KR850000065B1

KR850000065B1 - 린코마이신 및 클린다마이신의 제조방법

Info

Publication number: KR850000065B1
Application number: KR1019800004298A
Authority: KR
Inventors: 드이빗드 버어켄마이어 로버어트
Original assignee: 디 엎죤 캄파니; 케네스 엠 사이러스
Priority date: 1979-11-23
Filing date: 1980-11-08
Publication date: 1985-02-15
Also published as: SU1169543A3; HU190437B; US4278789A; PL132002B1; NL194240B; FR2470134B1; CA1165315A; DE3043502A1; HU187281B; IL61245A0; NL300064I1; ES496988A0; IT8025607A0; DE3043502C2; PL233258A1; NL300064I2; AU535986B2; FR2491072A1; KR830004332A; AU6344380A

Abstract

내용 없음.

Description

린코마이신 및 클린다마이신의 제조방법

항생제 린코마이신의 특성 및 제법과 클린다마이신은 미합중국 특허에 나와 있다. 이들 항생제들은 인체 및 동물에 많이 사용되어 왔다. 수 많은 특허들이 이들 항생체 및 이들의 유도체에 대해 나와 있다.

린코마이신은 아래의 구조식을 가지며,

클린다마이신은 아래의 구조식을 갖는다.

본원은 아래 구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)를 갖는 새롭고 유용한 화합물 및 이들의 제약상 가능한 산부가염에 관련된 것이며,

상기 구조식(Ⅰ)에서 R₁은 치환기 R₂에 의해 이미 치환되지 않은 피리딘의 어느 위치에나 단일 또는 다중으로 치환될 수 있는 것으로서 수소, 알킬, 알킬부분의 탄소수가 1-8인 치환 알킬, 치환알킬의 이성체들, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 치환산소, 치환질소, 할로겐, 페닐, 치환페닐, n이 1-8인 -(CH₂)_n-OH, -(CH₂)_n-NR₄R₅및 그들의 이성체들로 이루어진 기중에서 선택된다.

상기식에서 R₄및 R₅는 수소나 탄소수 1-8인 알킬 및 그들의 이성체이다. 한편 R₂는 R₁에 의해 이미 치환되지 않은 피리딘의 어느 부분에나 단일 치환될 수 있으며

이다. 여기서 X는 7(R)-하이드록시-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7(S)-하이드록시-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7(S)-할로-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7(S)-할로-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7(S)-메톡시-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7-데옥시-7(S)-(메틸티오)-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7-데옥시-7(S)-(2-하이드록시 에틸티오)-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7-데옥시-7(S)-(3-하이드록시 프로필티오)-메틸-1-티오-α-린코스아미니드 및 이들의 제약상 가능한 그들의 산부가염들로 구성된 군중에서 선택된 화합물의 아미노기이다.

상기 구조식(Ⅱ)에서 R₁은 링상의 같거나 다른 탄소원자에 단일 또는 다중 치환될 수 있으며 R₂는 링상에 2,3,4,5,6,7,8,9 위치에 치환될수 있는데 위에서 정의한 바와 같은 치환기이다.

또한 R₃는 H, CH₃, C₂H₅및 -CH₂-CH₂-OH 중에서 선택되며 n은 1-4이다.

특히 중요한 화합물은 아래 구조식(Ⅲ) 및 이들의 제약상 가능한 산부가염들이다.

상기 구조식(Ⅲ)에서 R₁은 4위치에 치환되며 탄소원자수 1-8인 알킬과 그들의 이성체들이며 R₃는 위에서 정의된 바와 같고 R₂는 2 또는 3 위치에 치환되며 위에서 정의된 바와 같으며 n은 1이다.

상기 화합물의 중요한 선구물질은 아래의 구조식을 가지며,

R₁및 R₂는 바로 위에서 정의된 바와 같다.

새로운 동족물(同族物)의 합성예는 다음과 같다.

파선(波線)은 D-시스 또는 L-시스 이성체로 의미한다.

새로운 동족물의 다른 합성예는 다음과 같다.

파선은 D-시스, L-시스, D-트랜스 또는 L-트랜스 구조를 의미한다.

L-시스 구조(Ⅴ)는 쥐 실험에서 S.아우래우스 및 S.헤모리티쿠스에 대해 클린다마이신보다 5-10배 더 효과적인 것으로 밝혀졌다.

(Ⅴ)의 이성체가 상기 반응에서 유리될 수 있으며 D-시스 화합물(VA)로 생각된다. 이 D-시스 구조는 L-시스화합물 처럼 항박테리아 물질로 유효하지는 못하다.

아래 구조식(Ⅵ 및 Ⅶ)을 갖는 화합물도 본 발명의 범주에 넣을 수 있는데,

A, B, D, E는 질소, 산소, 황 및 CR₁R₁이며 R₁및 R₂는 앞에서 정의된 바와 같고 링상의 어느 탄소원자나 질소원자에도 결합될 수 있다. R₁은 링상의 어느 탄소원자에나 결합될 수 있으며 제약상 가능한 산부가염일 수 있다.

더구나 본원은 상기 화합물 등의 슈가링의 2 위치의 산소원자에 치환기가 붙은 새로운 2-포스페이트류와 2-팔미테이트류와도 관련된다.

아래 구조식의 아미노산과 반응하여, 새롭고 유용한 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻었다.

R₁은 이미

기에 의해 치환되지 않은 피리딘 링상의 어느 위치에나 단일 또는 다중 치환될 수 있으며 수소, 알킬, 알킬부분의 탄소수가 1-8인 치환 알킬, 치환알킬의 이성체들, 시클로알킬, 치환시클로알킬, 치환 산소, 치환 질소, 할로겐, 페닐, 치환페닐, n이 1-8인-(CH₂)_n-OH, -(CH₂)_n-NR₄R₅및 그들의 이성체들로 이루어진 기중에서 선택된다.

상기식에서 R₄및 R₅는 수소나 탄소수 1-8인 알킬 및 그들의 이성체이다. 여기서

기는 R₁에 의해 이미 치환되지 않은 피리딘 링상의 어느 위치에나 단일 치환될수 있다.

한편 슈가 아민 화합물은 7(R)-하이드록시-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7(S)-하이드록시-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7(S)-할로-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7(R)-할로-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7(S)-메톡시-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7-데옥시-7(S)-(메틸티오)-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7-데옥시-7(S)-(2-하이드록시-에틸티오)-메틸-1-티오-α-린코스아미니드 및 7-데옥시-7(S)-(3-하이드록시프로필티오)-메틸-1-티오-α-린코스아미니드로 구성된 군중에서 선택된다.

아래 구조식에 아미노산과 반응하여 새롭고 유용한 구조식(Ⅱ)의 화합물을 얻었다.

R₁및 치환기

의 위치는 위에서 정의한 바와 같고 R₃는 H, CH₃, C₂H₅및 -CH₂-CH₂-OH이며 n은 1-4이다.

아래 구조식의 아미노산과 반응하여 새롭과 유용한 구조식(Ⅵ 및 Ⅶ)의 화합물을 얻었다.

A. B. D. E는 질소, 산소, 황 및 CR₁R₁이며 R₁은 앞에서 정의된 바와 같고 링상의 어느 탄소원자나 질소원자에도 결합될 수 있다. R₁은 링상의 어느 탄소원자에나 다중결합될 수 있으며,

기는 위에서 정의된 바와 같은 슈가 아민 화합물과 함께 링상의 어느 탄소원제나 질소원자에 결합될 수 있다.

MTL은 아래 구조식을 갖는 메틸-1-티오-α-린코스 아미니드이다.

epi-MTL은 아래 구조식을 갖는 메틸 7(S)-7-데옥시-7-하이드록시-1-티오-α-린코스아미니드이다.

7-cl-MTL은 아래 구조식을 갖는 메틸 7(S)-7-데옥시-7-클로로-1-티오-α-린코스 아미니드이다.

epi-7-cl-MTL은 아래 구조식을 갖는 메틸 7(R)-7-데옥시-7-클로로-1-티오-α-린코스아미니드이다.

7(S)-메톡시-메틸-1-티오-α-린코스아미니드는 아래 그림과 같다.

아래 구조식은 R이 CH₃면 7-데옥시-7(S)-(메틸티오)-메틸-1-티오-린코스아미니드가 되며 R이 -CH₂-CH₂-OH가 되면 7-데옥시-7(S)-(2-하이드록시 에틸티오)-메틸-1-티오-α-린코스아미니드가 되며 R이 -CH₂-CH₂-CH₂-OH가 되면 7-데옥시-7(S)-(2-하이드록시프로필티오)-메틸-1-티오-α-린코스아미니드가 된다.

상기 구조식의 7 위치에 있는 하이드록시기와 할로기는 아래와 같이 나타내어질 수 있다.

여기서 Y는 7(R)-하이드록시, 7(S)-하이드록시, 7(S)-할로 및 7(R) 할로로 구성된 기로부터 선택된다. 피리딘 아실기가 사용되면 동족물은 환원되어 상응되는 포화 화합물들의 혼합물이 되는데 이들중의 하나는 L-시스 이성체이다. 존재할 수 있는 다른 화합물은 L-트랜스, D-시스 및 D-트랜스 이성체들이다.

일반적으로 여기에 기술된 화합물에 있어서 환원된 형태가 볼포화 선구물질 보다 항박테리아 활성이 크다. 피페리딘 아실기를 사용하면 D-시스, L-시스, D-트랜스 및 트랜스 이성체의 동족물질들이 생성된다. 이중 L-시스 이성체가 가장 항박테리아 활성이 크다. 새로운 동족물질을 제조하는데 사용된 일반적인 방법은 공지된 산과 슈가 아민이 결합하는 공정이다.

만약 불포화산을 사용하여 불포화 동족물질이 얻어지면 이를 표준 상태하에서 환원시켜 포화 동족물질로 만든다. 한 예로 환원은 다음 상태하에서 수행될 수 있다.

수소기체 : 5-50psi 촉 매 : 산화 백금(pto₂₎

용 매 : 물 또는 물+메탄올 또는 물+에탄올

염 산 : 10% 과량 시 간 : 24-48시간

탄소수 1-8의 알킬과 이들의 이성체로서는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 이들의 가지달린 사슬 이성체가 사용되었다. 치환 알킬이라 상기 알킬의 수소원자 하나 또는 그 이상이 Cl.Bγ. F. I 같은 할로겐이나 산소, 하이드록실, 아민(일차), 아민(상기 알킬에 의해 이차 치환된), 아민(상기 알킬에 의해 삼차 치환된), 황, -SH 및 페닐 등에 의해 치환된 것을 말한다. 이러한 화합물의 예로는 1-플루오르에틸, 1-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 1-브로모프로필, 2-이오도 프로필, 1-클로로부틸, 4-플루오로부틸 및 4-클로로부틸 등이 있다. 시클로알킬이란 시클르프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로 옥틸을 말한다.

치환 시클로알킬이란 상기 치환알킬처럼 치환된 시클로알킬을 말한다. 이러한 화합물의 예로는 2-시클로프로필에틸, 3-시클로부틸프로필, 4-시클로펜틸 부틸 및 4-시클로 헥실부틸 등이 있다.

방향족이란 페닐과 하나 또는 그 이상의 수소원자가 할로겐, 하이드록실, 아민(일차, 이차 및 삼차), -SH 및 페닐에 의해 치환된 치환페닐을 말한다. 이러한 화합물의 예로는 파라 브로모페닐, 메타-이오도페닐, 오르소-클로로페닐, 파라-에틸페닐, 메타-프로필페닐, 오르소-메틸페닐 및 파라-옥틸페닐등이 있다. 아래에 상술하는 바와 같이 본 발명 화합물은 2-포스페이트를 만들기 위해 인산화 반응을 시켰으며 2-팔미테이트를 만들기 위해 아실화 반응을 시켰으며 이 두 물질은 생체내에서 항 박테리아 활성이 있다. 치환산소란 탄소수 1-8의 알킬, 아릴 및 치환 아릴에 의해 치환된 산소를 말한다.

치환 질소란 탄소수 2-18의 아실, 탄소수 1-8의 모노알킬, 디알킬 및 이들의 이성체들에 의해 치환된 질소를 말한다. 할로란 클로로, 브로모, 이오도 및 플루오로를 말한다.

여기서 개시 물질로 사용된 아미노산의 자료 출처는 다음과 같다.

1. "헤테로 시클릭 콤파운드" 제1권 죤 윌리앤드 선조 (주). 1950년. 이 문헌은 할로겐이나 알킬로 치환된 아미노산의 제법을 상술하고 있다.

2. "케미칼 업스트랙트"

이 화합물은 공지된 방법에 의해 산으로 수화(hydrolyze)되며 이 산은 역시 공지된 방법에 의해 환원된다.

이 화합물은 공지된 방법에 의해 산으로 수화되며 이 산은 미합중국 특허 제 3,583,972호에 발표된 공정으로 N-탈 메틸화 반응한다.

이 화합물은 공지된 방법에 의해 산으로 수화된다.

이 화합물은 공지된 방법에 의해 산으로 수화되며 이 산은 미합중국 특허 제3,583,972 호에 발표된 공정으로 N-CH₃기의 하나 또는 둘이 제거된다.

이 화합물은 공지된 방법에 의해 산으로 수화되며 이 산은 미합중국 특허3,583,972호에 발표된 공정으로 다음 화합물로 전환된다.

NH₂또는 OH기를 함유하고 있는 화합물들은 아미노 슈가와 함께 농축되기 전에 이 기들을 보호하여야 한다. 이러한 기들의 보호는 공지된 사실이다.

3. "져널 케미칼 소사이어티" 1969-2134-여러 종류의 H-알킬 치환 피리딘류

R=알킬, 가지달린 알킬 및 시클로 알킬

4. "져널 케미칼 소사이어티" 1969-934-

하기 실시예는 본 발명의 공정과 생성물을 설명해 주는 것으로 이것이 전부인 것은 아니다. 달리 언급이 없는 한 모든 백분율은 무게 백분율이며 용매 혼합물들의 비는 용적비이다.

[실시예 1]

7-Cl-MTL·HCl의 4-시스-엘틸-L-피페콜릭산 아미드(U-57,930E-화합물 V)

제1부

2.5리터의 아세토니트릴에 용해되어 있는 67g(0.357몰)의 아미노산·염산과 71.5g(0.714몰)의 트리에 틸아민의 용액을 10℃로 냉각시키고 47.6g(0.354몰)의 이소부틸클로로 포르메이트를 첨가한다. 이 혼합물(용액A)을 10℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 용액 B는 1500ml의 아세톤과 1500ml의 물의 따뜻한 혼합물에 97.7g(0.357몰)의 7-Cl-MTL을 용해시켜서 만든다. 용액 B를 30℃로 냉각시켜 용액 A에 첨가한다. 이 반응은 25℃에서 18시간동안 교반하여 진행되며 아세톤과 아세토니트릴은 진공하에서 제거된다.

흰죽 같은 잔존물을 여과하여 결정상의 물질을 모아 건조하여 95g의 순수한 생성물을 얻는다. 여액(크로마토그라피)을 처리하여 생성물 10g을 더 얻는다.

전수율은 73%이다.

C₁₇H₂₅CIN₂O₅S에 대한 분석 계산치 : C, 50.42 ; H, 6.22 ; N, 6.92 ; S,7.92 ; Cl, 8.76

실제 분석치 : C, 50.67 ; H, 6.40 ; N, 6.64 ; S,7.90 ; Cl, 8.70

4.05g(0.01몰)의 초기물질(starting material), 40ml의 물, 60ml의 메탄올, 1.0ml의 37% 염산 및 8.0g의 Pto₂촉매의 혼합물을 50psi의 압력하에서 파르 수소화반응기(Parr Hydrogenator)에서 3시간동안 환원시킨다.

CHCl₃: 메탄올(6 : 1)로 구성된 계의 실리카겔판상에서 TLC로 반응물을 분석해 보면 초기물질은 전부 사라지고, 두 극성화합물이 약 1 : 1의 비로 존재해 있다는 것을 알 수 있다.

반응물에서 촉매를 제거하기 위해 여과하고 여액을 진공하에서 농축하여 흰죽 같은 결정을 얻는다.

이것을 여과하고 여액을 보존한다.

환원 혼합물의 TLC로 관찰된 두 생성물중 더 극성이 강한 흰 고체상의 생성물은 물로 부터 재결정화하여 융점 222-224℃의 생성물(U-57,930 E)을 수율 25-35%로 얻는다.

C₁₇H₃₂C₂N₂O₅S에 대한 분석 계산치 : C, 45.63 ; H, 7.21 ; N, 6.26 ; S, 7.17 ; Cl, 15.85

실제 분석치 : C, 45.77 ; H, 7.44 ; N, 6.39 ; S, 7.21 ; Cl, 16.17

V의 절대 전자배열(absolute configuration)와 입체화학(Sterochemistry)는 X-선 결정학(X-ray crys-tallography)에 의해 밝혀졌다.

클린다 마이신과 비교하여 U-57,930E는 아래 항미생물 스펙트라(antimicrobial spectra)를 갖고 있다.

[표 1]

U-57,930E와 클린다마이신의 호기성 세균에 대한 최소 억제농도(Minimal Inhibitory Concentration, MIC)

[표 1]

상기 검사의 과정은 다음과 같다.

상기 두 화합물의 호기성세균에 대한 최소억제농도(MIC^,s)는 표준미크로플레이트육즙-희석법(standard microplate broth-dilution method)에 의해 정했다. 브레인 허트 인퓨전(BHI-Difco) 육즙을 사용하였고 플레이트는 37℃에서 20시간 배양하였다. S.아우레우스 UC6685-6696은 하나 또는 그 이상의 상용 항생제에 내성이 있는 임상분리물(clinical isolates)이다.

"UC"는 "업죤사의 배양액류"의 등록상표이다. 이들 배양액은 업죤사에 요청하여 구할 수 있다.

[표 2]

U-57930 E와 클린다마이신의 그람양성 및 그람음성 혐기성 세균에 대한 최소 억제농도

상기 검사의 과정은 다음과 같다.

연속적인 2중 희석 시약이 1.0ml의 새들러 육집 중에서 제조되고 9.0ml의 용융(46℃)된 윌겐슨 칼그렌 한천 매질(다음에 상술됨)이 항생제가 첨가된 육즙에 첨가된다. 항생제와 혼합한 후에 한천은 100mm×20mm의 페트리 접시(petri dish)에 부어진다. 이 접시는 접종하기 전에 긴 의자에 하루밤 동안 놓아둔다. 배양액은 윌켄스-칼그렌 한천상에서 스티리크되고(streak, 배양기의 면 위에 선을 긋고 접종하는 접종법) BBL 혐기균 병 속에서 37℃로 48시간 동안 성숙된다.

플레이트로 부터 성숙이 이루어지고, 새들러 육즙에서 맥파랜드 기준 혼탁도 0.5(108세포/ml)인 세포현탁맥에 제조된다. 이 현탁액은 피펫으로 스티어 복제기(steers replicator)의 통속으르 넣어지며 약 1-2㎕의 현탁액은 한천 플레이트의 표면에 옮겨진다. 접종물(inoculum)이 건조되도록 수분간 방치한 후 플레이트는 BBL혐기균병(질소 85%, 수소 10%, 이산화탄소 5%)속에 넣어져 37℃로 72시간동안 배양된다. 최소 억제농도(MIC)는 성장을 억제할 수 있는 시약의 최소량으로 정해진다.

대단히 엷은 성장막이나 3 보다 작은 콜로니는 음성으로 간주한다.

윌킨스-칼그렌 한천 매질

상기 한천 매질은 하기 성분으로 조제되고 1000ml의 증류수에 용해된다. pH는7.0-7.2이다.

최종 5㎍/ml의 헤민 농도와 0.5g/ml의 k₁농도를 얻기 위해서 헴과＋비타민　ｋ_１용액을　가하고，호기성으로 15분간 121℃ 고압솥 처리 헴주(株)-0.5ｇ 헤민＋10ml의 1N 수산화나트륨+990ｍl 수소, 12분간 121℃의 고압솥 처리, 매질 １리터당 10ｍl의 주를 가하고, +비타민 ｋ주－0.05ｍl의 비타민 ｋ₁용액+20ml의 95% 에탄올, 여과 멸균기, 매질 1리터당 0.2ml의 주를 가한다．

쥐에서 Ｕ-57, 930Ｅ의 Ｉ.Ｐ.ＬＤ_５０값은 592mg/kg이었다. 이 값은 두번의　LD_５０값을 평균한 것이다. 이 값은 클린다 마이신 HCl의 LD₅₀값 약 2배가 된다. 이 값은 Ｕ-57, 930Ｅ의 Ｉ.Ｐ. 유독성이 클린다 마이신 HCl의 약 절반이라는 것을 나타내는 것이라 해석될 수 있다.

생체내에서 ： 쥐 보호 검사

CD₅₀: mg/kg

상기 검사의 과정은 다음과 같다．

쥐 보호 검사 ： 체중 18-20g의 표준실험쥐 (CF-1쥐）10마리를 -170℃에서　냉동 보존된 약 100LD₅₀인 표준 박테리아세포 현탁액으로 감염시킨다. 현탁액은 사용직전에 급히 녹여 적당이 희석시킨다. 감염은 복강내의 경로를 통하게 된다. 감염된　쥐들의 치료는 즉시 시작되고 하루에 한번씩 4일간 계속된다 (처음 24시간=1). 치료를하지 않은 감염된 쥐들은 배양액의 발병력 제한요인이 된다．

치료 양생법이 시작된지 7일만에 살아남은 쥐들을 죽여 치료받은 쥐들의 사망율을 바탕으로 보호량 (protective dose)의 메디안값을 구한다. 360디지탈 콤퓨터의 프로그램에 따라 스피아멘과 카버의 방법을 사용하여 보호량의 메디안값과 이값의 95% 신뢰구간을 계산한다．

화합물(VA)도 실시예 Ⅰ, 제2부로부터 유리된다．

이 물질은 다음과 같이 얻어진다．

제2부에서 보존된 여액은 진공하에서 농축, 건조되고 잔존물은 자유염기 (free base)로 전환되며 용출용매로 CHCl₃： 메탄올(6 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피로 분석한다． 이러한 방법으로 제2부에서 언급된 가장 비극성인 물질을 얻는다. 이물질은 이물질의 염산염으로 전환되며 아세톤과 물로 재결정화시킨다. 이 이성체를 임시로 구조(VA)로 규정한다．

화합물(V) 및 (VA)의 피페리딘 링에 결합된 카보닐기의 에피머화(epimerization)은 해당분야의 기술자들에 공지된 방법들에 의해 수행될 수 있다. 이 에피머화에 의해 생성되는 트랜스 이성체(VB) 및 (VC)는 결정화나 크로마토그라피 같은 쉬운 방법으로 유리화시킬수 있다.

한편 화합물(V) 및 (VA)는 수화하여 아미노산(VD) 및 (VE)를 생성시키며 이　아미노산들은 해당분야의 기술자들에 공지된 방법에 의해 에피머화하여 각각 화합물(VF) 및 (VG)를 생성시킨다. 이 아미노산(VF) 및 (VG)는 앞서 언급된 어떤 린코스아미니드류와도 결합한다.

U-57,930 E의　D-시스 이성체(VA)는 앞서 표 1에서 설명된 BHI육즙에서 검사하면 항박테리아 스펙트럼을 갖는다.

[실시예 2]

7-Cl-MTL의 다른 동족물

실시예 1의 아미노산을 다음 아미노산들로 치환하여 실시예 1의 방법을 사용하면 새로운 항 박테리아 동족물들이 그들의 지유염기나 산부가염의 형태로 얻어진다. 산부가염은 해당분야의 기술자들에 공지된 방법에 의해 제조된다.

[실시예 3]

MTL의 동족물

실시예 1의 아미노산을 다음 아미노산들로, 7-Cl-MTL을 다음 MTL로 치환하여 실시예 1의 방법을 사용하면 새로운 항박테리아 동족물들이 얻어진다.

[실시예 4]

epi-MTL의 동족물

실시예 1의 아미노산을 다음 아미노산들로, 7-Cl-MTL을 다음 epi-MTL르 치환하여 실시예 1의 방법을 사용하면 새로운 항박테리아 동족물들이 얻어진다.

[실시예 5]

epi-7-Cl-MTL의 동족물

실시예 1의 아미노산을 다음 아미노산들로, 7-Cl-MTL을 다음 epi-7-Cl-MTL로 치환하여 실시예 1의 방법을 사용하면 새로운 항박테리아 동족물들이 얻어진다.

Epi-7-Cl-MTL은 초기물질로 MTL대신 epi-MTL을 사용한다는 점을 제외하곤 7-Cl-MTL의 제조에 사용된 방법과 같은 방법으로 제조된다.

실시예 2-5에 나타나 있는 대부분의 화합물의 화학적, 물리적 특성은 다음과 같다.

1-계산치, 2-실제치

[실시예 6]

7-Cl-MTL의 푸사릭산 아미드

(U-55,581)

실시예 1의 아미노산을 푸사릭산으로 치환하여 실시예 1의 방법을 사용하면 U-55,581이 얻어진다.

C₁₉H₂₉CIN₂O₅S에 대한

분석계산치 : C, 52.70 : H, 6.75 : N, 6.47 : S, 7.41 : Cl, 8.19

실제분석치 : C, 52.15 : H, 6.65 : N, 6.36 : S, 7.21 : Cl, 7.94

[실시예 7]

7-Cl-MTL의 4-시스-n-부틸-L-피페콜릭산아미드 또는 U-60,970E

(C₁₇H₃₂Cl₂N₂O₅S. (X)H₂O)

4.0g(0.0093몰)의 초기물질, 40ml의 물, 40ml의 메탄올, 2ml의 37% 염산 및 8.0g의 산화백금 촉매의 혼합물을 50psi의 압력하의 파르 수소화 반응기(Parr Hydrogenator)에서 18시간 동안 환원시킨다. 반응물을 촉매를 제거하기 위하여 여과하고 여액을 진공하에서 농축하여 호박유(琥珀油 : amber oil)을 얻는다.

이 호박유를 20ml의 CHCl₃: 메탄올 2 : 1 용액에 잔존한 염산을 중화하기 위해 첨가된 충분한 량의 트리에틸아민 용액중에 용해시킨다. 그 다음 이용액을 실리카겔상에서 CHCl₃: 메탄올(2 : 1)로 구성된 용매를 사용하여 크로마토그라피로 분석한다. 두 가지의 주산물 부분이 생성된다. 천천히 유동하는 물질을 함유한 부분(fraction)을 웅덩이에 모아 진공하에서 증발시켜 흰 고체, 부분 B, 를 얻는다.

이 부분 B를 pH2로 만들기 위해 충분한 37% HCl이 첨가된 소량의 물에 용해시키면 결정화가 일어난다.

이 고체를 모아 물로부터 재결정화시켜 융점 224-226℃인 흰 결정상의 생성물 U-60,970 E를 수율 25-35%로 얻는다.

C₁₇H₃₂Cl₂N₂O₅S에 대한

분석계산치 : C, 47.99 : H, 7.63 : N, 5.89 : S, 6.75 : Cl, 14.92

실제분석치 : C, 47.97 : H, 7.42 : N, 6.23 : S, 6.90 : Cl, 14.87

CMR 분석으로 원하는 구조를 알수 있다.

U-60,670 E의 여러 박테리아들에 대한 최소 억제 농도 (MIC, 단위 ㎍/ml)는 다음과 같다.

검사한 받법은 실시예 1에서와 같다.

U-60,970 E를 생체내에서, 박테리아에 감염시킨 표준실험쥐로도 검사했다. 이 시험은 U-57,930 E와 비교하면서 수행됐다. 다음 결과는 U-60,970 E가 D. 노이모니에 Ⅰ 및 Ⅲ에 대해서는 U-57,930 E보다 현저하게 활성이 크다는 것을 보여준다.

S. 아우레우스 및 S. 헤모리티쿠스에 대해서는 U-60,970 E와 U-57,930 E의 활성이 본질적으로 같았다.

보호량의 데미안 값(CD₅₀: mg/kg)

[실시예 8]

7-Cl-MTL의 4-시스-n-부틸-D-피페콜릭산아미드 혹은 U-61734 E

(C₁₇H₃₂Cl₂N₂O₅S. (X)H₂O)

앞 실험에서의 부분 A를 부분 B에 대해 설명한 바와 같은 방법으로 그의 염산염으로 전환시켰다. 수율 25-35%로 얻어진 생성물의 CMR 스펙트럼은 부분 B로 부터 얻은 생성물의 스펙트럼과 본질적으로 같았다.

[실시예 9]

구성원소 다섯개로 이루어진 링에서 아미노산 부분이 헤테로원자를 함유하고 있는 화합물의 제조

아미노산 에스테르는 해당분야의 기술자들에 공지된 방법에 의해 수화하여 자유산이 될 수 있다(산또는 염기 가수분해도 사용될 수 있다) 이것은 염산이나 쯔비터이온(Zwitterion)의 형태로 얻어진다. 아미노산. HCL과 7-Cl-MTL의 결합은 67.7g(0.357몰)의 아미노산이 사용된다는 점을 제외하면 실시예 1에서 상술된 바와 같은 방법으로 수행된다. 실시예 1에서 상술한 바와 같이 수행된 후 생성된 조(粗)생성물은 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제되고 생성물 부분들이 결합되고 염산염으로 전화된다.

[실시예 10]

구성원소 여섯개로 이루어진 링에서 아미노산 부분이 헤테로원자를 함유하고 있는 화합물의 제조

아미노산 에스테르는 해당분야의 기술자들에 공지된 방법에 의해 수화하여 자유산이 될수있다(산 또는 염기 가수분해도 사용될 수 있다) 이것은 염산염이나 쯔비터이온 의 형태로 얻어진다. 아미노산. HCl과 7-Cl-MTL의 결합은 103.6g(0.357몰)의 아미노산이 사용된다는 점을 제외하면 실시예 1에서 상술된 바와 같은 방법으로 수행된다.

실시예 1에서 상술한 바와 같이 수행된후 생성된 조생성물은 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제되고 생성물 부분들이 결합되고 염산염으로 전환한다.

[실시예 11]

2-포스페 동족물

실시예 1-10에서 제조된 화합물의 2-포스페이트 종족물은 해당분야의 기술자에 공지된 방법으로 제조 할 수 있다. 미합중국 특허 3,487,068호의 공정을 적절히 변형하여 사용할 수도 있다. 모든 공정은 근본적으로 우선 공지된 방법으로 불안정한 기들을 보호하고 그 다음 인산화반응이 완결됨에 따라 이 기들을 제거한다.

[실시예 12]

2-팔미데이트 동족물

실시예 1-10에서 제조된 화합물의 2-팔미테이트 동족물은 해당분야의 기술자에 공지된 방법으로 제조 할 수 있다.

미합중국 특허3,580,904호의 공정을 적절히 변형하여 사용할 수도 있다. 근본적으로 모든 공정은 우선 공지된 방법으로 불안정한 기들을 보호하고 그 다음 팔미토일 클로라이드로 아실화 반응이 완결됨에 따라 이 기들을 제거한다.

실시예 2-8에서 제조된 대표적인 화합물의 최소 제한 농도(MIC)가 다음에 주어져 있다.

이 검사 과정은 위에서 상술한 바와 같다.

MIC : mcg/ml

본 발명의 화합물들은 다양한 그람양성 및 그람음성 미생물에 대해 활성이 있으므로 이들은 미생물을 방지하는데 다양한 환경하에서 사용된다. 한예로, 이들은 S. 아우레우스에 오염된, 씻어서 쌓아둔 음식 그릇의 살균제로 사용되며 또한 S. 아우레우스에 오염된 다양한 칫과용 및 의료용 장비의 살균제로 사용된다. 더우기 본 발명의 화합물들은 세척된 옷과 함침(含浸)된 종이 및 합성수지의 세균 발달 방지액으로 사용된다.

또한 이들은 평판 배지의 검정이나 미생물 매질에서 활성이 있는 세균의 성장을 억제하는데도 사용된다.

본 발명의 화합물은 환경의 pH에 따라 양성자가 첨가된 형태나 첨가되지 않은 형태로 존재한다.

양성자가 첨가된 형태에서는 이 화합물들은 제약상 가능한 산부가염으로 존재하며 양성자가 첨가되지 않은 형태에서는 화합물은 자유염기로 존재한다.

이 자유 염기는 pH7.0, 더 낮게는 pH 약 2-6의 적절한 산을 사용하여 중화함으로서 안정된 산부가염으로 전환된다. 이러한 용도에 적절한 산으로는 염산, 황산, 인산, 티오시안산, 플루오실리식산, 헥사플루오로인산, 초산, 숙식산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 파모산, 콜산, 팔미트산, 점액산, 캄포르산, 글루타르산, 글리콜산, 푸탈산, 타르타르산. 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 3-페닐살리실산, 5-페닐살리실산, 3-메틸글루타르산, 오르소 설포 벤조산, 시클로헥산, 술퍼민산, 시클로펜탄프로피온산, 1, 2-시클로헥산디카르복실산, 4-시클로헥산카르복실산, 옥타데세닐숙신산, 옥테닐-숙신산, 메타슬폰산, 헬리안스산, 라이네크의 디메틸디티오카르밤산, 헥사데실술퍼민산, 옥타데실술퍼민산, 소르브산, 모노클로로초산, 운데실렌산, 4-하이드록시아조벤젠-4-슬폰산, 옥타데실황상, 피크르산, 벤조산 및 신남산 등이 있다.

산부가염들은 자유염기를 사용하는 목적에 사용될 수 있으며 이들의 자질을 향상시키는데도 사용된다.

한 예로 자유염기는 피크르산염 같은 물에 불용성인염으로 전환되는데 이염은 용매추출, 세척, 크로마토그라피, 분별액체, 액체추출 및 결정화 같은 정제공정을 거쳐야된다. 그 다음, 자유염기는 알카리로 처리하여 자유 염기 형태를 재생하는데 사용되거나 치환반응으로 다른염을 제조하는데 사용된다.

또는, 자유염기는 염산염이나 황산염 같은 물에 불용성인 염이나 물에 섞이지 않는 다양한 용매로 추출된 염의 수용액을 처리하여 자유염기를 재생키시기 이전의 염의 수용액으로 전환되거나 치환반응에 의해 다른 염으로 전환된다.

위에서 상술된 항생제로서의 용도이외에도 자유염기는 완충제나 제산약(制酸藥)으로도 사용된다.

포름 알데히드로 농축된 티오시안산 부가염은 피클링 억제제로 유용한 수지물질을 형성한다.

자유염기는 독성산에 대한 훌륭한 부형제(賦形劑)로 사용된다. 한 예로 플루오 실리식산 부가염은 방충 처리제로 유용하며 헥사플루오르비산 및 헥사 플루오르인산 부가염은 구충약으로 유용하다. 본 발명의 화합물들은 항생제로 유용하다. 이러한 항생제는 정제, 캡슐제, 환제(丸劑), 분말제, 과립, 무균 비경구액이나 현탁액 및 경구액이나 현탁액, 및 자유염기나 그들의 제약상 가낭한 염의 형태의 적당량의 활성화합물을 함유하고 있는 기름-물 유제(乳劑)로 인체 및 동물에 투여된다.

경구투여로는 고체나 유제로 복용할 수 있다.

정제같은 고체 조합물(composition)을 제조하기 위해서는 주활성 성분을 활석, 마그네슘 스테아르산염, 디칼슘인산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 칼슘황산염, 전분, 젖당, 아카시아, 메틸 셀루로오스 및 제약 희석제나 매개체 같은 유사기능 물질 같은 속용성(速溶性) 성분과 혼합시킨다.

정제는 내용약물의 효과를 연장시키거나 지속시킬 수 있는 복용형태로 엷게 만들거나 뭉쳐 만들수 있다.

한 예로, 정제는 내복용 및 외복용성분을 포함할 수 있는데 외복용 성분은 내복용성분을 둘러싸고 있다. 이 두 성분은 장(腸)막에 의해 분리되는데 이는 위에서의 붕괴를 제한하고 내용 성분이 손상받지않고 십이지장으로 들어가거나 붕괴를 연기시키는데 공헌한다.

그러한 장막이나 피막으로는 다수의 고분자산 및 고분자산과 셀락, 세틸알콜, 셀루로스 아세테이트 푸탈산염, 스틸렌-말레산 공중합고분자등과 같은 물질의 혼합물 같은 다양한 물질이 사용된다.

한편 이 이성분 방법은 둘이나 그 이상의 서로 성질이 다른 활성 성분을 함유한 정제를 제조하는데 사용된다.

웨퍼(wafer)는 모양이 다르고 설탕과 다른 당류 및 향료를 사용한다는 점이 다를 뿐 정제와 같은 방법으로 만든다.

캡슐제는 가장 간단한 구체예로 정제와 같이 상술된 화합물을 비활성제약 희석제, 내용물 및 혼합물을 적당한 크기의 젤라틴 캡슐에 혼합하여 넣음으로서 제조된다.

다른 꾸제예로, 캡슐제는 단단한 젤라틴 캡슐에 활성 화합물을 함유한 고분자산 피막이 입혀진 알맹이로 채워 제조할 수 있다.

무른 젤라틴 캡슐은 활성 화합물의 슬러리를 채소유(油), 경(輕)유등 와셀틴이나 다른 비활성 유와 함께 기계로 캡슐을 씌움으로써 제조된다. 시럽, 엘릭시르 및 현탁액 같은 경구투여용 유채복용제도 제조가 능하다. 활성 화합물의 수용성 형태가 설탕, 방향족 향료제 및 방부제와 함께 부형제 수용액에 녹아 시럽이 생성된다. 엘릭시르는 설탕같은 적절한 당류와 방향족 향료제와 함께 하이드로알콜(에탄올)부형제를 사용하여 제조된다.

현탁액은 아카시아, 트리가칸트 및 메틸 셀루로즈 등의 현탁제와 함께 시럽부형제를 사용하여 불용형태로 제조된다.

외용 연고는 활성화합물을 와셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 등과 같은 적절한 연고제에 분산시켜 제조된다. 더 낫게는 화합물을 연고제에 분산시키기전에 경유등 와셀린을 수파제(水

劑)로 사용하여 콜로이드 밀(mill)로 미세하게 나누는게 좋다. 외용크림 및 외용로션은 기름을 물에 유화(乳化)시키기전에 화합물을 기름에 분산시킴으로서 제조된다. 비경구투여로, 유체 복용제는 활성화합물과 무균 부형제, 낫게는 물, 을사용하여 제조한다.

활성화합물은 사용된 형태와 농도에 따라 부형제에 현택되거나 용해된다. 용액을 제조하는데 있어, 활성화합물의 수용성 형태는 적절한 작은병이나 앰풀에 넣어져 봉인되기 전에 주사용으로 물에 용해한다. 더 낫게는, 국부마취제, 방부제 및 완충제 같은 보조약이 부형제에 용해된다.

안전성을 높이기 위해서, 조합물은 작은 병에 채워진 뒤 냉동되고 물은 진공하에서 제거된다. 동결 건조된 건조 분말은 작은 병에 봉인되고 사용전에는 분말에 주사용물이 공급된다. 비경구용 현탁액은 활성화합물이 부형제에 용해되는 대신에 현탁되고 살이인 여과로는 되지 않는 다는 점을 제외하면 같은 방법으로 제조된다. 활성화합물은 무균 부형제를 현탁시키기 전에 에틸렌 옥사이드에 노출시킴으로서 살균된다.

더 낫게는, 활성 화합물이 균일하게 확산될 수 있게 조성물에 계면제나 습윤제를 첨가시키는게 좋다. 명세서와 특허 청구의 범위에 사용된 단위 복용량(unit dosage form)이란 용어는 인체나 동물에 적절한 신체적으로 각각 분리된 단위량을 말한다.

각 단위량은 요구되는 치료효과를 얻을 수 있게 계산된 활성화합물의 양과 필요한 제약 희석제, 매질 및 부형제의 량을 포함한다. 본 발명의 새로운 단위 복용량의 명세는 직접 다음 사항들에 의해 기술되어 있다.

(a) 활성물질의 특성 및 요구되는 치료효과,

(b) 본 명세서에 상술된 바와 같이, 인체 및 등물의 치료용으로 사용되는 활성 물질을 제조하는 기술에 관계된 제한사항들, (이 제한 사항들은 본 발명의 주안점들이다)

본 발명과 관련하여 적절한 단위 복용 형태로는 정제, 캡슐제, 환제,정제(錠劑 : troche), 좌약류, 분말 주머니, 과립, 웨퍼류,카세, 차숫가락용, 식탁숫가락용,점적피켓용, 앰풀제, 작은병 및 여기에 상술된 다른 형태들이 있다.

상술된 조건들의 치료용 조합물의 주활성 성분으로서의 활성화합물의 용도 외에도 활성 화합물은 다른 화합물과의 결합으로 새로운 물성을 창출하기 위해 다른 화합물과 결합하기도 한다. 그러한 결합의 예로 활성 화합물은, 스펙티노마이신, 클로르암페니콜, 노보비오신, 디하이드로 노보비오신, 테트라시클린류(즉 테트라시클린, 옥시테트라시클린 및 클로르테트라시클린), 페니실린, 에리트로마이신, 카나마이신, 스트렙토마이신, 네오마이신, 폴리마이신, 박티트라신, 니스타틴, 필린핀, 푸가길린 및 엔도마이신 등의 항생제와 결합하여 조합물의 박테리아 스펙트럼을 넓히고 특수 박테리아에 대한 시네르지스틴 효과를 얻고, 하이드로 코티손, 프레드니소론, 6α-메틸프레드니소론, 6α-플루오로프레드니소론 등과 같은 항염증 효과를 갖는 스테로이드류와 결합하며, 아스피린, 소디움 살리실산염(아세틸 살리실산)무수물, N-아세틸-P-아미노페닐 및 살리실 아미드등의 진통제와 결합하여, 클로로페닐아민 말레에이트, 디페닐하이드로아민, 프로메타진, 피리티아진 등의 항 히스타민제와 결합하며, 설파다이아진, 설파메타진, 설파메라진, 설파아세트아미드, 설파디메틸옥사졸, 설파메티졸 등의 설파류와 결합하며, 운데실렌산 소디움 프로피온산염, 살리실아니리드, 소디움카프릴산염, 헥세티딘등의 항 진균제와 결합하며, 비타민류와도 결합한다.

치료용 활성 화합물의 복용량은 투여 경로 ; 나이, 체중 및 환자의 상태, 치료할 병명에 따라 정해진다.

조성물이 효과가 있는 대부분의 경우의 치료시 복용량의 범위는 15-500mg, 하루에 1-4번(매 6시간마다)에 걸쳐 있다. 어린이의 경우, 복용량 15-30mg/kg/일 을 매 6 시간마다 투여한다. 활성 화합물은 간편하고 효과있게 복용할수 있게 단위 복용량 형태로 제약 매질과 함께 조성된다.

본 발명의 적절한 실시예로, 단위 복용량은 화합물을, 체계적인 치료에서는 15, 30, 50, 125, 250, 500mg을 포함하고, 외용 및 국부치료에서는 0.25, 0.5, 1, 2, 5%를 포함하고, 비경구 치료에서는 5-65% W/V를 포함한다. 활성화합물과 하나 또는 그 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 조성물의 복용량은 다른 활성 성분의 통상 복용량에 관련하여 결정한다.

다음 실시예들은 발명자가 그의 발명을 실시하는데 가장 좋은 방법이라고 생각한 것들이며 이것이 전부라고 생각할 수는 없다. 실시예에서는 활성 화합물로 U-57, 930E나 U-60, 970E를 사용하였으나 이는 단지 본 발명의 다른 활성 화합물들의 한예에 지나지 않는다.

전술한 실시예와 구분하기 위해 아래 실시예들은 조성물 실시예(Composition Example)라 한다.

[조성물 실시예 1]

캡슐제

각가 250mg의 U-57,930E 나 U-60,970E를 함유하고 있는 경규용의 두조각으로 된 단단한 젤라틴 캡슐 1000개를 아래의 형태와 량을 갖는 물질로 부터 제조하였다.

상기 물질들을 완전히 혼합하여 보통방법으로 캡슐을 씌웠다. 이 캡슐제는 감염된 성인의 체계적인 치료에 매 4시간 마다 한 캡슐식 경규투여 함으로서 효과가 있다.

상기 250mg대신에 15, 30, 50, 125, 500g의 U-57,930E의 U-60,970E를 치환함으로서 15, 30, 50, 125 500g의 U-57,930E나 U-60,970E를 함유하는 캡슐제를 상기 방법으로 제조할수 있다.

[조성물 실시예 2]

캡슐제

각각 200mg의 U-57,930E나 U-60,970E와 250mg의 테트라시클린 염산염을 함유하고 있는 경구용의 두조각으로 된 단단한 젤리틴 캠슐 1,000개를 아래의 형태와 량을 갖는 성분으로 부터 제조하였다.

상기 성분들을 완전히 혼합하여 보통방법으로 캡슐을 씌웠다. 이 캡슐제는 감염된 성인의 체계적인 치료에 매 6시간마다 한 캡슐씩 경규투여함으로서 효과가 있다.

테트라시클린 대신 250g의 아래 항생제를 치환함으로서 U-57,930E나 U-60,970E와 아래항생제를 함유하는 캡슐제를 상기 방법으로 제조할 수 있다.

클로르암페니콜, 옥시테트라시클린, 클로로테트라시클린, 푸마길린, 에리트로마이신, 스트랩토마이신, 디하이드로 노보비오신, 노보비오신, 포타시움 페니실린 G와 같은 페니실린이 테트라시클린 대신 사용되면 캡슐당 250,000단위량이 넣어진다. 이러한 결합 생성물들은 성인의 체계적인 감염치료에 매 6시간 마다 한 캡슐씩 경구 투여함으로서 효과가 있다.

[조성물 실시예 3]

정 제

각각 500mg의 U-57,930E나 U-60,970E를 함유하고 있는 경규용의 정제 1000개를 아래의 형태와 량을 갖는 물질들로 부터 제조하였다.

상기 성분들을 완전히 혼합한후 슬럭(slug)시켰다. 이 슬럭을 16번 체로 통과시켜 분쇄시켰다. 이리하여 생성된 과립을 압축시켜 정제로 만들었는데 이 정제는 500mg의 U-57,930E나 U-60,970E를 함유한다.

이 정제는 감염된 성인의 체계적인 치료에 매 4시간마다 한정씩 경구 투여함으로서 효과가 있다. U-57,930E나 U-60,970E의 함량을 250mg으로 줄이고 상기 방법을 사용하여 250mg의 U-57,930E나 U-60,970E를 함유하는 정제를 만들 수 있다.

[조성물 실시예 4]

정제

각각 250mg의 U-57,930E나 U-60,970E와 전부 250mg (각각 83.3mg)의 설파다이아진, 설파메라진 및 설파 메타진을 함유하고 있는 경구용의 정제 1,000개를 아래의 형태와 량을 갖는 물질들로 부터 제조하였다.

상기 성분들을 완전히 혼합한후 슬럭시켰다. 이 슬럭을 16번 체로 통과시켜 분쇄시켰다. 이리하여 생성된 과립을 압축하여 정제로 만들었는데 이 정제는 250mg의 U-57,930E나 U-60,970E와 전부 250mg(각각 83.3mg)의 설파다이아진, 설파메라진, 설파메타진을 함유한다.

이 정제는 감염된 성인의 체계적인 치료에 처음에는 4정, 그 다음에는 매 6시간마다 한 정씩 경구 투여함으로서 효과가 있다. 비뇨기 감염을 치료하기 위해서는, 상기 방법의 삼중 설파류를 250gm의 설파메틸티아디아졸이나 250gm의 설파 아세트아미드로 대체시키는게 좋다.

[조성물 실시예 5]

경구시럽

5cc당 0.5gm의 설파류와 250mg의 U-57,930E나 U-60,970E를 함유하고 있는 경구용의 현탁 수용액 1000cc를 아래의 형태와 량을 갖는 성분들로 부터 제조하였다.

시트르산, 벤조산, 설탕, 트라가칸트 및 레몬유를 충분한 물에 확산시켜 850cc의 용액을 만들었다. U-57,930E나 U-60,970E와 고운 분말상의 설파류를 완전히 확산될 때까지 교반하면서 시럽에 첨가하였다. 충분한 물을 첨가하여 1,000cc가 되게 하였다. 이렇게 제조된 조성물을 성인에게 차숟가락으로 한개씩 하루에 4번 복용시키면 노이모니아의 체계적인 치료에 효과가 있다.

[조성물 실시예 6]

비경구용용액

1cc에 200mg의 U-57,930E나 U-60,970E를 함유하고 있는 근육주사용 멸균 수용액을 아래의 형태와 량을 갖는 물질들로 부터 제조하였다.

구성분들을 물에 용해시키고 멸균은 여과를 이용했다. 멸균용액을 작은 병에 채운 뒤 이 병을 봉인했다.

[조성물 실시예 7]

비경구용용액

1cc에 250mg의 U-57,930E나 U-60,970E와 400mg의 스팩티노 마이신 황산염을 함유하고 있는 근육주사용 멸균 수용액을 아래의 형태와 량을 갖는 성분들로 부터 제조하였다.

U-57,930E나 U-60,970E와 스펙티노마이신 황산염과 젖당을 물에 용해시키고 용액을 여과에 의해 멸균시켰다. 2cc의 멸균 용액을 작은 멸균병에 채우고 냉동시켰다. 고 진공하에서 물을 제거하고 동결건조 된 분말이 담겨 있는 작은병을 봉인했다. 사용하기 직전에 멸균된 물을 작은병에 주입하여 주사액 2cc를 만든다.

[조성물 실시예 8]

외용연고

1000gm의 0.25% 연고를 아래의 형태와 량을 갖는 성분들로 부터 제조하였다.

백색 와셀린과 양모 지방을 녹이고 100gm의 유등 와셀린을 참가한다. U-57,930E나 U-60,970E와 산화아연과 캘아민을 잔여유등 와셀린에 첨가하고 이 혼합물을 분말이 곱게 세분되고 완전히 확산될 때까지 간다. 이 분말혼합물을 백색 와셸린 혼합물에 연고가 응결될 때가지 교반하면서 주입한다.

이 연고는 포유동물의 피부감염을 외용적으로 치료하는데 유용하게 쓰인다. 상기 조성물은 산화 아연과 캘 아민이 없어도 제조된다. 위의 2.5gm의 U-57,930E나 U-60,970E대신에 5, 10, 20, 50gm의 U-57,930E나 U-60,970E 를 치환시키면 0.5, 1,2,5%의 U-57,930E나 U-60,970E를 함유하는 연고를 상기 방법으로 제조할 수 있다.

[조성물 실시예 9]

크 림

1000gm의 질 크림을 아래의 형태와 량을 갖는 성부들로 부터 제조하였다.

*스스로 유화(emulsifying)하는 글리세릴 모노스테아린산염, "택에시드"와 경랍을 70-80℃의 온도에서 함께 녹인다. 메틸파라벤을 500mg의 물에 용해시키고 프로필렌 글리콜, 폴리소베이트80 및 U-57,930E나 U-60,970E를 75-80℃의 온도를 유지하면서 차례로 첨가한다.

메틸파라벤 혼합물을 "택에시드"와 경랍의 용융물에 일정하게 교반하면서 천천히 가한다. 온도가 40- 45℃로 떨어질 때까지 계속 교반하면서 최소한 30분동안은 가하게 된다. 최종 크림이 pH는 2.5gm의 시트르산과 50gm의 물에 용해된 0.2g의 소디움 인산염을 참가함으로서 3.5가 된다.

다음 충분한 물을 첨가하여 최종 무게가 1,000gm이 되게하고 제조물이 냉각되고 응결될때까지 균질성을 유지하기 위해 교반한다. 상기 조성물은 인체의 질감염을 치료하는데 유용하다.

[조성물 실시예 10]

안연고

0.5% U-57,930E나 U-60,970E를 함유하고 있는 1000gm의 안연고를 아래의 형태와 량을 갖는 성분들로 부터 제조하였다.

고체성분들을 초미분쇄기(超微粉碎機)로 곱게 분쇄한 후 경유동 와셀린에 첨가한다. 초미 분쇄된 입자들을 균일하게 확신시키기 위해 혼합물을 콜로이드 밀을 통과시킨다. 양모 지방과 백색 와셀린을 함께 녹이고 거르고 온도는 45-50℃되게 한다. 유동 와셀린 슬러리를 가하고 용출될 때까지 연고를 교반한다.

연고를 안 연고 튜브에 적당히 포장한다. 이 연고는 인체나 동물의 눈의 국부감염을 치료하는데 유용하게 사용된다. 다 낫게는, 상기 조성물은 염증치료를 위해 5gm.(0.5%)의 메틸프레드니솔론을 함유할 수 있으며 바시트라신과 폴리믹신 B황산염은 삭제될 수 있다.

[조성물 실시예 11]

눈-귀 점적제(點滴劑 : Drop) 1cc당 10mg의 U-57,930E나 U-60,970E와 5mg의 메틸프레드니솔론을 함유하고 있는 1,000cc의 멸균 슈용액을 아래의 형태와 량을 갖는 성분들로 부터 제조 하였다.

상기 성분들을 물에 용해시켜 생성된 용액을 여과하여 멸균시켰다. 이 용액을 멸균된 점적제 용기에 채워 넣었다. 이렇게 생성된 조성물은 동물의 눈, 귀 및 다른 감각조직의 염증 및 감염의 외용 치료에 유용하다.

[조성물 실시예 12]

정제

아래의 형태와 량을 갖는 성분들로 부터 10,000개의 정제를 제조하였다.

분말 물질들을 완전히 혼합한후 통상의 정제 압축 제조공정을 사용하여 0.5g의 정제로 압축 제조한다. 이 정제를 입에 넣고 천천히 녹여 먹음으로서 인체의 입 및 목구멍치료에 유용하다.

[조성물 실 시예 13]

직장·좌약

100mg의 U-57,930E나 U-60,970E를 함유하고 있는 2.5 gm의 좌약 1,000개를 아래의 형태와 량을 갖는 성분들로 부터 제조하였다.

U-57,930E나 U-60,970E, 폴리마이신 B황산염, 메틸프레드니솔론, 에틸아미노벤조산염 및 산화아연을 프로필렌 글리콜에 첨가하여 만든 혼합물을 갈아서 분말이 곱게 분쇄되고 균일하게 확산되게 한다. 폴리에틸렌글리콜 4000을 녹인 다음 프로필렌 글리콜 확산액을 교반하면서 천천히 가한다.

현탁액을 40℃에서 냉각되지 않은 주형(鑄型)에 부어 넣는다. 이 조성물을 냉각, 고화시켜 주형에서 끄집어내어 이 좌약을 금속종이로 포장한다. 이 좌약은 염증이나 감염된 직장부분에 삽입하여 국부 치료 하는데 유용하다. 한편, 이 조성물은 스테로이드 없이도 제조할 수 있다.

[조성물 실시예 14]

유방염연고

젓소의 유방염을 치료하기 위한 연고 1,000gm을 아래의 형태와 량을 갖는 성분들로 부터 제조하였다.

U-57,930E나 U-60,970E와 메틸 프레드니솔론 아세테이트를 경유등 와셀린과 함께 갈아서 곱게 분쇄하고 균일하게 확산시킨다. 클로로부탄올, 폴리 소르베이트 80, 피넛유(겔) 및 백색 와셀린을 120℉로 가열하여 용융물을 형성시키고 유등 와셀린 확산액을 교반하면서 주입한다. 교반을 계속하면서, 확산액을 실온으로 냉각하고 응결시킨 다음 사용하기 쉬운 유방염치료용 주사기에 10gm을 채운다.

[조성물 실시예 15]

동물사료

아래의 형태와 량을 갖는 성분들로 부터 1000gm의 동물사료 혼합물을 제조하였다.

상기 성분들을 혼합, 압축하여 작은 알맹이로 만든다. 이 조성물은 토끼, 쥐, 기니아픽(guinea pig) 및 햄스터(hamster) 같은 실험실용 동물의 선적 동안의 예방 사료로 사용된다. 닭, 오리, 칠면조, 거위와 같은 가축에게는 이 조성물을 U-57,930E나 U-60,970E의 복용량에 기준하여 계산된량 만큼 보통 사료에 혼합하여 사용할 수 있다.

[조성물 실시예 16]

상기 조성물 실시예 1-15의 방법을 사용하여 본 발명의 항 박테리아 활성 화합물들은 상기 U-57,930E나 U-60,970E에 치환되어 치료특성을 나타낸다.

마찬가지로, 상기 사유 염기 화합물들은 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 시트르산염, 락트산염, 초산염, 타르타르산염 및 숙신산염 같은 제약상 가능한 산부가염의 형태로도 사용된다. 더우기, 상기항 박테리아 활성 화합물의 2-인산염 및/혹은 2-팔미트산염은 활성성분으로 치환되어 치료 효과를 가지는 조성물을 생성시킨다.

Claims

구조식(B)의 아미노산을 슈가아민화합물과 반응시켜서 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서 R₁은 고리의 2, 3, 4, 5, 6의 위치에 단일 또는 다중으로 치환될 수 있는 것으로서 수소, 알킬, 알킬부분의 탄소수가 1-8인 치환알킬 및 그들의 이성체들, 시클로알킬, 치환시클로알킬, 치환산소, 치환질소, 할로겐, 페닐, 치환페닐, n이 1-8인 -(CH₂)n-OH, -(CH₂)n-NR₄R₅및 그들의 이성체들로 이루어진 기중에서 선택된다. 상기식에서 R₄및 R₅는 수소나 탄소수 1-8인 알킬 및 그들의 이성체이다. 한 편 R₂는 R₁에 의해 이미 치환되지 않은 피리딘의 어느 부분에나 단일 치환될 수 있으며
이다.

여기서 (X)는 7(R)하이드록시-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7(S)-하이드록시-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7(S)-할로-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7(R)-할로-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7(S)-메톡시-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7-데옥시-7(S)-(메틸티오)-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7-데옥시-7(S)-(2-하이드록시에틸티오)-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7-데옥시-7(S)-(3-하이드록시프로필티오)-데틸-1-티오-α-린코스 아미니드에서 선택된 화합물의 아미노기이고, R₃는 H, CH₃,C₂H₅및 -CH₂-CH₂-OH중 하나이며, 상기 슈가아민화합물은 7(R)-하이드록시-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7(S)-하이드록시-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7(S)-할로-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7(R)-할로-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7(S)-(메톡시)-메틸-1-티오-α-린코스아미니드, 7-데옥시-7(S)-(메틸티오)-메틸-1-티오-α-린코스아미니드 7-데옥시-7(S)-(2-하이드록시프필티오)-메틸-1-티오-α-린코스아미니드 및 7-데옥시-7(S)-(3-하이드록시프필티오)-메틸-1-티오-α-린코스아미니드로 구성된 군중에서 선택된다.