯ）；２.５（１Ｈ，ｍ，ＣＯＣ
Ｈ）；１.５−０.９（２７Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ 3）2）；
（ＣＨ2）9ＣＨ3）
【００１３】実施例３−１９ 実施例３−１９の化合物を、有機合成における平均的熟
練者に自明である前記実施例の方法に従って製造した。
化合物の物理化学的性質を以下の表に要約した。
練者に自明である前記実施例の方法に従って製造した。
化合物の物理化学的性質を以下の表に要約した。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【００１４】マウスにおける行動および死亡率の判定 マウスにおける正常行動の判定をＳ．アーウイン法（サ
イコファーマコロジア、１３巻、２２２頁、（１９６８
年））で行った。この方法は検討されるべき幾つかの行
動、神経生理学および神経増殖パラメーターにおいて変
化させることが可能であり、直接的に研究者により観察
され得る。この検討は、体重２２〜２５ｇの雄Ｃｒｌ：
（ＣＤ−１）（ＩＣＲ）ＢＲマウス（チャールスリバー
− イタリア）を使用し、ついで４匹／投与量の群に
カルボキシメチルセルロース（Ｈ2Ｏ中０.５重量％）中
に懸濁した化合物を経口投与して行った。動物を処置後
５時間観察を続け、引き続いて５日間一日２回行った。
死亡率もまた全試験期間観察した。 マウスにおける行動および死亡率の判定 化合物 投与量 症状 死亡率 ＳＴ ７１２ １０００ なし ０／４ ＳＴ ７２２ １０００ 唾液分泌過多、下痢 ０／４
イコファーマコロジア、１３巻、２２２頁、（１９６８
年））で行った。この方法は検討されるべき幾つかの行
動、神経生理学および神経増殖パラメーターにおいて変
化させることが可能であり、直接的に研究者により観察
され得る。この検討は、体重２２〜２５ｇの雄Ｃｒｌ：
（ＣＤ−１）（ＩＣＲ）ＢＲマウス（チャールスリバー
− イタリア）を使用し、ついで４匹／投与量の群に
カルボキシメチルセルロース（Ｈ2Ｏ中０.５重量％）中
に懸濁した化合物を経口投与して行った。動物を処置後
５時間観察を続け、引き続いて５日間一日２回行った。
死亡率もまた全試験期間観察した。 マウスにおける行動および死亡率の判定 化合物 投与量 症状 死亡率 ＳＴ ７１２ １０００ なし ０／４ ＳＴ ７２２ １０００ 唾液分泌過多、下痢 ０／４
【００１５】免疫毒性の検討 マウスにおける経口ＳＴ ７２２投与後の免疫毒性結果
を以下に記載した： 試験１：ＳＲＢＣ（ヒツジ赤血球細胞）免疫化マウスの
脾臓における１次抗体産生（イェルネ試験）に対するＳ
Ｔ ７２２の反復経口投与の「インビトロ−エキソビ
ボ」効果の評価 実験法 ８週令の雄Ｂ6Ｄ2Ｆ1マウス（チャールズ リバー）
（各群６匹）を使用した。物質（ＳＴ ７２２）を−２
日から＋２日まで（免疫した日を０日とする）投与量１
００ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与した。動物を滅菌食塩水
０.２ｍｌ中濃度１.０×１０8セル／マウスで腹腔内経
路により免疫化した。５日後、試験に使用する脾臓を頸
部脱臼して死亡させた動物から切除した。１.０×１０7
細胞／ｍｌに標定後、脾臓細胞（０.１ｍｌ）を温ハン
クス寒天（２ｍｌ）およびＰＢＳ（０.２ｍｌ）中１０
％ＳＲＢＣと混合し、ペトリ皿に接種し（試験した試料
は３部である）、３７℃６０分間インキュベートした。
補体（トリス緩衝液中１：１０に希釈したモルモット血
清２ｍｌ）を添加後、更に試料を３０分間３７℃でイン
キュベートした。溶血反応を阻害するために、ペトリ皿
を４℃に冷却し、溶血斑を計数した。ＳＲＢＣに対する
抗体反応を、１.０×１０6脾臓細胞および脾臓当たり斑
形成細胞（ＰＦＣ）数として表す。
を以下に記載した： 試験１：ＳＲＢＣ（ヒツジ赤血球細胞）免疫化マウスの
脾臓における１次抗体産生（イェルネ試験）に対するＳ
Ｔ ７２２の反復経口投与の「インビトロ−エキソビ
ボ」効果の評価 実験法 ８週令の雄Ｂ6Ｄ2Ｆ1マウス（チャールズ リバー）
（各群６匹）を使用した。物質（ＳＴ ７２２）を−２
日から＋２日まで（免疫した日を０日とする）投与量１
００ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与した。動物を滅菌食塩水
０.２ｍｌ中濃度１.０×１０8セル／マウスで腹腔内経
路により免疫化した。５日後、試験に使用する脾臓を頸
部脱臼して死亡させた動物から切除した。１.０×１０7
細胞／ｍｌに標定後、脾臓細胞（０.１ｍｌ）を温ハン
クス寒天（２ｍｌ）およびＰＢＳ（０.２ｍｌ）中１０
％ＳＲＢＣと混合し、ペトリ皿に接種し（試験した試料
は３部である）、３７℃６０分間インキュベートした。
補体（トリス緩衝液中１：１０に希釈したモルモット血
清２ｍｌ）を添加後、更に試料を３０分間３７℃でイン
キュベートした。溶血反応を阻害するために、ペトリ皿
を４℃に冷却し、溶血斑を計数した。ＳＲＢＣに対する
抗体反応を、１.０×１０6脾臓細胞および脾臓当たり斑
形成細胞（ＰＦＣ）数として表す。
【００１６】結果 結果は、ＳＴ ７２２の反復（連続５日間）経口投与は
抗原投与後ＰＦＣ数において統計学上有意な変化をもた
らさなかった（第１表）。それらのデータは抗体産生Ｂ
リンパ球に対する免疫毒性効果の存在を排除するもので
ある。リンパ系臓器(脾臓および胸腺)の重量は、更に毒
性作用に関する値を示さなかった（第１表）。 第１表 一次抗体産生（イェルネ試験）。−２日から＋２日（免
疫した日を０日とする）で投与量１００ｍｇ／ｋｇ／日
でＳＲＢＣで免疫およびＳＴ ７２２で経口投与したマ
ウスの脾臓におけるＰＦＣ（ｘ±Ｓ.Ｅ.）数の評価。
抗原投与後ＰＦＣ数において統計学上有意な変化をもた
らさなかった（第１表）。それらのデータは抗体産生Ｂ
リンパ球に対する免疫毒性効果の存在を排除するもので
ある。リンパ系臓器(脾臓および胸腺)の重量は、更に毒
性作用に関する値を示さなかった（第１表）。 第１表 一次抗体産生（イェルネ試験）。−２日から＋２日（免
疫した日を０日とする）で投与量１００ｍｇ／ｋｇ／日
でＳＲＢＣで免疫およびＳＴ ７２２で経口投与したマ
ウスの脾臓におけるＰＦＣ（ｘ±Ｓ.Ｅ.）数の評価。
【表６】
【００１７】試験２：マウスリンパ系臓器（脾臓および
胸腺）の重量に対するＳＴ ７２２の反復経口投与の効
果の評価。 実験法 ７週令雄Ｂ6Ｄ2Ｆ1マウス（チャールズ・リバー）（各
群７〜８匹）を連続７日間用量１００ｍｇ／ｋｇ／日の
投与量で化合物ＳＴ ７２２で経口投与した。最終投与
２４時間後、動物を殺し、臓器を切除し、計量した。 結果 行われた処置は試験したパラメーターにおいて免疫毒性
作用を与えなかった（第２表）。 第２表 物質ＳＴ ７２２（連続７日間１００ｍｇ／ｋｇ／日）
で動物の反復経口投与処置後マウスリンパ系臓器の重量
（ｘ±Ｓ.Ｅ.）。 処置 体重a 脾臓の重量a 胸腺の重量a （ｇ） （ｍｇ） （ｍｇ） 対照 24.00±0.68 79.63±3.31 51.88±2.72 ST 722 22.74±0.37 77.88±2.38 52.88±3.20 ａ＝７〜８個の試料の平均値（ｘ±Ｅ.Ｓ.）
胸腺）の重量に対するＳＴ ７２２の反復経口投与の効
果の評価。 実験法 ７週令雄Ｂ6Ｄ2Ｆ1マウス（チャールズ・リバー）（各
群７〜８匹）を連続７日間用量１００ｍｇ／ｋｇ／日の
投与量で化合物ＳＴ ７２２で経口投与した。最終投与
２４時間後、動物を殺し、臓器を切除し、計量した。 結果 行われた処置は試験したパラメーターにおいて免疫毒性
作用を与えなかった（第２表）。 第２表 物質ＳＴ ７２２（連続７日間１００ｍｇ／ｋｇ／日）
で動物の反復経口投与処置後マウスリンパ系臓器の重量
（ｘ±Ｓ.Ｅ.）。 処置 体重a 脾臓の重量a 胸腺の重量a （ｇ） （ｍｇ） （ｍｇ） 対照 24.00±0.68 79.63±3.31 51.88±2.72 ST 722 22.74±0.37 77.88±2.38 52.88±3.20 ａ＝７〜８個の試料の平均値（ｘ±Ｅ.Ｓ.）
【００１８】試験３：マウスにおける体重、脾臓および
胸腺の重量および脾臓細胞濃度に対するＳＴ７２２の反
復経口投与の効果の評価 実験法 １０週令雄Ｂ6Ｄ2Ｆ1マウス（チャールズ・リバー）
（各群５匹）を連続５日間投与量１００ｍｇ／ｋｇ／日
で物質ＳＴ ７２２で経口投与した。最終投与２４時間
後、動物を殺し、臓器を切除し、計量し、脾臓細胞の数
を測定した。 結果 第３表で報告された結果は、検討したパラメーターで
は、ＳＴ ７２２計画処置後特異的な免疫毒性効果のな
いことを示した。 第３表 物質ＳＴ ７２２でマウスの反復経口処置後の
リンパ系臓器の重量および脾臓細胞濃度
胸腺の重量および脾臓細胞濃度に対するＳＴ７２２の反
復経口投与の効果の評価 実験法 １０週令雄Ｂ6Ｄ2Ｆ1マウス（チャールズ・リバー）
（各群５匹）を連続５日間投与量１００ｍｇ／ｋｇ／日
で物質ＳＴ ７２２で経口投与した。最終投与２４時間
後、動物を殺し、臓器を切除し、計量し、脾臓細胞の数
を測定した。 結果 第３表で報告された結果は、検討したパラメーターで
は、ＳＴ ７２２計画処置後特異的な免疫毒性効果のな
いことを示した。 第３表 物質ＳＴ ７２２でマウスの反復経口処置後の
リンパ系臓器の重量および脾臓細胞濃度
【表７】 ａ＝試料５個の平均値（ｘ＝±Ｓ．Ｅ．） ｂ＝集めた試料５個からの値
【００１９】試験４：マウスにおける腹膜のマクロファ
ージ数に対するＳＴ ７２２の反復経口投与の効果の評
価 実験法 １０週令の雄Ｂ6Ｄ2Ｆ1マウス（チャールズ・リバー）
（各群６匹）を連続５日間投与量１００ｍｇ／ｋｇ／日
で物質ＳＴ ７２２で経口処置した。最終投与２４時間
後、動物を殺し、腹膜滲出細胞（ＰＥＣ）を捕集し、マ
クロファージ数を測定した。 結果 毒性効果は、ＰＥＣマクロファージ全体において観察さ
れなかった。これに反して、物質ＳＴ ７２２で処置し
たマウスの腹膜マクロファージ数における約６０％の増
加を測定した（第４表）。 第４表 ＳＴ ７２２（連続５日間、１００ｍｇ／ｋｇ
／日）で処置したマウスにおける腹膜マクロファージ
（Ｍφ）数
ージ数に対するＳＴ ７２２の反復経口投与の効果の評
価 実験法 １０週令の雄Ｂ6Ｄ2Ｆ1マウス（チャールズ・リバー）
（各群６匹）を連続５日間投与量１００ｍｇ／ｋｇ／日
で物質ＳＴ ７２２で経口処置した。最終投与２４時間
後、動物を殺し、腹膜滲出細胞（ＰＥＣ）を捕集し、マ
クロファージ数を測定した。 結果 毒性効果は、ＰＥＣマクロファージ全体において観察さ
れなかった。これに反して、物質ＳＴ ７２２で処置し
たマウスの腹膜マクロファージ数における約６０％の増
加を測定した（第４表）。 第４表 ＳＴ ７２２（連続５日間、１００ｍｇ／ｋｇ
／日）で処置したマウスにおける腹膜マクロファージ
（Ｍφ）数
【表８】 ａ＝６試料の平均値（ｘ±Ｅ.Ｓ.） ｂ＝６種の集めた試料からの値
【００２０】微生物学的検討 試験１：グラム陽性菌株の１５種の新規物質のブロスに
おける最小阻害濃度（ＭＩＣ）の評価 実験法 以下の株を使用した：スタフィロコッカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus）（４）；ストレプトコッカ
ス・ファエカリス(Staphylococcus faecalis)（８）；
バシルス・プミルス(Bacillus pumilus)（１）；バシル
ス・スブチリス(Bacillus subtilis)（１）。試験した
物質は以下ものである：ＳＴ ７２２、ＳＴ ９８２、
ＳＴ ９８３、ＳＴ １０００、ＳＴ １００１、ＳＴ
１０３２、ＳＴ １０３３、ＳＴ １０３４、ＳＴ
１０３６、ＳＴ １０３７、ＳＴ １０３８、ＳＴ １
０５０、ＳＴ １０５１、ＳＴ １０５２、ＳＴ １０
５３。ＭＩＣをミュレラー−ヒントンブロス中物質を段
階２倍希釈液を使用して標準微希釈試験により測定し
た。接種物を０.５マックファランド（濁度）標準（ブ
レイ、Ｗ．Ｅ．、クリニカル・ラボラトリー・メソーズ
(Clinical Laboratory Methods)、第５版、Ｃ．Ｖ．モ
スビー、セント・ルイス、Ｍｏ、１９５７年）に合わせ
たミュラー−ヒントンブロス中一夜培養物から製造し、
最終濃度５.０×１０４コロニー形成単位／ｍｌに調節
した。細菌懸濁液および物質溶液の両方の等容量（０.
１ｍｌ）をミクロタイタープレート（ファルコン、９６
ウエル、丸底）に分配し、ついで１８時間湿式インキュ
ベーター（３７℃）に入れた。結果を、ＭＩＣ値、感染
株に対する耐性株番号および平均ＭＩＣ値の用語で第１
〜６表に詳細に説明する。物質により得られる活性型
（静止または殺菌性）を確認するために、ＭＢＣ（最小
殺菌濃度）を成長が観察されない各ウエルから寒天５μ
ｌに継代培養して決定した。５種の株および１０種の物
質をこの方法で試験し（データは示されていない）、Ｍ
ＩＣおよびＭＢＣ値の絶対的一致は物質が殺菌効果を有
することを示す。第１表 グラム陽性細菌株に対する５
種のイソバレリル−Ｌ−カルニチンエステル類の最小阻
害濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）。
おける最小阻害濃度（ＭＩＣ）の評価 実験法 以下の株を使用した：スタフィロコッカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus）（４）；ストレプトコッカ
ス・ファエカリス(Staphylococcus faecalis)（８）；
バシルス・プミルス(Bacillus pumilus)（１）；バシル
ス・スブチリス(Bacillus subtilis)（１）。試験した
物質は以下ものである：ＳＴ ７２２、ＳＴ ９８２、
ＳＴ ９８３、ＳＴ １０００、ＳＴ １００１、ＳＴ
１０３２、ＳＴ １０３３、ＳＴ １０３４、ＳＴ
１０３６、ＳＴ １０３７、ＳＴ １０３８、ＳＴ １
０５０、ＳＴ １０５１、ＳＴ １０５２、ＳＴ １０
５３。ＭＩＣをミュレラー−ヒントンブロス中物質を段
階２倍希釈液を使用して標準微希釈試験により測定し
た。接種物を０.５マックファランド（濁度）標準（ブ
レイ、Ｗ．Ｅ．、クリニカル・ラボラトリー・メソーズ
(Clinical Laboratory Methods)、第５版、Ｃ．Ｖ．モ
スビー、セント・ルイス、Ｍｏ、１９５７年）に合わせ
たミュラー−ヒントンブロス中一夜培養物から製造し、
最終濃度５.０×１０４コロニー形成単位／ｍｌに調節
した。細菌懸濁液および物質溶液の両方の等容量（０.
１ｍｌ）をミクロタイタープレート（ファルコン、９６
ウエル、丸底）に分配し、ついで１８時間湿式インキュ
ベーター（３７℃）に入れた。結果を、ＭＩＣ値、感染
株に対する耐性株番号および平均ＭＩＣ値の用語で第１
〜６表に詳細に説明する。物質により得られる活性型
（静止または殺菌性）を確認するために、ＭＢＣ（最小
殺菌濃度）を成長が観察されない各ウエルから寒天５μ
ｌに継代培養して決定した。５種の株および１０種の物
質をこの方法で試験し（データは示されていない）、Ｍ
ＩＣおよびＭＢＣ値の絶対的一致は物質が殺菌効果を有
することを示す。第１表 グラム陽性細菌株に対する５
種のイソバレリル−Ｌ−カルニチンエステル類の最小阻
害濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）。
【表９】 第２表 グラム陽性菌株に対する５種のイソバレリル−Ｌ−カルニチンエステル 類のＭＩＣ平均値（ｍｃｇ／ｍｌ） 化合物 ＭＩＣ平均値ａ 試験株 耐性株 （ＭＩＣ＞１００） ＳＴ １０３２ ４７.５０ ５ ０ ＳＴ ７２２ ３.１２ １４ ０ ＳＴ １０３７ ２.３４ １４ ０ ＳＴ １０３３ ２.１１ １４ ０ ＳＴ １００１ ５.３５ １４ ０ａ ＝感受性株についてＭＩＣ平均値 第３表：グラム陽性株に対する５種のウンデル−Ｌ−カ
ルニチンエステルの最小阻害濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）
ルニチンエステルの最小阻害濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）
【表１０】 ｎ.ｄ.＝測定せず 第４表 グラム陽性菌株に対する５種のウンデル−Ｌ−カルニチンエステルの平 均ＭＩＣ値（ｍｃｇ／ｍｌ） 化合物 ＭＩＣ値ａ 試験株 耐性株 （ＭＩＣ＞１００） ＳＴ １０３４ ２.００ １４ ０ ＳＴ １０３６ ２.４５ １４ ０ ＳＴ １０００ ２.４９ ５ ０ ＳＴ ９８２ ２.６０ ４ １ ＳＴ ９８３ ＞１００ ４ ４ａ ＝感受性株に対するＭＩＣ平均値 第５表 グラム陽性菌に対する５種のＬ−カルニチンエ
ステルの最小阻害濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）
ステルの最小阻害濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）
【表１１】 ｎ.ｄ.＝測定せず。 第６表 グラム陽性菌株に対する５種のＬ−カルニチンエステル類のＭＩＣ平均 値（ｍｃｇ／ｍｌ） 化合物 ＭＩＣ平均値ａ 試験株 耐性株 （ＭＩＣ＞１００） ST 1038 3.48 13 0 ST 1052 2.49 5 0 ST 1051 6.56 5 0 ST 1050 4.06 5 0 ST 1053 4.37 5 0ａ ＝感受性株に対するＭＩＣ平均値
【００２１】試験２： グラム陰性菌株に対する１６種
の新規物質のブロス中最小阻害濃度（ＭＩＣ）の評価 実験法 以下の株を使用した：エンテロバクター(Enterobacter)
（１）、エシエリキア(Escherichia)（３）、クレブシ
エラ(Klebsiella)（３）、プロテウス(Proteus)
（３）、シュードモナス(Pseudomonas)（２）、サルモ
ネラ(Salmonella)（２）、セラチア(Serratia)（１）。
試験した物質は以下のものである：ＳＴ ７１２、ＳＴ
７２２、ＳＴ ９８２、ＳＴ ９８３、ＳＴ １００
０、ＳＴ １００１、ＳＴ １０３２、ＳＴ １０３
３、ＳＴ １０３４、ＳＴ １０３６、ＳＴ １０３
７、ＳＴ １０３８、ＳＴ １０５０、ＳＴ １０５
１、ＳＴ １０５２、ＳＴ １０５３。試験１に記載と
同じ方法を使用して得られた結果を第７〜１２表に報告
する。 第７表 グラム陰性菌株に対する５種のイソバレリル−
Ｌ−カルニチンエステル類の最小阻害濃度(ｍｃｇ／ｍ
ｌ）
の新規物質のブロス中最小阻害濃度（ＭＩＣ）の評価 実験法 以下の株を使用した：エンテロバクター(Enterobacter)
（１）、エシエリキア(Escherichia)（３）、クレブシ
エラ(Klebsiella)（３）、プロテウス(Proteus)
（３）、シュードモナス(Pseudomonas)（２）、サルモ
ネラ(Salmonella)（２）、セラチア(Serratia)（１）。
試験した物質は以下のものである：ＳＴ ７１２、ＳＴ
７２２、ＳＴ ９８２、ＳＴ ９８３、ＳＴ １００
０、ＳＴ １００１、ＳＴ １０３２、ＳＴ １０３
３、ＳＴ １０３４、ＳＴ １０３６、ＳＴ １０３
７、ＳＴ １０３８、ＳＴ １０５０、ＳＴ １０５
１、ＳＴ １０５２、ＳＴ １０５３。試験１に記載と
同じ方法を使用して得られた結果を第７〜１２表に報告
する。 第７表 グラム陰性菌株に対する５種のイソバレリル−
Ｌ−カルニチンエステル類の最小阻害濃度(ｍｃｇ／ｍ
ｌ）
【表１２】 ｎ．ｄ.＝測定せず。 第８表 グラム陰性菌種に対する５種のイソバレリル−
Ｌ−カルニチンエステルのＭＩＣ平均値（ｍｃｇ／ｍ
ｌ） 第９表 グラム陰性菌株に対する６種のウンデシル−Ｌ
−カルニチンエステルの最小阻害濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）
Ｌ−カルニチンエステルのＭＩＣ平均値（ｍｃｇ／ｍ
ｌ） 第９表 グラム陰性菌株に対する６種のウンデシル−Ｌ
−カルニチンエステルの最小阻害濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）
【表１３】 ｎ.ｄ.＝測定せず。 第１０表 グラム陰性菌に対する６種のウンデシル−Ｌ
−カルニチンエステルのＭＩＣ平均値（ｍｃｇ／ｍｌ） 第１１表 グラム陰性菌株に対する５種のカルニチンエ
ステルの最小阻害濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）
−カルニチンエステルのＭＩＣ平均値（ｍｃｇ／ｍｌ） 第１１表 グラム陰性菌株に対する５種のカルニチンエ
ステルの最小阻害濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）
【表１４】 ｎ.ｄ.＝測定せず。 第１２表 グラム陰性菌に対する５種のＬ−カルニチン
エステルのＭＩＣ平均値（ｍｃｇ／ｍｌ）
エステルのＭＩＣ平均値（ｍｃｇ／ｍｌ）
【００２２】３種のカンピロバクターおよび１種のヘリ
コバアクター株に対するＳＴ７２２およびＳＴ７１２の
寒天における最小阻害濃度（ＭＩＣ）の評価 本実験においてカンピロバクターおよびヘリコバクター
に対するＳＴ７２２およびＳＴ７１２の活性を検討し
た。３種の細菌に対して上記の化合物のインビトロでの
活性をより良く評価するために、カンピロバクターおよ
び、特にヘリコバクターの成長をブロス培養で簡単に維
持するのは困難であるために寒天希釈培地を選択した。
コバアクター株に対するＳＴ７２２およびＳＴ７１２の
寒天における最小阻害濃度（ＭＩＣ）の評価 本実験においてカンピロバクターおよびヘリコバクター
に対するＳＴ７２２およびＳＴ７１２の活性を検討し
た。３種の細菌に対して上記の化合物のインビトロでの
活性をより良く評価するために、カンピロバクターおよ
び、特にヘリコバクターの成長をブロス培養で簡単に維
持するのは困難であるために寒天希釈培地を選択した。
【００２３】細菌株 使用した株は以下のとおりである：カンピロバクター・
フィタリス（Campylobacter fetus） ＡＴＣＣ ２７
３７４、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)
ＬＩ ０４８、カンピロバクター・ジェジュニ(Campy
lobacter jejuni) ８４−ＩＳＳ、およびヘリコバクタ
ー・ピロリ(Helicobacter pylori) ＮＣＴＣ １１６
３７。培養培地はカンピロバクター株について７％（Ｖ
／Ｖ）脱繊維素馬血液（ＤＨＢ）を補ったコロンビア寒
天ベースであり、ヘリコバクター株についてビトックス
（オキソイド）を加えた同じ培地であった。１０％（Ｖ
／Ｖ）グリセロールを含むＤＨＢ中−８０℃で保管した
カンピロバクターおよびヘリコバクター株をそれら各々
の培養培地において、培養フラスコにおいて解凍し、増
殖し、それを１０％ＣＯ2雰囲気下３７℃４８時間イン
キュベートした。この最初の増殖サイクル後、細菌を上
記の同じ条件下第２の増殖サイクルへ入れる。ついで細
菌「パチナ」をミュラー−ヒルトンブロスの４〜５ｍｌ
中に再懸濁して採取し、ついでそれらの濁度をマクファ
ランド判定基準（ブレイＷ．Ｅ．、クリニカル・ラボラ
トリー・メソード、第５版、Ｃ．Ｖ．モスビー、セント
・ルイス、Ｍｏ、１９５７年）により評価した。ヘリコ
バクター懸濁液を濃度約１.０×１０9および１.０×１
０8菌／ｍｌに調節し、同時にカンピロバクター懸濁液
を１.０×１０7および１.０×１０6菌／ｍｌに調節し
た。ステール型マルチポイントイノキュレーターで（ス
テール Ｅ、フォルツ Ｅ．Ｌ．、グレイブス Ｓ．、
リーデン Ｊ．１９５９年、抗生物質に対する抗菌感受
性の処理手順のための器具、Antibiot. Chemoter.９：
３０７−３１１）上記の標準懸濁液１μｌをミュラー−
ヒントン寒天５％ＤＨＢの０.２ｍｌ／ウエルであらか
じめ充填し、種々の濃度で試験物質を含む９６ウエルの
ミクロタイタープレートのウエルへスポット移送した。
ついで、プレートを１０％ＣＯ2雰囲気下３７℃４８／
７２時間インキュベートした。
フィタリス（Campylobacter fetus） ＡＴＣＣ ２７
３７４、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)
ＬＩ ０４８、カンピロバクター・ジェジュニ(Campy
lobacter jejuni) ８４−ＩＳＳ、およびヘリコバクタ
ー・ピロリ(Helicobacter pylori) ＮＣＴＣ １１６
３７。培養培地はカンピロバクター株について７％（Ｖ
／Ｖ）脱繊維素馬血液（ＤＨＢ）を補ったコロンビア寒
天ベースであり、ヘリコバクター株についてビトックス
（オキソイド）を加えた同じ培地であった。１０％（Ｖ
／Ｖ）グリセロールを含むＤＨＢ中−８０℃で保管した
カンピロバクターおよびヘリコバクター株をそれら各々
の培養培地において、培養フラスコにおいて解凍し、増
殖し、それを１０％ＣＯ2雰囲気下３７℃４８時間イン
キュベートした。この最初の増殖サイクル後、細菌を上
記の同じ条件下第２の増殖サイクルへ入れる。ついで細
菌「パチナ」をミュラー−ヒルトンブロスの４〜５ｍｌ
中に再懸濁して採取し、ついでそれらの濁度をマクファ
ランド判定基準（ブレイＷ．Ｅ．、クリニカル・ラボラ
トリー・メソード、第５版、Ｃ．Ｖ．モスビー、セント
・ルイス、Ｍｏ、１９５７年）により評価した。ヘリコ
バクター懸濁液を濃度約１.０×１０9および１.０×１
０8菌／ｍｌに調節し、同時にカンピロバクター懸濁液
を１.０×１０7および１.０×１０6菌／ｍｌに調節し
た。ステール型マルチポイントイノキュレーターで（ス
テール Ｅ、フォルツ Ｅ．Ｌ．、グレイブス Ｓ．、
リーデン Ｊ．１９５９年、抗生物質に対する抗菌感受
性の処理手順のための器具、Antibiot. Chemoter.９：
３０７−３１１）上記の標準懸濁液１μｌをミュラー−
ヒントン寒天５％ＤＨＢの０.２ｍｌ／ウエルであらか
じめ充填し、種々の濃度で試験物質を含む９６ウエルの
ミクロタイタープレートのウエルへスポット移送した。
ついで、プレートを１０％ＣＯ2雰囲気下３７℃４８／
７２時間インキュベートした。
【００２４】結果 第６表に記載したヘリコバクターおよびカンピロバクタ
ーに対するＭＩＣは、ＳＴ ７２２およびＳＴ ７１２
ともに抗菌物質を有し、前者の化合物は最も効果的なも
のであることを示す。その上、物質の活性は異なる感染
接種物によって変化しない。 第６表 カンピロバクターおよびヘリコバクター株に対
するＳＴ ７２２およびＳＴ ７１２の寒天におけるＭ
ＩＣ（ｍｃｇ／ｍｌ）。
ーに対するＭＩＣは、ＳＴ ７２２およびＳＴ ７１２
ともに抗菌物質を有し、前者の化合物は最も効果的なも
のであることを示す。その上、物質の活性は異なる感染
接種物によって変化しない。 第６表 カンピロバクターおよびヘリコバクター株に対
するＳＴ ７２２およびＳＴ ７１２の寒天におけるＭ
ＩＣ（ｍｃｇ／ｍｌ）。
【表１５】 Ｉ＝ヘリコバクターについて１.０×１０5細胞／ｍｌの
接種物およびカンピロバクターについて１.０×１０3細
胞／ｍｌ接種物 ＩＩ＝ヘリコバクターについて１.０×１０6細胞／ｍｌ
の接種物およびカンピロバクターについて１.０×１０4
細胞／ｍｌの接種物。
接種物およびカンピロバクターについて１.０×１０3細
胞／ｍｌ接種物 ＩＩ＝ヘリコバクターについて１.０×１０6細胞／ｍｌ
の接種物およびカンピロバクターについて１.０×１０4
細胞／ｍｌの接種物。
【００２５】ヘリコバクターピロリ株に対するＳＴ７２
２および次クエン酸ビスマスのインビトロでの相乗効果
の評価 コロイド状次クエン酸ビスマス（ＣＢＳ）は低ｐＨの胃
液の存在下沈澱し、攻撃因子に対して保護層を形成し得
る潰瘍基盤部においてタンパク質と複合体を形成し、潰
瘍病巣を治癒することを示している（ワグスタッフ、
Ａ．Ｊ．ベンフィールド、Ｐ．およびモンク、Ｊ．Ｐ．
１９８８年。コロイド状次クエン酸ビスマス。ア・レビ
ュー・オブ・イッツ・ファーマコダイナミック・アンド
・ファーマコカイネティック・プロパティズ、・アンド
・イッツ・セラピューティック・ユーズ・イン・ペプチ
ック・アルサ・ディジーズ、ドラッグ、第３６巻、１３
２〜１５７頁）。これらの観察およびヘリコバクターに
対するＣＢＳの抗菌活性の最近の論証（４から３２ｍｃ
ｇ／ｍｌにわたるＭＩＣ値）（マック・ナルティ、Ｃ．
Ａ．Ｍ．、デント、Ｊ．およびワイズ、Ｒ．、１９８５
年、１１種の抗菌剤にたいする「カンピロバクター・ピ
ロリデス」の臨床単離物の感受性、第２８巻、６、８３
７〜８３８頁）により、研究者がＣＢＳと胃から細菌の
完全および持続的撲滅を目的とする抗−ヘリコバクター
活性を有する抗生物質の相乗効果の可能性を検討するよ
うになっている（バン・ケーケンベルヒェ、Ｄ．Ｌ．お
よびブレイセン、Ｊ．、１９８７年、「カンピロバクタ
ー・ピロリデス」（「Ｃ．ピロリ」）に対する次クエン
酸ビスマスと種々の抗菌剤間のインビトロでの相乗活
性、Antimicrob.Agents.Chemoter.、第３１巻、９、１
４２９〜１４３０頁）。それらの知見を考慮して、ヘリ
コバクター・ピロリ株に対するＣＢＳおよびＳＴ ７２
２の可能な相乗効果を検索した。
２および次クエン酸ビスマスのインビトロでの相乗効果
の評価 コロイド状次クエン酸ビスマス（ＣＢＳ）は低ｐＨの胃
液の存在下沈澱し、攻撃因子に対して保護層を形成し得
る潰瘍基盤部においてタンパク質と複合体を形成し、潰
瘍病巣を治癒することを示している（ワグスタッフ、
Ａ．Ｊ．ベンフィールド、Ｐ．およびモンク、Ｊ．Ｐ．
１９８８年。コロイド状次クエン酸ビスマス。ア・レビ
ュー・オブ・イッツ・ファーマコダイナミック・アンド
・ファーマコカイネティック・プロパティズ、・アンド
・イッツ・セラピューティック・ユーズ・イン・ペプチ
ック・アルサ・ディジーズ、ドラッグ、第３６巻、１３
２〜１５７頁）。これらの観察およびヘリコバクターに
対するＣＢＳの抗菌活性の最近の論証（４から３２ｍｃ
ｇ／ｍｌにわたるＭＩＣ値）（マック・ナルティ、Ｃ．
Ａ．Ｍ．、デント、Ｊ．およびワイズ、Ｒ．、１９８５
年、１１種の抗菌剤にたいする「カンピロバクター・ピ
ロリデス」の臨床単離物の感受性、第２８巻、６、８３
７〜８３８頁）により、研究者がＣＢＳと胃から細菌の
完全および持続的撲滅を目的とする抗−ヘリコバクター
活性を有する抗生物質の相乗効果の可能性を検討するよ
うになっている（バン・ケーケンベルヒェ、Ｄ．Ｌ．お
よびブレイセン、Ｊ．、１９８７年、「カンピロバクタ
ー・ピロリデス」（「Ｃ．ピロリ」）に対する次クエン
酸ビスマスと種々の抗菌剤間のインビトロでの相乗活
性、Antimicrob.Agents.Chemoter.、第３１巻、９、１
４２９〜１４３０頁）。それらの知見を考慮して、ヘリ
コバクター・ピロリ株に対するＣＢＳおよびＳＴ ７２
２の可能な相乗効果を検索した。
【００２６】材料および方法 物質 市販品デ−ノル（商標）（ギスト−ブロカデス社、ニュ
ージーランド）、即ちコロイド状ビスマスシトレートヒ
ドロキシドのアンモニウムおよびカリウム二重塩を１Ｎ
ＮａＯＨ中１０ｍｇ／ｍｌＣＢＳの懸濁物を調製して
利用した。ミュラー−ヒントンブロス中１：１０に希釈
後、同じ培地における８回連続２倍希釈物を調製した。
化合物ＳＴ ７２２を１００ｍｃｇ／ｍｌ初濃度でミュ
ラー−ヒントンブロス中溶解し、ついで７回連続２倍希
釈を行った。 細菌株 ＣＢＳおよびＳＴ ７２２の両方のインビトロ抗ヘリコ
バクター活性、単一または混合して、Ｈ．ピロリ株ＮＣ
ＴＣ１１６３７を使用して試験した。
ージーランド）、即ちコロイド状ビスマスシトレートヒ
ドロキシドのアンモニウムおよびカリウム二重塩を１Ｎ
ＮａＯＨ中１０ｍｇ／ｍｌＣＢＳの懸濁物を調製して
利用した。ミュラー−ヒントンブロス中１：１０に希釈
後、同じ培地における８回連続２倍希釈物を調製した。
化合物ＳＴ ７２２を１００ｍｃｇ／ｍｌ初濃度でミュ
ラー−ヒントンブロス中溶解し、ついで７回連続２倍希
釈を行った。 細菌株 ＣＢＳおよびＳＴ ７２２の両方のインビトロ抗ヘリコ
バクター活性、単一または混合して、Ｈ．ピロリ株ＮＣ
ＴＣ１１６３７を使用して試験した。
【００２７】接種物製造 ビトックス（オキソイド）および７％脱繊維素馬血液を
補ったコロンビア寒天培地においてヘリコバクターの２
４時間培養物をミュラー−ヒントンブロスで洗浄する。
デンシトメトリー測定（６００ｎｍで読み取り）後、細
菌懸濁物を濃度１.０×１０9細胞／ｍｌに調節し、０.
２ｍｌ容量を９６ウエルのＵ底ミクロタイタープレート
の各々ウエルへ分配した。ついで、この細菌懸濁物１μ
ｌ容量を、ステール型レプリケーター装置を用いて、各
単一または混合の物質を含むミクロタイタープレートの
ウエルへ分配した。最終細菌接種物は約１.０×１０6細
菌細胞を含む。
補ったコロンビア寒天培地においてヘリコバクターの２
４時間培養物をミュラー−ヒントンブロスで洗浄する。
デンシトメトリー測定（６００ｎｍで読み取り）後、細
菌懸濁物を濃度１.０×１０9細胞／ｍｌに調節し、０.
２ｍｌ容量を９６ウエルのＵ底ミクロタイタープレート
の各々ウエルへ分配した。ついで、この細菌懸濁物１μ
ｌ容量を、ステール型レプリケーター装置を用いて、各
単一または混合の物質を含むミクロタイタープレートの
ウエルへ分配した。最終細菌接種物は約１.０×１０6細
菌細胞を含む。
【００２８】実験法 ガロッド等により開示された方法（ガロッド、Ｌ．Ｐ．
およびウオターワース、Ｐ．Ｍ．、１９６２年、メソー
ズ・オブ・テステイング・コンバインド・アンチバイオ
ティック・バクテリシダル・アクション・アンド・ザ・
シグニフィカンス・オブ・ザ・リゾルト。ジャーナル・
オブ・クリニカル・パソロジー（J.Clin.Pathol.)、１
５巻、３２８〜３３８頁）を使用した。要約すると、そ
れぞれ試験物質の２５０μｌ容量、各単一または可能な
すべての組合せの混合物、を５％脱繊維素馬血清を含む
ミュラー−ヒントン寒天４．５ｍｌに加えた。得られた
溶液の０．２ｍｌ／ウエルの容量をミクロタイタープレ
ートのウエルに分配し、ついで標準細菌懸濁物１μｌ／
ウエルを接種し、最後に４８時間３７℃１０％ＣＯ2雰
囲気下インキュベートした。
およびウオターワース、Ｐ．Ｍ．、１９６２年、メソー
ズ・オブ・テステイング・コンバインド・アンチバイオ
ティック・バクテリシダル・アクション・アンド・ザ・
シグニフィカンス・オブ・ザ・リゾルト。ジャーナル・
オブ・クリニカル・パソロジー（J.Clin.Pathol.)、１
５巻、３２８〜３３８頁）を使用した。要約すると、そ
れぞれ試験物質の２５０μｌ容量、各単一または可能な
すべての組合せの混合物、を５％脱繊維素馬血清を含む
ミュラー−ヒントン寒天４．５ｍｌに加えた。得られた
溶液の０．２ｍｌ／ウエルの容量をミクロタイタープレ
ートのウエルに分配し、ついで標準細菌懸濁物１μｌ／
ウエルを接種し、最後に４８時間３７℃１０％ＣＯ2雰
囲気下インキュベートした。
【００２９】結果の評価のための基準 抗生物質の組合せで得られた結果を評価するために、分
画阻害濃度指数（Fractional Inhibitory Concentratio
n Index : ＦＩＣ指数）の算出に基づく方法（クロッグ
スタット、Ｄ．Ｊ．およびモレリング、Ｒ．Ｃ．、１９
８３年、アンチミクロバイアル・コンビネーション、ロ
リアン、Ｖ．、アンチバイオティック・イン・ラボラト
リー・メディスン、１５巻、５３７〜５４９頁）を使用
した。ＦＩＣ指数は以下のように計算する： ＦＩＣ指数＝ＦＩＣA＋ＦＩＣB ＝{（Ａ）／（ＭＩＣA）}＋{（Ｂ）／（ＭＩＣB）} （式中、（Ａ）は組合せのうちの物質ＡのＭＩＣであ
り、（ＭＩＣA）は、物質Ａ単一についての細胞のＭＩ
Ｃである。ＦＩＣAは物質Ａの分画阻害濃度である。
（Ｂ）、（ＭＩＣB）およびＦＩＣBは物質Ｂについての
同じ形態を定義する。）それらの判定基準に基づいて、
２種の物質の組合せの効果は、ＦＩＣ指数≦０.５のと
き「相乗的」と称し、ＦＩＣ指数＝１のとき「相加
的」、ＦＩＣ指数＞１のとき「拮抗的」とする。最後
に、２種の物質を用いた結果が、非常に効果的な物質単
一での結果と顕著に異ならないとき、即ち、ＦＩＣ指数
＝ＦＩＣAまたはＦＩＣBのとき「無関係な」効果を生じ
る。
画阻害濃度指数（Fractional Inhibitory Concentratio
n Index : ＦＩＣ指数）の算出に基づく方法（クロッグ
スタット、Ｄ．Ｊ．およびモレリング、Ｒ．Ｃ．、１９
８３年、アンチミクロバイアル・コンビネーション、ロ
リアン、Ｖ．、アンチバイオティック・イン・ラボラト
リー・メディスン、１５巻、５３７〜５４９頁）を使用
した。ＦＩＣ指数は以下のように計算する： ＦＩＣ指数＝ＦＩＣA＋ＦＩＣB ＝{（Ａ）／（ＭＩＣA）}＋{（Ｂ）／（ＭＩＣB）} （式中、（Ａ）は組合せのうちの物質ＡのＭＩＣであ
り、（ＭＩＣA）は、物質Ａ単一についての細胞のＭＩ
Ｃである。ＦＩＣAは物質Ａの分画阻害濃度である。
（Ｂ）、（ＭＩＣB）およびＦＩＣBは物質Ｂについての
同じ形態を定義する。）それらの判定基準に基づいて、
２種の物質の組合せの効果は、ＦＩＣ指数≦０.５のと
き「相乗的」と称し、ＦＩＣ指数＝１のとき「相加
的」、ＦＩＣ指数＞１のとき「拮抗的」とする。最後
に、２種の物質を用いた結果が、非常に効果的な物質単
一での結果と顕著に異ならないとき、即ち、ＦＩＣ指数
＝ＦＩＣAまたはＦＩＣBのとき「無関係な」効果を生じ
る。
【００３０】結果 第６表に記載の結果は、Ｈ．ピロリに対するＳＴ ７２
２および次クエン酸ビスマスのＭＩＣがそれぞれ１.５
６ｍｃｇ／ｍｌおよび６.２５ｍｃｇ／ｍｌであるとこ
とを示している。上記の物質の組合せは、０.１９ｍｃ
ｇ／ｍｌＳＴ ７２２および３.１２ｍｃｇ／ｍｌＣＢ
Ｓで阻害結果をもたらす。問題のＦＩＣ値は、０.６２
にであり、組合せは、過度に相乗的でないけれども単に
相加的ではないことを示している。 第６表 ヘリコバクター・ピロリに対してＳＴ ７２２
およびコロイド状次クエン酸ビスマス（ＣＢＳ）の「イ
ンビトロ」での相乗効果の評価 物質 ＭＩＣa ＦＩＣb ＦＩＣ指数c ST 722 1.56 0.12 CBS 6.25 0.50 ST 722＋CBS 0.19＋3.12 0.62 ａ＝最小阻害濃度（ｍｃｇ／ｍｌ） ｂ＝分画阻害濃度 ｃ＝分画阻害濃度指数。
２および次クエン酸ビスマスのＭＩＣがそれぞれ１.５
６ｍｃｇ／ｍｌおよび６.２５ｍｃｇ／ｍｌであるとこ
とを示している。上記の物質の組合せは、０.１９ｍｃ
ｇ／ｍｌＳＴ ７２２および３.１２ｍｃｇ／ｍｌＣＢ
Ｓで阻害結果をもたらす。問題のＦＩＣ値は、０.６２
にであり、組合せは、過度に相乗的でないけれども単に
相加的ではないことを示している。 第６表 ヘリコバクター・ピロリに対してＳＴ ７２２
およびコロイド状次クエン酸ビスマス（ＣＢＳ）の「イ
ンビトロ」での相乗効果の評価 物質 ＭＩＣa ＦＩＣb ＦＩＣ指数c ST 722 1.56 0.12 CBS 6.25 0.50 ST 722＋CBS 0.19＋3.12 0.62 ａ＝最小阻害濃度（ｍｃｇ／ｍｌ） ｂ＝分画阻害濃度 ｃ＝分画阻害濃度指数。
【００３１】ヘリコバクター・ピロリに対するＳＴ ７
２２の殺菌効果の評価および非感染またはＨ．ピロリ感
染ＨＥｐ−２細胞に対するＳＴ７２２の細胞毒性作用の
評価研究者はプランクトン様および定着ヘリコバクター
細胞の感受性における差を評価するために、後者の場合
にＢ型胃炎において「インビボ」で生じる臨床状態に非
常に類似した「インビトロ」での実験モデルを使用して
検討した。胃粘膜の粘液性細胞により保護された糖脂質
受容体と同じくＨ．ピロリについて膜糖脂質受容体を保
護する上皮細胞系であるＨＥｐ−２細胞を使用した（メ
グロード、Ｆ．、トリモムレット、Ｐ．、ラムリアッ
テ、Ｈ．およびボヤノバ、Ｌ．、１９９１年、上皮細胞
を使用してインビトロでのモデルにおける「Ｈ．ピロ
リ」に対するアモキシリンの細菌効果、Antimicrob.Age
nts.Chemoter.、第３５巻、（５）：８６９〜８７２頁
およびリンウッド、Ｃ．Ａ．、ロー、Ｈ．およびペリツ
ァーニ、Ａ．、１９８９年、カンピロバクター・ピロリ
の受容体としての胃糖脂質、ランセット（Lancet)、
ｉ：２３８〜２４１頁）。更に、ＨＥｐ−２細胞の成育
能（感染または非感染）を「インビトロ」でのＳＴ ７
２２処置後評価した。細胞毒性の程度をプロピジウムヨ
ード−発色ＨＥｐ−２細胞の細胞蛍光分析法により評価
した。
２２の殺菌効果の評価および非感染またはＨ．ピロリ感
染ＨＥｐ−２細胞に対するＳＴ７２２の細胞毒性作用の
評価研究者はプランクトン様および定着ヘリコバクター
細胞の感受性における差を評価するために、後者の場合
にＢ型胃炎において「インビボ」で生じる臨床状態に非
常に類似した「インビトロ」での実験モデルを使用して
検討した。胃粘膜の粘液性細胞により保護された糖脂質
受容体と同じくＨ．ピロリについて膜糖脂質受容体を保
護する上皮細胞系であるＨＥｐ−２細胞を使用した（メ
グロード、Ｆ．、トリモムレット、Ｐ．、ラムリアッ
テ、Ｈ．およびボヤノバ、Ｌ．、１９９１年、上皮細胞
を使用してインビトロでのモデルにおける「Ｈ．ピロ
リ」に対するアモキシリンの細菌効果、Antimicrob.Age
nts.Chemoter.、第３５巻、（５）：８６９〜８７２頁
およびリンウッド、Ｃ．Ａ．、ロー、Ｈ．およびペリツ
ァーニ、Ａ．、１９８９年、カンピロバクター・ピロリ
の受容体としての胃糖脂質、ランセット（Lancet)、
ｉ：２３８〜２４１頁）。更に、ＨＥｐ−２細胞の成育
能（感染または非感染）を「インビトロ」でのＳＴ ７
２２処置後評価した。細胞毒性の程度をプロピジウムヨ
ード−発色ＨＥｐ−２細胞の細胞蛍光分析法により評価
した。
【００３２】材料および方法 細胞系 ＨＥｐ−２上皮細胞系（ヒト喉頭癌）をヘリコバクター
細胞（定着細胞）に付着させた。 細菌株 ヘリコバクター・ピロリ ＮＣＴＣ１１６３７ ＨＥｐ−２培養培地 １０％ＦＣＳ補足ＤＭＥＭ 物質 ヘリコバクターおよびＨＥｐ−２細胞それぞれに対して
ＳＴ ７２２の抗菌および細胞毒性を３種のＳＴ ７２
２濃度、即ち０.１、１.５６（即ち、Ｈ，ピロリＮＣＴ
Ｃ１１６３７に対するＭＩＣ値）および４ｍｃｇ／ｍｌ
を使用して評価した。
細胞（定着細胞）に付着させた。 細菌株 ヘリコバクター・ピロリ ＮＣＴＣ１１６３７ ＨＥｐ−２培養培地 １０％ＦＣＳ補足ＤＭＥＭ 物質 ヘリコバクターおよびＨＥｐ−２細胞それぞれに対して
ＳＴ ７２２の抗菌および細胞毒性を３種のＳＴ ７２
２濃度、即ち０.１、１.５６（即ち、Ｈ，ピロリＮＣＴ
Ｃ１１６３７に対するＭＩＣ値）および４ｍｃｇ／ｍｌ
を使用して評価した。
【００３３】１．抗ヘリコバクター活性の評価のための
実験法 融合性のＨＥｐ−２細胞培養物を、ビトックスおよび７
％脱繊維素馬血清を補足コロンビア寒天培地中２４時間
（３７℃、１０％ＣＯ2および湿度９６％）組織培養フ
ラスコ中細胞系をインキュベート後得て、製造した。細
菌を最初ＤＭＥＭ培地１０％ＦＣＳで採取し、ついでＨ
Ｅｐ−２細胞上で接種し、濃度５.０×１０6ＣＦＵ／フ
ラスコ（即ち、２.０×１０5ＣＦＵ／ｃｍ2）を得た。
上皮細胞に対する細菌付着を３７℃および５％ＣＯ2で
２時間インキュベートして行うのが好ましい。非付着細
菌を除去するため洗浄後、ＳＴ７２２をＨＥｐ−２細胞
培養フラスコに加える（３種の濃度の５ｍｌ）。２種の
フラスコをヘリコバクター成長対照としてＳＴ ７２２
を含まない５ｍｌ培地のものをさらに加える。あらかじ
め定めた時間に、フラスコを取り出し、培地を捨て、細
胞を洗浄した。細胞をリン酸−緩衝食塩水１ｍｌ中ゴム
製のポリスマンで採取し、ウルトラトウラックスホモジ
ネーターで粉砕した。懸濁物（各３部作成した各々プレ
ートへ接種した各希釈物０.１ｍｌ）を幾何級数的に希
釈後、３０〜２００ＣＦＵであるプレートを計数した。
ヘリコバクタープランクトン様細胞に対するＳＴ ７２
２活性をＨＥｐ−２細胞の存在下同じ実験条件下測定し
た。最後に、結果を関連対照（定着またはプランクトン
培養）に対する各試料のＣＦＵ／フラスコとして表し
た。
実験法 融合性のＨＥｐ−２細胞培養物を、ビトックスおよび７
％脱繊維素馬血清を補足コロンビア寒天培地中２４時間
（３７℃、１０％ＣＯ2および湿度９６％）組織培養フ
ラスコ中細胞系をインキュベート後得て、製造した。細
菌を最初ＤＭＥＭ培地１０％ＦＣＳで採取し、ついでＨ
Ｅｐ−２細胞上で接種し、濃度５.０×１０6ＣＦＵ／フ
ラスコ（即ち、２.０×１０5ＣＦＵ／ｃｍ2）を得た。
上皮細胞に対する細菌付着を３７℃および５％ＣＯ2で
２時間インキュベートして行うのが好ましい。非付着細
菌を除去するため洗浄後、ＳＴ７２２をＨＥｐ−２細胞
培養フラスコに加える（３種の濃度の５ｍｌ）。２種の
フラスコをヘリコバクター成長対照としてＳＴ ７２２
を含まない５ｍｌ培地のものをさらに加える。あらかじ
め定めた時間に、フラスコを取り出し、培地を捨て、細
胞を洗浄した。細胞をリン酸−緩衝食塩水１ｍｌ中ゴム
製のポリスマンで採取し、ウルトラトウラックスホモジ
ネーターで粉砕した。懸濁物（各３部作成した各々プレ
ートへ接種した各希釈物０.１ｍｌ）を幾何級数的に希
釈後、３０〜２００ＣＦＵであるプレートを計数した。
ヘリコバクタープランクトン様細胞に対するＳＴ ７２
２活性をＨＥｐ−２細胞の存在下同じ実験条件下測定し
た。最後に、結果を関連対照（定着またはプランクトン
培養）に対する各試料のＣＦＵ／フラスコとして表し
た。
【００３４】２．ＨＥｐ−２細胞生存度の評価の実験法 ＨＥｐ−２細胞を濃度５.０×１０4細胞／ウエルで２４
ウエルプレートに接種し、５％ＣＯ2雰囲気下３７℃７
２時間インキュベートして融合性単層を得た。ハンクス
溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄後、Ｈ．ピロリ懸濁物１ｍｌ
（４.０×１０5セル／ｍｌ）を各ウエルに加えた。２時
間３７℃インキュベーション後、ＨＥｐ−細胞単層に細
菌を付着させ、プレートをＨＢＳＳで１回洗浄し、最後
にＳＴ ７２２（ＤＭＥＭ１０％ＦＣＳ中３種の濃度
で）を加えた。ＳＴ ７２２付加３時間後および２４時
間後、細胞をトリプシン処理し、８００ｇで遠心分離し
て採取した。ついで、細胞ペレットを５００μｌＰＢＳ
中再懸濁し、ＰＢＳ中１ｍｃｇ／ｍｌプロピジウム・ヨ
ード保存溶液６μｌを加えた。同じ方法を続いて対照、
即ちＨ．ピロリ非感染ＨＥｐ−２細胞について行った。
最後に、細胞懸濁物をＦＡＣスキャン細胞蛍光定量法を
用いて分析した。
ウエルプレートに接種し、５％ＣＯ2雰囲気下３７℃７
２時間インキュベートして融合性単層を得た。ハンクス
溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄後、Ｈ．ピロリ懸濁物１ｍｌ
（４.０×１０5セル／ｍｌ）を各ウエルに加えた。２時
間３７℃インキュベーション後、ＨＥｐ−細胞単層に細
菌を付着させ、プレートをＨＢＳＳで１回洗浄し、最後
にＳＴ ７２２（ＤＭＥＭ１０％ＦＣＳ中３種の濃度
で）を加えた。ＳＴ ７２２付加３時間後および２４時
間後、細胞をトリプシン処理し、８００ｇで遠心分離し
て採取した。ついで、細胞ペレットを５００μｌＰＢＳ
中再懸濁し、ＰＢＳ中１ｍｃｇ／ｍｌプロピジウム・ヨ
ード保存溶液６μｌを加えた。同じ方法を続いて対照、
即ちＨ．ピロリ非感染ＨＥｐ−２細胞について行った。
最後に、細胞懸濁物をＦＡＣスキャン細胞蛍光定量法を
用いて分析した。
【００３５】結果 １．この「インビトロ」での実験モデルにおいて使用し
たヘリコバクター株はＨＥｐ−２細胞にゆるく付着して
いることが判明した。実際、１.０×１０6細胞の接種物
から始めて、９.５×１０2細胞のみが３時間インキュベ
ート後上皮細胞に付着し、２４時間インキュベート後
４.２×１０5まで増加した（第７図）。定着細菌細胞の
数は４ｍｃｇ／ｍｌＳＴ ７２２と接触３時間後減少
し、一方、ＳＴ ７２２の１.５６ｍｃｇ／ｍｌのみ
が、２４時間接触後同じ結果を得るに必要であった。同
様に、ＳＴ ７２２は２４時間インキュベート後プラン
クトン様細胞に対してより活性があり、濃度４ｍｃｇ／
ｍｌでヘリコバクター細胞数を５.３５×１０8から１.
８５×１０6に減少し得た。しかしながら、ＳＴ ７２
２はプランクトン細胞に対してより効果的であると思わ
れるけれども、完全な培地滅菌を達成しなかったことを
強調しなければならない。用いた実験条件は、寒天培地
（ＭＩＣ＝１.５６ｍｃｇ／ｍｌ）において行った実験
で観察されたのと同じ結果を得ることは消極的に阻害し
た可能性がある。 ２．死亡ＨＥｐ−２細胞の選択的染色はプロピジウム・
ヨード−染色細胞の細胞蛍光分析により検定され、ＳＴ
７２２はＨＥｐ−２細胞に対する細胞毒性が全くない
ことが確認された。結果は、ヘリコバクター定着細胞に
対して有効である４ｍｃｇ／ｍｌのＳＴ７２２濃度でさ
えＨＥｐ−２上皮細胞に対する検出可能な細胞毒性を誘
発することが不可能であることを示している（データは
示されていない）。 第７表 Ｈ．ピロリプランクトン様および定着細胞に対
するＳＴ ７２２の殺菌効果。結果をＣＦＵ／フラスコ
として表す。 実験試料 定着細胞 プランクトン細胞 （ＣＦＵ／フラスコ） （ＣＦＵ／フラスコ） ３時間接触 対照 9.50×102 9.00×105 0.1mcg/ml 9.50×102 9.50×105 1.56mcg/ml 9.50×102 3.50×105 4.0mcg/ml 4.50×102 1.00×105 24時間接触 対照 4.25×105 5.35×108 0.1mcg/ml 4.35×105 9.00×107 1.56mcg/ml 1.80×105 4.05×106 4.0mcg/ml 1.75×105 1.85×106
たヘリコバクター株はＨＥｐ−２細胞にゆるく付着して
いることが判明した。実際、１.０×１０6細胞の接種物
から始めて、９.５×１０2細胞のみが３時間インキュベ
ート後上皮細胞に付着し、２４時間インキュベート後
４.２×１０5まで増加した（第７図）。定着細菌細胞の
数は４ｍｃｇ／ｍｌＳＴ ７２２と接触３時間後減少
し、一方、ＳＴ ７２２の１.５６ｍｃｇ／ｍｌのみ
が、２４時間接触後同じ結果を得るに必要であった。同
様に、ＳＴ ７２２は２４時間インキュベート後プラン
クトン様細胞に対してより活性があり、濃度４ｍｃｇ／
ｍｌでヘリコバクター細胞数を５.３５×１０8から１.
８５×１０6に減少し得た。しかしながら、ＳＴ ７２
２はプランクトン細胞に対してより効果的であると思わ
れるけれども、完全な培地滅菌を達成しなかったことを
強調しなければならない。用いた実験条件は、寒天培地
（ＭＩＣ＝１.５６ｍｃｇ／ｍｌ）において行った実験
で観察されたのと同じ結果を得ることは消極的に阻害し
た可能性がある。 ２．死亡ＨＥｐ−２細胞の選択的染色はプロピジウム・
ヨード−染色細胞の細胞蛍光分析により検定され、ＳＴ
７２２はＨＥｐ−２細胞に対する細胞毒性が全くない
ことが確認された。結果は、ヘリコバクター定着細胞に
対して有効である４ｍｃｇ／ｍｌのＳＴ７２２濃度でさ
えＨＥｐ−２上皮細胞に対する検出可能な細胞毒性を誘
発することが不可能であることを示している（データは
示されていない）。 第７表 Ｈ．ピロリプランクトン様および定着細胞に対
するＳＴ ７２２の殺菌効果。結果をＣＦＵ／フラスコ
として表す。 実験試料 定着細胞 プランクトン細胞 （ＣＦＵ／フラスコ） （ＣＦＵ／フラスコ） ３時間接触 対照 9.50×102 9.00×105 0.1mcg/ml 9.50×102 9.50×105 1.56mcg/ml 9.50×102 3.50×105 4.0mcg/ml 4.50×102 1.00×105 24時間接触 対照 4.25×105 5.35×108 0.1mcg/ml 4.35×105 9.00×107 1.56mcg/ml 1.80×105 4.05×106 4.0mcg/ml 1.75×105 1.85×106
【００３６】マウスにおけるスタフィロコッカス・アウ
レウスでの皮下実験的感染におけるＳＴ ７２２の防御
効果の評価 材料および方法 動物 ９月令の雄ＣＤ1（チャールズ・リバー）マウスを使用
した（４匹／群）。 細菌株 ヌードマウスの全身感染から単離したスタフィロコッカ
ス・アウレウス（Staphylococcus aureus）（Ｓ．アウ
レウス ＬＣ1）病原菌株を使用した。この株は、腹腔
内５％胃粘素中接種されたとき、ＤＬ50が７.３×１０6
細胞／マウスである有毒性を有する。ＳＴ ７２２は、
使用したスタフィロコッカスの株の１.５６ｍｃｇ／ｍ
ｌのＭＩＣを示した。
レウスでの皮下実験的感染におけるＳＴ ７２２の防御
効果の評価 材料および方法 動物 ９月令の雄ＣＤ1（チャールズ・リバー）マウスを使用
した（４匹／群）。 細菌株 ヌードマウスの全身感染から単離したスタフィロコッカ
ス・アウレウス（Staphylococcus aureus）（Ｓ．アウ
レウス ＬＣ1）病原菌株を使用した。この株は、腹腔
内５％胃粘素中接種されたとき、ＤＬ50が７.３×１０6
細胞／マウスである有毒性を有する。ＳＴ ７２２は、
使用したスタフィロコッカスの株の１.５６ｍｃｇ／ｍ
ｌのＭＩＣを示した。
【００３７】細菌細胞（液体窒素中保存）を解凍し、Ｔ
ＳＢ培地１０ｍｌ中に接種し、最後に約１８時間３７℃
でインキュベートした。ついで、培地を滅菌食塩水中に
希釈し、容量０.２ｍｌ中細菌細胞２.２×１０7を得
た。
ＳＢ培地１０ｍｌ中に接種し、最後に約１８時間３７℃
でインキュベートした。ついで、培地を滅菌食塩水中に
希釈し、容量０.２ｍｌ中細菌細胞２.２×１０7を得
た。
【００３８】処置 プロトコール１ 細菌接種直後、ＳＴ ７２２を滅菌食塩水０.２ｍｌ中
５、２０および５０ｍｃｇの投与量で皮下投与した（単
一処置）。 プロトコール２ 細菌接種直後および再びその５時間後、ＳＴ ７２２を
（滅菌食塩水０.２ｍｌ中）投与量５０ｍｃｇ、即ち、
総計１００ｍｃｇ／マウスで皮下投与した（二重処
置）。
５、２０および５０ｍｃｇの投与量で皮下投与した（単
一処置）。 プロトコール２ 細菌接種直後および再びその５時間後、ＳＴ ７２２を
（滅菌食塩水０.２ｍｌ中）投与量５０ｍｃｇ、即ち、
総計１００ｍｃｇ／マウスで皮下投与した（二重処
置）。
【００３９】実験法 グランベルグ等により開示された「インビボ」での実験
モデル（グランベルグ、Ｅ．ベルガー、Ｊ．、ベスキッ
ド、Ｇ．、クリーランド、Ｒ．、プリンス、Ｎ．Ｈ．お
よびティスワース、Ｅ．、１９６７年、スタディーズ・
オン・ザ・「インビトロ」・アンド・「インビボ」・キ
モセピューティック・プロパティズ・オブ・ザ・アンチ
バイオティック・ミキシン、キモセラピア（Chemothera
pia）、１２巻、２７２〜２８１頁）を使用した。要約
すると、標準細菌懸濁物を腹壁の中央への皮下注射、続
いて上記の２種のプロトコールに従って同じ領域への物
質の皮下投与からなる。２４時間後、動物を殺し、それ
ぞれ動物から除去した。組織試料を最初滅菌食塩水５ｍ
ｌ中ポターエルベジェム組織グラインダーによりホモジ
ネートし、ついで細菌数をＳ．アウレウス選択培地（イ
ーワイ、亜テルル酸塩塩化物を加えたバード−パーカー
寒天）へ試料をプレートして行い、スタフィロコッカス
コロニーの数を容易に測定することができた。
モデル（グランベルグ、Ｅ．ベルガー、Ｊ．、ベスキッ
ド、Ｇ．、クリーランド、Ｒ．、プリンス、Ｎ．Ｈ．お
よびティスワース、Ｅ．、１９６７年、スタディーズ・
オン・ザ・「インビトロ」・アンド・「インビボ」・キ
モセピューティック・プロパティズ・オブ・ザ・アンチ
バイオティック・ミキシン、キモセラピア（Chemothera
pia）、１２巻、２７２〜２８１頁）を使用した。要約
すると、標準細菌懸濁物を腹壁の中央への皮下注射、続
いて上記の２種のプロトコールに従って同じ領域への物
質の皮下投与からなる。２４時間後、動物を殺し、それ
ぞれ動物から除去した。組織試料を最初滅菌食塩水５ｍ
ｌ中ポターエルベジェム組織グラインダーによりホモジ
ネートし、ついで細菌数をＳ．アウレウス選択培地（イ
ーワイ、亜テルル酸塩塩化物を加えたバード−パーカー
寒天）へ試料をプレートして行い、スタフィロコッカス
コロニーの数を容易に測定することができた。
【００４０】結果の評価 各単一試料の連続希釈物において計数されたコロニー数
は、下記の感染組織に存在する細菌数の計算に対応す
る。 細菌数＝ΣＣi／ΣＮiＺi （式中、Ｚiは行った希釈の数であり、Ｎiは、各希釈の
ために調整されたプレート数であり、Ｃiは各希釈にお
いて計数された細菌の総数である。） 結果 マウスにおける誘発された皮下感染は、局所注射の特殊
なモデルを表し、物質、即ち、ＳＴ ７２２での皮下処
置の保護効果を試験するのに利用され、表皮上単純な局
所堆積後の浸透度は完全にまだ確証されていない。 プロトコール１ ＳＴ ７２２の５ｍｃｇ用量は、感染過程を衰えさせ
ず、一方、細菌接種２４時間後で試験された組織試料か
ら細菌を完全に撲滅しなかったけれども、２０〜５０ｍ
ｃｇの用量は用量依存的にかなり細菌感染の程度を減少
させた。 プロトコール２ 同種の結果がＳＴ ７２２（５０ｍｃｇ、２回）の二回
投与後得られた。この場合、事実処置は５.７×１０7か
ら３.１×１０5に細菌数を減少させる（第１３表）。
は、下記の感染組織に存在する細菌数の計算に対応す
る。 細菌数＝ΣＣi／ΣＮiＺi （式中、Ｚiは行った希釈の数であり、Ｎiは、各希釈の
ために調整されたプレート数であり、Ｃiは各希釈にお
いて計数された細菌の総数である。） 結果 マウスにおける誘発された皮下感染は、局所注射の特殊
なモデルを表し、物質、即ち、ＳＴ ７２２での皮下処
置の保護効果を試験するのに利用され、表皮上単純な局
所堆積後の浸透度は完全にまだ確証されていない。 プロトコール１ ＳＴ ７２２の５ｍｃｇ用量は、感染過程を衰えさせ
ず、一方、細菌接種２４時間後で試験された組織試料か
ら細菌を完全に撲滅しなかったけれども、２０〜５０ｍ
ｃｇの用量は用量依存的にかなり細菌感染の程度を減少
させた。 プロトコール２ 同種の結果がＳＴ ７２２（５０ｍｃｇ、２回）の二回
投与後得られた。この場合、事実処置は５.７×１０7か
ら３.１×１０5に細菌数を減少させる（第１３表）。
【００４１】第８表 マウスにおけるＳ．アウレウスで
皮下感染モデルにおけるＳＴ ７２２（単一処置）の防
御効果。結果を細菌数／マウスとして表す（４匹の平均
値）。 処置 細菌／マウス数 対照 １.１１×１０8 ＳＴ ７２２ ５ｍｃｇ １.２１×１０8 ＳＴ ７２２ ２０ｍｃｇ ２.１３×１０6 ＳＴ ７２２ ５０ｍｃｇ ５.６１×１０5 第９表 マウスにおけるＳ．アウレウスでの皮下感染モ
デルでのＳＴ ７２２（二回処置）の防御効果。結果を
細菌数／マウスとして表す（４匹の平均値） 処置 細菌／マウスの数 対照 ５.７５×１０7 ＳＴ ７２２ ３.１２×１０5
皮下感染モデルにおけるＳＴ ７２２（単一処置）の防
御効果。結果を細菌数／マウスとして表す（４匹の平均
値）。 処置 細菌／マウス数 対照 １.１１×１０8 ＳＴ ７２２ ５ｍｃｇ １.２１×１０8 ＳＴ ７２２ ２０ｍｃｇ ２.１３×１０6 ＳＴ ７２２ ５０ｍｃｇ ５.６１×１０5 第９表 マウスにおけるＳ．アウレウスでの皮下感染モ
デルでのＳＴ ７２２（二回処置）の防御効果。結果を
細菌数／マウスとして表す（４匹の平均値） 処置 細菌／マウスの数 対照 ５.７５×１０7 ＳＴ ７２２ ３.１２×１０5
【００４２】ウンデシルアルコールの抗菌活性の評価 抗菌活性がウンデシルアルコール（ウンデシルエステ
ル、例えば、ＳＴ ７２２およびＳＴ ７１２の加水分
解からの可能性のある生成物）のためであったかどうか
を確証するために、種々の「インビトロ」での試験を行
い、評価培地のウンデシルアルコールの不溶性から生じ
る難点を克服した。この問題を解決するために、３種の
実験方法を選択し、以下の結果を得た： １）ウンデシルアルコールをツィーン８０に乳化し、７
種のグラム陰性菌株で接種した寒天中濃度３００ｍｃｇ
／ｍｌまで試験した（寒天希釈試験）。 結果：活性なし。 ２）寒天中無水ウンデシルアルコール（０.０５ｍｌ）
を４種のグラム陰性菌株で接種した（寒天拡散試験）。 結果：活性なし。 ３）ウンデシルアルコールをツィーン８０に乳化し、４
種のグラム陰性菌株および１種のグラム陽性菌株で接種
したブロス中濃度４００ｍｃｇ／ｍｌまで試験した（ブ
ロス希釈試験）。 結果：活性なし。
ル、例えば、ＳＴ ７２２およびＳＴ ７１２の加水分
解からの可能性のある生成物）のためであったかどうか
を確証するために、種々の「インビトロ」での試験を行
い、評価培地のウンデシルアルコールの不溶性から生じ
る難点を克服した。この問題を解決するために、３種の
実験方法を選択し、以下の結果を得た： １）ウンデシルアルコールをツィーン８０に乳化し、７
種のグラム陰性菌株で接種した寒天中濃度３００ｍｃｇ
／ｍｌまで試験した（寒天希釈試験）。 結果：活性なし。 ２）寒天中無水ウンデシルアルコール（０.０５ｍｌ）
を４種のグラム陰性菌株で接種した（寒天拡散試験）。 結果：活性なし。 ３）ウンデシルアルコールをツィーン８０に乳化し、４
種のグラム陰性菌株および１種のグラム陽性菌株で接種
したブロス中濃度４００ｍｃｇ／ｍｌまで試験した（ブ
ロス希釈試験）。 結果：活性なし。
フロントページの続き (72)発明者 マリア・オルネーラ・チンチ イタリア00182ローマ、ビア・エルネス ト・バージレ81番 (72)発明者 ドメニコ・ミシチ イタリア00199ローマ、ビア・バッチグ リオーネ３番 (72)発明者 ピエロ・フォレスタ イタリア00040ポメチア（ローマ）、ビ ア・エレ・ストゥルツォ46番 (56)参考文献 特開 平５−339219（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 229/00 A61K 31/22 A61P 31/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式： 【化１】 （式中、Ｒは炭素原子２〜１６個を有する直鎖状または
分岐状アシル基であり、ｎは７〜１５の整数であり、Ｘ
−は薬学的に許容され得る酸のアニオンである）を有す
るアシル−Ｌ−カルニチンのエステル類。 - 【請求項２】 Ｒが、イソブチリルまたはイソバレリル
である、請求項１記載のエステル類。 - 【請求項３】 ｎが、１０である、請求項１記載のエス
テル類。 - 【請求項４】 Ｘ−が、塩素、臭素、ヨウ素、アスパル
タート、酸性アスパルタート、シトラート、酸性シトラ
ート、タルタラート、ホスファート、酸性ホスファー
ト、フマラート、酸性フマラート、グリセロホスファー
ト、グルコースホスファート、ラクタート、マレアー
ト、酸性マレアート、オロタート、オキザラート、酸性
オキザラート、スルファート、酸性スルファート、トリ
クロロアセタート、トリフルオロアセタート、およびメ
タンスルホナートから選ばれるものである、請求項１〜
３のいずれか１項記載のエステル類。 - 【請求項５】 イソバレリル−Ｌ−カルニチン−ウンデ
シルエステルクロリド。 - 【請求項６】 イソブチリル−Ｌ−カルニチン−ウンデ
シルエステルクロリド。 - 【請求項７】 活性成分として、請求項１〜６のいずれ
か１項に記載のエステルおよび薬学的に許容され得る添
加物を含む、病因物質がカンピロバクター属またはヘリ
コバクター属の細菌である疾患の処置のための経口また
は非経口投与可能な医薬組成物。 - 【請求項８】 腸内感染、Ｂ型胃炎および十二指腸潰瘍
の処置のための請求項７記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 腸および生殖器感染症の処置のための請
求項７記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 活性成分として、請求項１〜６のいず
れか１項に記載のエステルおよび薬学的に許容され得る
添加物を含む、エンテロバクター属、エシェリキア属、
クレプシェラ属、プロテウス属、シュードモナス属、サ
ルモネラ属およびセラチア属からなる群から選ばれるグ
ラム陰性菌、またはスタフィロコッカス属、ストレプト
コッカス属およびバシルス属からなる群から選ばれるグ
ラム陽性菌による感染症の処置のための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITRM920027A IT1254135B (it) | 1992-01-16 | 1992-01-16 | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antibatterica. |
| IT92A000027 | 1992-01-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05339218A JPH05339218A (ja) | 1993-12-21 |
| JP3294653B2 true JP3294653B2 (ja) | 2002-06-24 |
Family
ID=11400572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP00476493A Expired - Lifetime JP3294653B2 (ja) | 1992-01-16 | 1993-01-14 | アシルカルニチンエステル類および抗菌活性医薬組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0552137B1 (ja) |
| JP (1) | JP3294653B2 (ja) |
| KR (1) | KR100251888B1 (ja) |
| AT (1) | ATE144492T1 (ja) |
| CA (1) | CA2087085C (ja) |
| DE (1) | DE69305540T2 (ja) |
| DK (1) | DK0552137T3 (ja) |
| ES (1) | ES2093395T3 (ja) |
| GR (1) | GR3021479T3 (ja) |
| HK (1) | HK1005724A1 (ja) |
| IT (1) | IT1254135B (ja) |
| ZA (1) | ZA93162B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| IT1261828B (it) | 1993-07-14 | 1996-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil l-carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono per il trattamento dello shock endotossico. |
| US5741816A (en) * | 1994-06-20 | 1998-04-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Hair-growth agent |
| IT1274157B (it) * | 1994-09-08 | 1997-07-15 | Avantgarde Spa | "sale della l-carnitina e composizioni farmaceutiche che lo contengonoper il trattamento di affezioni cutanee" |
| IT1274156B (it) * | 1994-09-08 | 1997-07-15 | Avantgarde Spa | "sale della l-carnitina e composizioni farmaceutiche che lo contengonoper il trattamento di affezioni cutanee" |
| JPH08133971A (ja) * | 1994-09-16 | 1996-05-28 | Toyama Chem Co Ltd | 抗ヘリコバクター剤 |
| IT1283955B1 (it) * | 1996-03-20 | 1998-05-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Bis alcanoil esteri della carnitina ad attivita' antibatterica, antimicotica ed antiprotozoaria. |
| KR100513996B1 (ko) * | 1996-11-21 | 2005-12-07 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 연속발효에의한l-글루탐산의제조방법 |
| US6403124B1 (en) * | 1997-04-16 | 2002-06-11 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Storage and maintenance of blood products including red blood cells and platelets |
| ES2574231T3 (es) | 2003-10-15 | 2016-06-16 | Syncore Biotechnology Co., Ltd | Uso de liposomas catiónicos que comprenden paclitaxel |
| CN102077854A (zh) * | 2003-10-16 | 2011-06-01 | 泰克康姆集团公司 | 具有降低的血糖应答的可消化性降低的碳水化合物食物 |
| US20050232911A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Schreiber Brian D | Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid |
| CA2601067A1 (en) | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Medigene Ag | Method of administering a cationic liposomal preparation comprising paclitaxel |
| CA2646156C (en) | 2006-03-22 | 2016-05-24 | Medigene Ag | Treatment of triple receptor negative breast cancer |
| EP2394640A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-12-14 | MediGene AG | Improved liposomal formulations of lipophilic compounds |
| EP2575896A2 (en) | 2010-05-26 | 2013-04-10 | Erik Reimhult | Magnetically responsive membrane structures |
| DK2825156T3 (en) | 2012-03-16 | 2017-10-30 | Merck Patent Gmbh | TARGETED AMINO ACID LIPIDS |
| WO2013135360A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Merck Patent Gmbh | Aminoacid lipids |
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| CH596147A5 (ja) * | 1974-09-25 | 1978-02-28 | Lonza Ag | |
| CH588443A5 (ja) * | 1974-09-25 | 1977-06-15 | Lonza Ag | |
| IT1116037B (it) * | 1979-04-23 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1147079B (it) * | 1980-05-30 | 1986-11-19 | Sigma Tau Ind Farmacuetiche Ri | Esteri di alcossi-acil derivati della carnitina procedimento per la loro preparatione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1170861B (it) * | 1981-03-31 | 1987-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Ester di mercaptoacil-carnitine procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1191945B (it) * | 1986-06-04 | 1988-03-31 | Avantgarde Spa | N-alchilammidi della d(+)-carnitina dotate di attivita' antibatterica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche e cosmetiche che le contengono |
| IT1235494B (it) * | 1987-12-02 | 1992-09-04 | Avantgarde Spa | N-alchilammidi della dl e l(-)carnitina dotate di attivita' antibatterica, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche e cosmetiche che le contengono |
| IT1231751B (it) * | 1989-04-12 | 1991-12-21 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la produzione di r(+) amminocarnitina e s(-) amminocarnitina |
| IT1231944B (it) * | 1989-05-05 | 1992-01-16 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica per il trattamento di protozoosi, particolarmente della tripasonomiasi comprendente d-carnitina o un alcanoilderivato della d-carnitina |
| IT1240775B (it) * | 1990-02-23 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della l-carnitina e di acil-l-carnitine con l'acido beta-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per la inibizione della degenerazione neuronale, della proteolisi epatica e nel trattamento del coma. |
-
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