JPS63225392A - リンコマイシンとクリンダマイシンの類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗生物質リンコマイシンの特性及び調製は合衆国特許第
３，０８６，９１２号で明らかにされている。クリンダ
マイシンは合衆国特許第３，４９６，１６３号で明らか
にされている。これらの抗生物質は人間及び動物の医薬
として広範囲に用いられている。これらの抗生物質やそ
のさまざまな誘導体類について世界的な多数の特許がを
行された。

リンコマイシンは次の構造式をもっている。

　　ＯＨ クリンダマイシンは次の構造式をもっている。

穐 の新規で有用な化合物入念製薬学的に受入れられるその
酸付加塩に関する。

（式中Ｒ１は、すでに馬で置換されてはいないピリジン
環の任意の位置で、−個又は複数個置換しうるものであ
って、水素、アルキル１．置換されたアルキル（置換ア
ルキル）（アルキル部分は１〜８個の炭素原子）ス【よ
その異性体型、シクロアルキル、：置換されたシクロア
ルキル（置換シクロアルキル）、置換された酸素（置換
酸素）、置換された窒素（置換窒素）、ハロゲン、フェ
ニル、置換されたフェニル（置換フェニル）、−（ＣＬ
）ｎ−ＯＨ１−（Ｃ）！２）ｎ−ＮＲ，Ｒ，、、ｉ（＋
よその異性体型であり、（ここでｎは１〜８の整数であ
り、Ｒ４とＲ３はｉ又は１〜８個の炭素原子のアルキル
又はその異性体型である）Ｒ２はすでＫＲｌで買換され
てはいないピリジン環の任意の位置で１個置換しつるも
ので、−Ｃ−Ｘであるが、ここでＸは７（Ｒ）−ヒドロ
キシ−メチル１−チオーα−リ／コサミニド、７（Ｓ）
−ヒドロキシ−メチル１−チオ−α−リンコサミード、
７　（８１−ハローメチル１−チオ−α−リンコサミー
ド、７　（Ｒ１−ハローメチルｌ−チオ−α−リ／コサ
ミニド、７（Ｓ）−メトキシ−メチル１−チオ−α−リ
ンコサミード、７−ジオキシ−７（１９１−（メチルチ
オ）−メチル１−チオ−α−リンコサミード、７−ジオ
キシ−７＋８ｌ−（２−ヒドロキシエチルチオ）メチル
１−チオ−α−リンコサミード及ヒフーデオキシ−７（
＋１−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−メチル１−チ
オ−α−リンコサミードからなる群から選ばれる化合物
のアミン官能基である。

／′ に中Ｒ＋Ｉ才環の戻粂ｋＦｆイｔＢ、ヌ１丁碌の）司し
／ｙ吃も又は別の炭素上に、複数個置換しうるものであ
り、（−は環の２．３．４．５．６．７．８又は９位置
にありえて、上に定義されたとおりであり、Ｒ３はＨｌ
ＣＥ、、Ｃ１ＩＨｓ及び−ＣＨｘ−ＣＨａ−ＯＨカラナ
ル群カラ選ハｈ、ｎは１〜４の整数である。

特に重要な化合物類は次式 〔式中Ｒ１は４−位置にあって、１〜８個の炭素原子の
アルキル人（よその異性体型であυ、Ｒ３は上の定義の
とおシであり、馬は２又は３位置にあって、そのほかは
上で定義されたとおシであり、ｎは１である〕スＢｓ薬
学的に受け入れられるその酸付加る。

穴中Ｒ１とＲ２はすぐ上に定義されたとおシである。

本明細書に記載の新規類似体類の合成は次の例示的な形
で示すことができる。

波線はＤ−シス又はＬ−シス異性体のいづれかを示す。

本明細書に記載の新規類似体類の合成に用いうる代わシ
の平原は、次の例示的な形で示すことができる。

波線はＤ−シス、Ｌ−シス、Ｄ−トランス又はＬ−トラ
ンス構造を示す。

Ｌ−シス構造 ○■ は、実験用はつかねずみで黄色ブドウ球菌（Ｓ。

ａｕｒｅｕｓ　）と溶血連鎖法１ｇ（Ｓ、　ｈｅｍｏｌ
ｙｔｌｃｕｅ　）に対しクリンダマイシンより５〜ｌＯ
倍活性であることが示された。

上の反応からＶの異性体を単離できるが、これはＤ−シ
ス化合物ＶＡと思われる。Ｄ−シス構造はＬ−シス化合
物はど効力のある抗菌剤では々い。

ＯＨ 更に本出願は、上記化合物類の糖環の２−位置にある酸
素原子に置換基が結合する場合の新規な２−ホスフェー
ト又は２−パルミテートに関する。

〔式中、Ｒ□は、すでに−ｃイｏａで置換されてはいな
いピリジ／環の任意の位置で、−個又は複数個置蜘１へ
六本のであって、水素、アルキル１．置換アルキル（ア
ルキル部分は１〜８個の炭素原子）人（よその異性体型
、シクロアルキルば・置換シクロアルキル、置換酸素、
置換窒素、ハロゲン、フェニル、：置換フェニル、＋　
（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ１−（”’ｚ）ｎ　ＮＲ４Ｒｓ、又
はその異性体型であり　（ここでｎは１〜８の整数であ
り、−とＲ５は■又は１〜８個の炭素原子のアルキル入
はその異性体型である）、−６（。ヨはピリジン環のす
でにＲ１で置換されてはいない任意の位置で一個置換で
きる〕のアミノ酸を、７　（Ｒ）　−ヒドロキシ−メチ
ル１−チオ−α−リンコサミード、７　ｆｓ）−ヒドロ
キシ−メチル１−チオ−α−リンコサミード、７ｆ８）
−ハローメチル１−チオ−α−リンコサミード、７（Ｒ
）−ハローメチル１−チオ−α−リンコサミード、７（
８１−メトキシ−メチル１−チオ−α−リンコサミード
、７−ジオキシ−７＋８１−　（メチルチオ）−メチル
１−チオ−α−リンコサミード、７−ジオキシ−７（８
１−（２−ヒドロキシ−エチルチオ）−メチル１−チオ
−α−リンコサミード、及び７−ジオキシ−７（Ｓｌ−
（３−ヒドロキシプロピルチオ）−メチル１−チオ−α
−リンコサミニドからなる群から選ばれる糖アミン化合
物と反応させると、弐■の新規で有用な化合物が得られ
る。

りｆ６！７、ＲｓハＨ，ＯＨ５、Ｃ，Ｈ３及び−ＯＨ５
−ＣＨａ−ＯＨカらなる群から選ばれ、ｎは１〜４の整
数である〕のアミノ酸を、上で定義されたとおシの糖ア
ミン化合物と反応させると、弐１の新規で有用な化合物
が得られる。

ＭＴＬは式 ％式％ のメチル１−チオーα−リンコサミニドである。

エビ−ＭＴＬは式 ％式％（ １−チオーα−リンコサミニドである。

７−Ｃ１−ＭＴＬは式 ％式％ チオ−α−リンコサミニドである。

エビ−７−Ｃ１−ＭＴＬは式 ％式％ チオ−α−リ／コサミニドである。

７（Ｓ）−メトキシ−メチル１−チオーα−リンコサミ
ニドは次のように示すことができる。（合衆国特許第３
，７０２，３２２号、実施例１のＢ−１部）ＣＨ。

Ｈ−Ｃ−Ｃ１−ＯＨ５ ＯＨ 次式を参照すると、ＲがＣＨ３の時に７−ジオキシ−７
（Ｓｌ−（メチルチオ）−メチル１−チオ−α−りンコ
サミニドが存在する。Ｒが−ＣＨ，ＣＥＬ、−ＯＨの時
には７−ジオキシ−７（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル
チオ）−メチル１−チオーα−リンコサミニドが存在す
る。またＲが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）Ｈの時に
は、７−ジオキシ−７（ｓ）−（３−ヒドロキシプロピ
ルチオ）−メチルｌ−チオ−α−リンコサミニドが存在
する。（合衆国特許第３．９１５，９５４号の実施例１
．１０及び３１を参照） Ｃも Ｈ−Ｃ−８−Ｒ 上式の７−位置のヒドロキシ及びハロ基ハ次のように示
すことができる。

○Ｈ 式中Ｙは７（Ｒ）−ヒドロキシ、７（Ｓ）−ヒドロキシ
、７（Ｓ）−ハロ、及び７（Ｒ）−ハロからなる群から
選ばれる。

ピリジンアシル基を使用する時は、生ずる類似体を還元
して対応する飽和化合物の混合物を生じ、その一つはＬ
−シス異性体である。存在しうるその他の化合物類はＬ
−）ランス、Ｄ−シス、及びＤ−）ランス異性体類であ
る。一般に本明細書釦記載の任意の化合物類については
、還元型は不飽和前駆物質よシ抗菌活性が強い。ピリジ
ンアシル基の使用は、Ｄ−シス、Ｌ−シス、Ｄ−トラン
ス及びＬ−トランス異性体として存在する類似体を且え
る。ここでもＬ−シス異性体は、抗菌活性がより強力で
あることがわかった。

新規類似体類をつくるのに本明細書で用いられる一般的
な方法は周知の方法であって、適当な酸を適当な糖アミ
ンと結合させるものである。（「混合カルボン酸無水物
子１ｉｉｉ（Ｍｉｘｅｄ、　ＣａｒｂｏｘｙｌｉｃＡｃ
ｉｃＬ　Ａｎｂｙｄｒｌｅ　Ｐｒｏｃｅｄｎｒｅ　）Ｊ
アミノ酸化学（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｔｈｅ　Ａ
ｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｃＬｓ　）　第２巻９７０頁、ジョン
・ウィリー・アンド・サンズ社、１９６１年）。

酸が不飽和の時には、生ずる不飽和類似体を欄進条件下
に接触還元して、飽和類似億をつくりうる。

例えば次の条件を使用して還元を行うことができる。

Ｈ２−０，３５２〜３．５２ｋ１７／ｃｒｎ（５〜５０
　ｐ８１　）触媒−酸化白金（ＰｔＯ□） 溶媒−Ｈ，Ｏ又はＨ２０＋ＭｅＯＨ，又はＨ２Ｏ−４−
ＫｔＯＨＨＣ４−１０％過剰。

時間−２４〜４８時間 本明細書で使用する時に、１〜８個の炭素原子のアルキ
ルとその異性体型は、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、はメチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、及びそ
の分枝鎖異性体類を包含する。

置漁アルキルは、水素原子の一つまたはそれ以上がハロ
ゲンすなわちＣ１、Ｂｒ、Ｆ及び工、酸素、ヒドロキシ
ル、アミン（第一級）、アミン（算二枡−上言このよう
なアルキルでアルキル置換されている）、アミン（ｌ三
級−上記のようなアルキルでアルキル置換されている）
、硫黄、−８Ｅ、及びフェニルで置きかえられた上のア
ルキル化合物を意味する。化合物の例は１−フルオロエ
チル、１　。

−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチ
ル、１−ブロモプロピル、２−ヨードフロビル、１−ク
ロロブチル、４−フルオロブチル、及び４−クロロブチ
ルである。

シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシ
クロオクチルを意味する。

Ｔ’Ｓシクロアルキルは置換アルキルについて上に記載
したように置換されたシクロアルキルを意味する。化合
物の例は２−シクロプロピルエチル、３−シクロブチル
プロピル、４−シクロはメチルプチル、及び４−シクロ
へキシルブチルである。

芳香族はフェニル及び、水素原子の一つ又はそれ以上が
上のようなハロゲン、ヒドロキシル、アミン（ｖＸ−級
、筆二級、及び第三級であるが、後の三者は上のように
アルキルで置換されているもの）、−ＢＨ、及びフェニ
ルで賛きかえられた場合のｌｊ＆フェニルを意味する。

化合物の例はｐ−ブロモフェニル、ｍ−ヨードフェニル
、ｏ−クロロフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｍ−ｆロ
ピルフェニル、０−メチルフェニル、及Ｕｐ−＃ｆルフ
ェニルである。

下だ詳しく述べるように、本発明化合物類をホスホリル
化すると２−ホスフェートを生じ、アシル化すると２−
パルミテートを生じ、両者とも生体内で抗菌活性がある
。

置換酸素は１〜８個の炭素のアルキル、了りビル及び置
換アリールで置換された酸素を意味する。

置換窒素は、２〜１８個の炭素のアシル、１〜８個の炭
素のモノアルキル、及びジアルキル（アルキルは１〜８
個の炭素で、アシル基とアルキル基はいずれも異性体型
を含む）で置換された窒素を意味する。

ハロはクロロ、ブロモ、ヨード、又はフルオロを意味す
る。

本明細書の出発材料として使われるアミノ酸の模範的な
出典は以下のとおりである。

１、「複素環式化合物（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃ
ｏｍｐｏｕｎｄｓ　）Ｊ第１巻、ジョン・ウィリー・ア
ンド・サンズ社、１９５０年。この資料はハロゲン及び
アルキル置換アミノ酸の製造を記載している。

２、ケミカル・アブストラクト ８１−１０５２２３Ａ−アルキル及びシクロアルキル。

８１−１５２２４３８−アルキル及びハロゲン置換。

８２−１７０７４６Ｈ−ハロゲン置換。

８５−４６３２２Ｑ−ジハロ置換。

８５−１７７２５８Ｗ−ジハロ置換。

８４−１１６９２８！−ジハロ置換。

８１−３７３７（１−フェニル置換。

７８−５８２０１ｔ　　−フェニル置換。

７６−１２６８００７−チトラハロ置換。

８２−１１０３６Ｋ　　−ブロモ置換。

８３−２７１１９Ｗ　　−ブロモ置換。

８４−１６６１３Ｘ　　−ブロモ置換。

７８−１２３４９４Ｇ−ブロモ置換。

ｒ ＯＯＨ ＣＨ。

７１−１２４９０７　Ｍ　　　　　　　　ＩＨ この化合物はこの技術で周知の手段によって酸に加水分
解でき、この酸をやはりこの技術で周知の手段によって
還元できる。

この化合物はこの技術で周知の手段によって酸に加水分
解できる。生ずる酸を次に合衆国特許第３．５Ｆ１３，
９７２号に記載の手順によりＮ−説メチル化できる。

ＣＨ３ この化合物はこの技術で周知の手段によって酸ＣＨ。

この化合物はこの技術で周知の手段によって酸に加水分
解できる。また、生ずる酸から合衆国特許第３，５８３
．９７２号で明らかにされた手順によって、Ｎ−ＣＥｔ
、基の一方又は双方を除去できる。

φ この化合物はこの技術で周知の手段によって酸に加水分
解できる。生ずる酸は合衆国特許第３．５８３．９７２
号に開示された方法によって次の化金物に転化できる。

遊離のＮＨ２又はＯＨ基をもつ化合物類は、アミノ糖と
縮合させる前にこれらの基を保護しておかなくてはなら
ない。このような基の保護はとの技術で周知である。「
有接化学の保護基〜（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ
ｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ
、ジエイ・エフ・ダブリュー・マコミー（Ｊ、ｙ８ｗ。

Ｍｃｏｍｉｅ　）　、プレナム出版社、１９７３年、を
参照のこと。

３、ジャーナル　オプ　ケミカル　ソサエティ（Ｊｏｕ
ｒ、Ｃｈｉｎ、Ｓｏａ、）　１９６９年、２１３４頁。

禰々のＨ−アルキル置換ピリジン類。

（市販のもの） Ｒ＝アルキル、分校アルキル、及びシクロアルキル。

４、　　ＪＯａｒ、Ｃｈｅｌｍ、８００．１９（５９年
９３４頁ＲＲＲＲＲ 以下の実施例は本発明方法及び生成物の例示であるが、
限定するものと考えてはならない。

他に注意がなければ、百分率はすべて重量により、また
溶媒混合物の割合はすべて容量による。

実施例１　　７−Ｃ１−ＭＴＬの４−シス−エチル−Ｌ
−へキサヒドロピコリンＮＨ（Ｊ （Ｕ　−５７，９３０に一化合物Ｖ） 第１部 りｈ アセトニトリル２．５リツトル中に溶解されたアミノ酸
ＨＣｔ（ケミカル・アブストラクト５１巻１６４３ａ、
１９５７年）　６７ｒ　（０，３５７モル）とトリエチ
ルアミン７１．５Ｆ　（０，７１４モル）の溶液を１０
　Ｃに冷却し、イソ、ブチルクロロフォルメート４７．
６Ｐ　（０，３５４モル）を−虐に加えろ。この混合物
（＠夜Ａ）？１゜Ｃで１時間かきまぜる。アセトン１５
００ｍＪとＨ２Ｏ１５００ゴとの温かい混合物中に７−
ｃｌ　−ＭＴＬ　（Ｊ。

Ｍａｄ、Ｃｈｅｍ、　１２巻７８０頁、１９６９年。ビ
ー・ジエー・マガーレイ７　（Ｂｊ、Ｍａｇｅｒｌｅｉ
ｎ　）及びエフ・カガｙ　（Ｆ、Ｋａｇａｎ　）　）　
９７．７ｆ　（０，３５７モル）を溶解することによっ
て溶液Ｂをつくる。溶液Ｂを３ＣＩ’に冷却し、溶液Ａ
に一度に加える。反応液を２５Ｃで１８時間かきまぜ、
アセトン及びアセトニトリルを真空下で除去する。白い
かゆ状の残留物をろ過し、結晶状の材料を集めて乾燥す
ると、純粋な生成物９５ｔを生ずる。ろ液を仕上げると
（クロマトグラフィ）、別に生成物１０　ｆを生じた。

全体の収率７３チ 分析＝　Ｃ工？Ｈ，ＢＣＩＮ２０．Ｓ　　に対して計算
値：　Ｃ，５０，４２ｉ　Ｎ＋６．２２；　Ｎ＋６．９
２；Ｓ、７．９２ｉ　（Ｊ、８．７６ 測定値：　Ｃｍ５０．６７；“Ｈ，６，４０ｉ　Ｎ、６
．ｌ’１４ｉＳ、７．９０；　Ｃ１，８，７０ 第■部 Ｈ ■ 出発材料４．０５Ｆ　（０，０１モル）、水４０−、メ
タノール６０ｄ、３７係ＨＣＩ　１．０Ｗｔｔ及びＰｔ
Ｏ□８．０？の混合物を、ｏ−水素添加装置により３．
５２　ｋｇ／ｃｒｎ２（５０ｐ、８．１　）で３時間還
元した。ＣＨＣ’１３：メタノール（６：１）からなる
系でシリカケ゛ル板上のＴＬＣによって反応混合物を分
析すると、出発材料が全部消えて、極性のよシ大きい二
つの材料が約１＝１の比で存在することを示した。触媒
を除去するために反応液をろ過し、ろ液を真空下に濃縮
すると、白い結晶性のかゆを生じた。これをろ過し、ろ
液を貯えた。反応混合物のＴＬＣによって観察された二
生酸物のうち、極性の最も大きいこの白色固体は、水か
ら再結晶させると、５〜３５チの収車で望んでいる生成
物Ｕ　−５７，９３０Ｋ　、融点２２２〜２２４Ｃを生
じた。

分析”１ｖ”＋ｚＣ１ｚＮ２ｏｓＳ　に対して計算値？
　Ｃ，４５，６３ｉ　Ｈ，７，２１；　Ｎ、Ｆｉ、２６
；Ｓ、７．１７ｉ　Ｃ１，１５，Ｐ１５ 測定値：　Ｃ，４５，７７；　Ｈ，７，４４；　”＋６
．３９；Ｓ、７．２１；　Ｃ１，１ｆ’ｉ、１７αＤ（
Ｃ，１，０）　＋　１７６” Ｖの絶対立体配置及び立体化学は、Ｘ線結晶学によって
確定された。

クリンダマイシンとの比較において、試験されたＵ　−
５７，９３０には次の抗菌スはクトルをもってい第１表 ６６８７　　　　　　．０２５　　　　　　．２０６６
８８　　　　＞２５　　　　　　　＞２５６６８９　　
　　　　．０５　　　　　　　．７８６６９０　　　　
　　．０２５　　　　　　．２０６６９１　　　　　　
．１０　　　　　　　．２０６６９２　　　　＞２５　
　　　　　　＞２５６６９３　　　　　　．０５　　　
　　　　．７８６６９４　　　　＞２５　　　　　　　
＞２５６６９５　　　　’　　　、１０　　　　　　　
．３９６６９６　　　　　．１０　　　　　　．３９６
６７５　　　　　　．０５　　　　　　　．３９７６　
　　　　　．０５　　　　　　　．１０７４６　　　　
　＜、０５　　　　　．０５５７１　　　　　．２０　
　　　　　．７８５７０　　　　　．２０　　　　　　
．３９（ｐｒｏｔｅｕｇ　Ｊ　） 上の試験の手順は次のとおシである。

好気薗に対する両化合物の最少阻止濃度（ＴＩＣ）は標
準マイクロプレート・プロス希釈法を用いて決定される
。脳心浸出液（ＢＥエニーィフコ製）のプロス培地を使
用し、プレートを３７°Ｃで美時間培養する。

黄色ブドウ球菌σＣ６６８５〜６６９６は、市販の一種
又はそれ以上の抗生物質に耐性のある臨床単離薗である
。

［ｔＴｃＪはアップジョン社の保存培養基の登録商標で
ある。これらの培養基は、請求あればミシガン州カラマ
ズーのアップジョン社から入手できる。

第　　　２　　　表 ６８６４３．９　２．０ ６８６２７．８　１５．６ ６８６１　　　　　３．９　　　　　　２．０ａｎａｅ
ｒｏｂｉｕｓ　） 上の試験に対する手順は次のとおりである。薬剤の段階
的２倍希釈をシェドラー・ブロス（５ｃｈａｅ−ｄｌｅ
ｒ　Ｂｒｏｔｈ　）　ｌ−容量でつくり、溶融した（４
ＴＣ”）ウイルケンスーチャルグレン（Ｗｉｌｋｅｎｓ
−Ｃｈａｌｇｒｅｎ　）寒天培地（後述）９．０−を抗
生物質−とＬｔｉａされたプロスに加える。抗生物質と
混合してから、寒天を１００　ｒｔｒｙｎ　Ｘ　２０　
ｒｔａｔのはトリ皿に注ぐ。皿を接種に先立って一夜実
験台上に放置しておく。

培養基をウィルケンス・チャングレン寒天上に条痕をつ
けＢＢＩ、無気性のジャー中で３７°Ｃで４８時間生育
させる。プレートからの生育物を取り入れ、シエドジ−
ブロス中で０．５マクフアーランド・スｐ７ダード（Ｍ
ｃＦａｅｌａｎｄ　５ｔａｎｄａｒｄ　）の混濁度（−
当り１０！個の菌体）に等しい菌体懸濁液をつくる。

ステイアーズ・レプリケータ−（５ｔｅｅｒｓ　ｒｅｐ
ｌｉ　−ｃａｔｏｒ　）のくぼみに懸濁液をピはットで
注ぎ、約１〜２μｔを寒天プレート表面に分配する。接
種物が乾燥するまで２〜３分放置して後、ＢＢＬ無気性
ジャー（８５チＮ、１０％Ｈ，５チＣ０２の雰囲気）中
にプレートを入れ、３７°Ｃで７２時間培養する。

生育を抑える薬剤の最少量として最少阻止濃度（Ｍ工Ｃ
）を読みとる。生育のごく薄い膜状のもの、又は３個未
満の集落は陰性と考える。

次の成分を調合し、蒸留水１０００ｄに溶解する。

ｐＨを７．０〜７．２にすべきである。

トリブチカーゼ　　　　　　　　１０　ｆゲリセート　
　　　　　　　　　　　１０　　ｆ醪母エキス　　　　
　　　　　　５ｆ ぶどう糖　　　　　　　　　　　１ｆ ＮａＣ１５タ Ｌ−アルギニンー遊離塩基　　　１ｔ ピルビン酸ナトリウム塩　　　　　１ｆ寒　　天　　　
　　　　　　　　　１５　ｆヘム（フェロプロトプロフ
ィリン）及ヒ＋ヒタミンＫｌの溶液を加え、ヘミン（ク
ロロヘミン）５μｇ／ｍｌ及びＫＩｏ、５９／ｒｄの最
終診度とする。

有気的に１２１　Ｃ，１０分のオートクレーブ処理。

ヘムストック−ヘミン０．５　ｆ　＋　ＩＮ　Ｎａ１ｌ
！　１０ｔｊ＋Ｈｇｏ　９９０　ｍｇ。

１２１Ｃで１２分のオートクレーブ処理。

培地を轟シストツク１０ｄを加える。

＋ビタミンにストック−ビタミンに工溶液０．０５ｄ＋
９５チェタノーン２０　ｙｔｌ　。

滅菌ろ過する。

培地ｔＳリストツク０．２　ｄを加える。

はつかねずみでＵ　−５７，９３０］Ｉｎの腹腔内投与
（工。

Ｐ、　）　ＬＤ、ｏは５９２智／に４であるのがわかっ
た。この値は、別側の同様なＬＤ５０測定２回の平均で
ある。

この値は、クリンダマイシンＨＣＩのＬＤ、。の約２倍
であるｏ　”５０の値は、Ｕ　−５７，９３０にの急性
腹腔内投与毒性がクリンダマイシンＨＣＩの毒性の約半
分であることを示すものとして解釈されるべきである。

はつかねずみ保護状−： 体重１８〜２０ｆの標準的な実験用はっかねずみ（ＣＦ
−１ハク２＞＆ねずミ）１０匹ずつノ群を、−１７０″
Ｃで凍結状態に保たれていた標漁的細菌懸濁液約１００
ＬＤ　ｓｏで感染させた。使用直前に懸濁液をすばやく
解凍し、適当忙希釈した。感染はｖｌＩｌｌＥ内経路で
ある。

感染群の処置は直ちに＃Ｉまり、１日１回で４日間続け
られた（最初の２４時間が１日）。未処置感染はつかね
ずみの群を培養基の毒性対照として用いた。

処置管理が始まってから７８後Ｋ、生存動物を殺し、処
置群のはつかねずみの死亡率に基づいて抗生物質の平均
保護投与量を計算した。スピアマン（８ｐｅａｒｍａｎ
　）及びカーバー（Ｋａｒｂｅｒ　）の方法によって、
３６０デジタル・コンピューターでプログラム化された
とおりに、平均保護投与量とその９５％信頼度の間隔を
計算した。

また、実施例１の第■部から化合物ＶＡも単離される。

この材料は次のように得られる。

第■部から取っておいたる液を真空下で乾固するまで濃
縮した。残留物をその遊離塩基に転化し、溶離溶媒とし
てＣＨＣｌ３：メタノール（６：１）を使用して、シリ
カケ゛ル上のクロマトグラフィにかけた。このやり方で
、第■部で述べた極性の最も低い材料が得られた。これ
をそのＨＣｌ塩に転化し、アセトン及び水から再結晶さ
せた。この異性体に暫定的に構造ＶＡを指定しておく。

Ｒ ＶとＶＡのビＯリジン環に結合されたカルボニル官能基
のエピマー化は、当業者に周知の方法によって達成でき
る。このエピマー化でつくられるトランス異性体ＶＢと
ＶＣは、結晶化又はクロマトグラフィのような慣用手順
によって単離できる。

２Ｈ５ ２Ｈ５ その代わりにＶとＶＡを加水分解すると、アミノ酸ＶＤ
とＶＩＣが得られ、次にこれを当業者に周知の方法によ
り、それぞれＶＦとＶＧにエピマー化する。アミノ酸Ｖ
Ｆ及びＶＧを前に述べたリンコサミニド類の任意のもの
と結合できる。

Ｖｌｌｌｉ　　　　　　　　　　　　　　　　ＶＧＵ　
−５７，９３０Ｅ　ＯＤ　−シス異性体（ＶＡ）は、第
１表で既述し九ＢＨニブロスで試験すると、次の抗菌ス
ハクトルをもっている。

腸球菌　　　６９４　　　　＞１０００化膿連鎖球菌　
　　　　　１５２　　　　　　　　　　６２．５肺炎双
球菌　　　　　　　４１　　　　　　　　　　６２．５
大腸菌　　　４５　　　　＞１０００ 肺炎杆菌　　　　　　　　５８　　　　　　　　＞１０
００シヨトミユラー菌　　　　１２６　　　　　　　　
　＞１０００緑膿菌　　　９５　　　　＞１０００ 実施例２　　７−　Ｃ１−ＭＴＬのその他類似体実施例
１の手順に従うが、そのアミノ酸の代わシに次のアミノ
酸を使用して、対応する新規な抗菌活性類似体類がそれ
らの遊離塩基又は酸付加塩としてつくられる。後者は当
業者に周知の方法にＨＯ−Ｃ＝Ｏ ＣＲ。

Ｈ３ ＩＩ２ Ｈ ○ 実施例３　　　ＭＴＬの類似体類 実施例１の手順に従うが、そのアミノ酸の代ゎシに次の
アミン−類を使用し、また７−ＣＩ−ＭＴＬの代わりに
ＭＴＬ　（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、８ｏｃ、　　８９巻２
４４８頁、１９６７年、ダブリ：Ｌ、　−・’／　：Ｌ
　ｌ／−ダー（Ｗ、５ｃｈｒｏｅ−ｄｅｒ　）、ビー・
バニスター（Ｂ、Ｂａｎｎ１ｓｔｅｒ　）及びエッチ・
ホーク七−ｒ　（Ｈ，Ｅｏｅｋｓｅｍａ　）　）　　を
使用して、対応する新規な抗菌活性類似体類がつくられ
る。

実施例４　　エピ−ＭＴＬの類似体類 実施例１０平原に従うが、そのアミノ酸の代わりに次の
アミノ酸類を使用し、又７−Ｃ１−ＭＴＬの代わりにエ
ピ−ＭＴＬ　（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、パーキ７−フイ
（Ｐｅｒｋｉｎ工、　）　、１９７４年３６０−　Ｂ頁
、パニスター）を使用して、対応する新規な抗菌活性類
似体類がつくられる。

−ｚ−３−ムｊ１（１亀イン（体 ■ 実施例５　　エピ−７−Ｃ１−ＭＴＬの類似体類実施例
１の手１［ｉＫ従うが、そのアミノ酸の代わりに次のア
ミノ酸類を使用し、７−Ｃ１−１ｉ１ＴＬの代わりにエ
ピ−７−０１−ＭＴＬを使用して、対応する新規な抗菌
活性類似体類がつくられる。

Ｈ ７−Ｃ１−’ＭＴＬをつくるの釦用いた手順だよってエ
ビ−７−Ｃ１−ＭＴＬがつくられるが、但し出発材料は
ＭＴＬの代わりにエピ−ＭＴＬである。

実施例２〜５の化合物類のほとんどのものの化学的及び
物理的性状は次のとおりである。

４１列　　　７−クロロ−ＭＴＬの７ザリン酸アミドＯ
Ｈ 実施例１０手順に従うが、そのアミノ酸の代わりにフザ
リン酸を使用して、σ−５５，５８１が得られる。

分析　Ｃ１ｅＨ２ｇＣ１Ｎ、ＯＳＢｒｇ一対して計算値
：　Ｃ＋５２−７０；　Ｎ＋６．７５ｉ　Ｎ、６．４７
ｉ８．７．４１ヨＣ１，８，１９ 測定値：　Ｃ＋５２．１５；　ＩＬ６．６５；　Ｎ＋６
．３６；Ｓ＋７．２１；　Ｃ１１７，９４ ルーシーへキプヒドロビコリンリ は１７−６０．９７０１ Ｈ （ｃ、ａ、、ｃｌ、ｙ、ｏ、５−（ｙ：＋ＨｚＯ）出発
材料４．ｏｔ　（０，００９３モル）、水４０ｄ１メタ
ノール切−１３７憾ＨＣｌ２１ｄ、及びｐｔｏ、触媒８
．０２の混合物をノー水素添加装置によシ、３　、５２
　ｋｇ／ｃｒＩｔ”（５０ｐｓｉ）で１８時時間光した
。触媒を除くために反応液をろ過し、ろ液を真空下で濃
縮すると、こはく色の油を生ずる。ＣＨＣｌ８Ｉ−メタ
ノール（２：１）溶液２０−に油を溶解し、存在する塩
酸を中和するに十分なトリエチルアミンを加える。ＣＨ
Ｃ１５−メタノール（２：１）からなる溶媒系を使用し
て、この溶液をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ
た。主生成物の二つのフラクションが得られる。早く移
動する方の材料を含有する７ラクシヨ／を一緒にして真
空下で蒸発させると、白色固体のフラクションＡを生ず
る。移動のおそい材料を含有するフラクションを一緒に
して真空下で蒸発させると、白色固体のフラクションＢ
を生ずる。

フラクションＢを少量のＥ２０に溶解し、ｐＨ２にする
に十分な量の３７４Ｈｃ１を加える。結晶化が起きた。

固体を集めてＨ，Ｏから再結晶させると、望んでいる生
成物Ｕ−６０，９７０Ｅｌｉの白色結晶、（融点２２４
〜２２６°Ｃ）を５〜３５％の収率で生じた。

分析　Ｃ１フＨ３２Ｃ１２Ｎ２ｏ５Ｓ　に対して計算値
：　Ｃ＋４７−９９；　Ｎ＋７．６３；　Ｎ＋５．８９
；Ｓ、６．７５ｉ　Ｃ１，１４，９２ 測定値：　Ｃ＋４７．９７；　Ｎ＋７．４２；　Ｎ＋６
．２３；Ｓ＋６．９０ｉ　Ｃ１１１４，８７ ｅＯＨ αつ　　＋１７ぎ　（Ｃ，１，０） ＣＭＲ分析は、提案の構造を支持している。

Ｕ−６０，９７０にのさまざまな細菌に対する最少阻止
濃度（Ｍ工Ｃ）は、μ２／−で以下のとおｈである。

黄色ブドウ球菌　　　７６　　　　０．１２５微生物　
ＵＣ＋　　Ｍ工Ｃ 黄色ブドウ球菌　　　５７０　　　　０．２５７４６　
　　　０．０６２ １　　　球　　　菌　　　　６９４　　　　　０．２５
化膿連鎖球菌　　１５２　　　０．００８肺炎双球菌　
　４１　　０．０１６ 犬　　　曝　　　薗　　　　　４５　　　　　３１．２
肺炎杆菌　５８　　７．８ ショトミュラー菌　　　１２６　　　　３１．２緑　　
　膿　　　菌　　　　　９５　　　　＞１２５試験手原
は実施例１で明らかにされたとおりである。

実験的に細菌で感染させた標準的な実験用はつかねずみ
について、Ｕ−６０，９７０１の生体試験も行なった。

Ｕ−５７，９３０１と比較しながら試験を行なった。

次の結果は、工型及び■型肺炎双球菌に対する生体試験
でＵ−６０，９７０１がＵ−５７，９３０！−より著し
く強い活性があることを示している。黄色ブドウ球菌と
溶血連鎖球菌に対しては、Ｕ−６０，９７０ＥはＵ−５
７，９３０１と本質的に同じ活性を示す。

はＵ−６１，７３４１’ すｎ （Ｃｘ−ｒ”５２ｃＩＮｘＯｓＳ、（Ｘ）”ｔｏ）前の
実験からのフラクションＡを、フラクションＢに対して
述べたものと同じ方法で、そのＨ（”１塩に転化した。

生成物の収率５〜３５チが得られ、そのＣＭＲスイクト
ルはフラクションＢから得られたものと本質的に同じで
あった。

実施例８　２−ホスフェート類似体 実施例１〜７でつくられる化合物類の２−ホスフェート
類似体は、当業者に周知の手１［Ｋよってつくられる。

明白で適切な変更によシ、合衆国特許第３，４８７，０
６８号で明らかＫされた手順を使用できる。基本的には
、任意の手順は影響を受けやすい基をまず当業者に周知
の手順によって保護することを含む。次にこれらはホス
ホリル化の完成した後に除去される。

実施例９　２−）ξルミテート類似体 実施例１〜７でつくられる化合物類の２−ノミルミテー
ト類似体は、当業者に周知の手順によってつくられる。

明白で適切な変更により、合衆国特許第３．５８０，９
０４号で明らかにされた手順を使用できる。基本的には
、任意の手順はまず影響を受けやすい基を当業者に周知
の手順によって保護することを含む。次にこれらは、塩
化バルミトイルとのアシル化の終了のあとで除去される
。

実施例２〜７でつくられる化合物類の代表的ないくつか
の最少阻止濃１．　（Ｍ工Ｃ）を次に述べる。

試験子１１１Ｈ−ｊ：上述のとおりである。

本発明化合物類は種々のダラム陽性及びグ・・ラム陰性
微生物に対して活性があるから、このような微生物を抑
制するため、さまざまな環境で使用できる。例えば、黄
色ブドウ球菌で汚染された食器の洗って積み重ねたもの
にこの菌を抑制するための殺菌剤として使用できる。ま
た、黄色ブドウ球菌で汚染された歯科及ｑ医科用設備の
消毒剤として使用できる。更に、本発明化合物類は、洗
濯した衣類の静菌用リンス剤として、また紙や織物の含
浸用に使用できる。これらはまた、プレート検定培地そ
の他の微生物学的培地中における感受性菌の生育を抑え
るにも有用である。

本発明化合物類は環−ＰＨに従ってプロトン化又は非プ
ロトン化形セ゛存在す゛る。プロトン化型を意図してい
る時には、化合物は製薬学的に受け入れられる酸付加塩
として存在し、非プロトン化型を意図する時には化合物
ｉ遊離塩基として存在する。

遊離塩基は、適当な酸でこれをｐＨ約７．ＯＫ、好まし
くはｐＨ約２ないしｐＨ５に中和することＫよって、安
定な酸付加塩に転化できる。この目的に適した酸は塩酸
、硫酸、燐酸、チオシアン酸、フルオロ珪酸、ヘキサフ
ルオロ砒酸、ヘキサフルオロ［酸、酢酸、こはく酸、く
えん酸、乳酸、マレイン酸、７　マー／Ｉ／　酸、Ａモ
イックアシッド、コール酸１．Ｊルミチン酸、粘液酸、
ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタール酸
、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、３
−フェニルサリチル酸、５−フェニルサリチル酸、３−
メチルゲルタール酸、オルトスルホ安息香酸、シクロヘ
キサンスルファミン酸、シクロペンタンプロピオン酸、
１．２−シクロヘキサンジカルボン酸、４−シクロヘキ
サンカルボン酸、オクタデセニルこはく酸、オクテニル
こはく酸、メタンスルホン酸、へりアンチン酸、ライネ
ッケ酸、ジメチルジチオカルバミン酸、ヘキサデシルス
ルファミン酸、オクタデシルスルファミン酸、ソルビン
酸、モノクロロ酢駿、ウンデシレン酸、４′−ヒドロキ
シアゾベンゼン−４−スルホン酸、オクタデシル硫酸、
ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸等を包含する。

酸付加塩は遊離塩基と同じ目的に使用できるが、又塩基
の品質向上のため使うこともでき′る。例えば遊離塩基
をピクリン酸塩のような水に溶けない塩に転化し、これ
を精製手順例えば溶媒抽出と洗浄、クロマトグラフィ、
分別液−液抽出、及び結晶化にかけ、次にアルカリ処理
によって遊離塩基型を再生するか、又は複分解によって
別の塩をつくるのに用いられる。又は遊離塩基を塩酸塩
や硫酸塩のような水溶性の塩に転化し、塩の水溶液を種
々の水と混ざらない溶媒で抽出してから、抽出溶液の処
理によって遊離塩基型を再生するか、又は複分解によっ
て別の塩に転化する。

上に明らかＫされた抗菌的な用途のほか、遊離塩基は緩
衝剤として又は制酸剤として使用できる。

合衆国特許第２，４２５，３２０号及び第２，６０６，
１５５号によれば、チオシアン酸付加塩はホルムアルデ
ヒドと縮合させると酸洗浄抑制剤として有用な樹脂状材
料を形成する。遊離塩基も有毒な酸に対する良好な賦形
剤となる。例えば合衆国特許第１，９１５，３３４号と
第２．０７５．３５９号によれば、フルオロ珪酸付加塩
は防戦剤として有用であり、また合衆国特許第３．１２
２，５３６号と１！　３，１２２，５５２号によれば、
ヘキサフルオロ砒酸とへキサフルオロ燐酸の付加塩は寄
生虫−ｍｌｌＥ剤として有用である。

本発明化合物類は、適当な組成物の形の抗菌剤として有
用である。これらの組成物は、遊離塩基又は薬学的に受
入れられるその塩類の形の活性化合物の適当量を含有す
る錠剤、カプセル、丸薬、粉末、粒剤、無菌の非経口溶
液又は懸濁液、及び経口溶液又は懸濁液、及び油−水乳
濁液のような単位適量形式で人間と動物へ投与するため
Ｋｍ供されるのが好ましい。

経口投与には、固体又は流体の単位投与量形式をつくる
ことができる。錠剤のような固体組成物をつくる釦は、
基本活性成分を製薬学的希釈剤又は担体としての滑石、
ステアリン酸マグネシウム、１１４ニカルシウム、珪酸
アルミニウムマグネシウム、硫酸カルシウム、殿粉、乳
糖、アラビアゴム、メチルセルロース、及び機能上同様
な材料等の慣用成分と混合する。作用を長びかせたり遅
らせたシする利点、或は封入薬物を所定の順序で作用さ
せる利点を備えた投与量単位を提供するため、錠剤を纜
層するか、又は別の形でコンパウンドすることができる
。例えば、錠剤が内側の適量と外側の適量成分からなり
、後者が前者を包む形にできる。２成分を腸溶皮層によ
って分離し、この層に胃内での崩壊に耐えて内側成分を
十二指腸へ無傷のまま通過させたり、または放出を遅ら
せたりする役目を行なわせることもできる。このような
腸溶皮層や被覆には、多数の重合体の酸、又は重合体の
酸と七ラック、セチルアルコール、セルロース・アセテ
ート・フタレート、スチレン−マレイン酸共重合体等の
ような材料との混合物を含めた種々の材料を使用できそ
の代わシに、二つないしそれ以上の相客れない活性成分
を含有する錠剤の製造に二成分系を利用できる。錠剤と
同じ方法でウェファ−はつくられるが、形や蔗糖その他
の甘味剤と風味料が含まれている点が異なるのみである
。最も簡単な態様の場合、カプセルは錠剤のように、処
方剤の化合物を不活性な製薬学的希釈剤と混合し、適当
な大きさの硬いゼラチンカプセルへ混合物を充填するこ
とでつくられる。別の態様では、活性化合物を含有する
重合体酸の被覆ビーズを硬いゼラチンカプセルに詰める
ことによってカプセル剤をつくる。歌いゼラチンカプセ
ルは、活性成分と受け入れられる植物油、軽質液体はト
ロラタム又はその他の不活性油とのスラリーの機械によ
るカプセル封入によってつくられる。

シロップ剤、エリキジール剤及び懸濁液のような経口投
与向けの流体単位投与量形式をつくることができる。活
性化合物の水浴型のものは砂糖、芳香性風味料及び防腐
剤と共に水性賦形剤中に溶解されるとシロップ剤ができ
る。エリキジール剤は、芳香性風味料と共に砂糖のよう
な適当な甘味料を加えた水−アルコール（エタノール）
の賦形剤を使用してつくられる。懸濁液は、アラビアゴ
ム、トラガカントゴム、メチルセルロース等のような懸
濁剤の助けを借りて、シロップ用賦形剤によシネ溶性型
につくることができる。

局所剛軟こうは、はトロラタム、ラノリン、ポリエチレ
ングリコール、それらの混合物等の適当な軟こう基材中
釦活性化合物を分散させることＫよってつくられる。軟
こう基材に分散させる前に軽質液体はトロラタムを暦砕
剤として利用するコロイドミルにより、化合物を微粉砕
するのが有利である。局所用クリーム及びローションは
、水中に油相を乳化させる前に、油相に化合物を分散さ
せることＫよってつくられる。

非経口投与には、流体の単位投与量形式は、活性化合物
と無菌賦形剤（水が好適）を利用してつくられる。活性
化合物は、使用形式及び濃度にもよるが、賦形剤中に懸
濁させるか、又は溶解させることができる。溶液をつく
るには、活性化合物の水溶性型を注射用水に溶解し、適
当な小びん又はアンプルに充填、封入する前べろ過滅菌
する。

局所麻酔剤、防腐剤及び緩衝剤のような助剤を賦形剤中
に＃解するのが有利である。安定性を高めるため、小び
んに充填後、組成物を凍結し、真空下で水を除去する。

凍結乾燥した粉末を小びん中に封入し、使用直前に溶液
を再構成するため添えた注射用水の小びんを補充する。

非経口懸濁液は実質的に同じ方法でつくられるが、但し
活性化合物を溶解する代わりに賦形剤中に懸濁させ、“
ろ過による獣菌はできない。無菌の賦形剤中に懸濁する
前Ｋ、活性化合物は酸化エチレンに当てて滅菌する。活
性化合物の均一分布を容易にするため、組成物中に表面
活性剤又は湿潤剤を含めるのが有利である。

本明細書及び特許請求の範囲で使われる用語の単位投与
量（適量）形式とは、人間の患者及び動物用に単位投与
量として適した物理的にばらばらになった単位のことで
あり、各単位は必要な製薬学的希釈剤、担体又は賦形剤
と共同して望んでいる治療効果を生ずるために計算され
た所定量の活性材料を含有する。本発明の新規な単位投
与量形式の明細は、（ａ）活性材料のすばらしい性質と
、達成しようとする特定の治療効果、及び（ｂ）本明細
書で詳細に明らかにされているように、人間及び動物へ
の治療用にこのような活性材料をコンパウンドする。

技術に固有の制限によって指図されかつ直接これらによ
っているが、これらの仕様は本発明の特徴である。本発
明に従う適当な単位投与量形式の例は、鋺剤、カプセル
、丸薬、トローチ、生薬、粉末薬包、粒剤、ウェファ−
、カシェ、茶サジ量、大サジ量、滴びん量、アンプル、
小びん、以上の任意のものの別々の複数使用、及び本明
細書に記載のその他の形式である。

本明細ＷＫ記載の症状の処置用に組成物の主活性成分と
してこの活性化合物を投与するほか、有利な組合せの性
状を得るため、とのコン／！！！ウンドに他の種類の化
合物を含めることができる。このような組合せは、本活
性化合物と共に、スはクチノマイシン、クロラムフェニ
コール、ノボビオシン、ジヒドロノボビオシン、テトラ
サイクリン類（例えばテトラサイクリン類 リン、及びクロルテトラサイクリン）、ハエシリン類、
エリスロマイシン、カナマイシン、ストレフトマイシン
、ネオマイシン、ポリミキシン、バシトラシン、ニスタ
チン、フィリピン、フマギリン及びエンドマイシンのよ
うな、組成物の抗菌スはクトルを広げ、特定細菌に対す
る相乗作用をもつ抗生物質類；ハイドロコルチゾーン、
プレドニソロン、６α−メチルヲレドニソロン、６α−
フルオロプレドニソロン等のような抗炎症活性をもつス
テロイド類；アスピリン、サリチル酸ナトリウム（アセ
チルサリチル陵）無水物、Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフ
ェニル及びサリチルアミドのような鎮痛剤ｉクロロフエ
ニラミンマレエート、ジフェニルヒドラミン、プロメタ
シン、ビラチアジン等のような抗ヒスタミン剤；サルフ
ァジアジン、サルファメタシン、サルファジアジン、サ
ルファメタシン、サルファゾメチロキサゾール、サルフ
ァメチゾール等のようなサルファ剤；ウンデシレン酸、
プロピオン酸ナトリウム、サリチルアニリド、カプリル
酸ナトリウム及びヘキセチジンのような防カビ剤；及び
ビタミン剤を包含する。

活性化合物の治療における適量は、投与径路、患者の年
令、体重、症状、及び処置する特定の病気によって決ま
る。約１５〜ｓｏｏ　ｍｙで１日１〜４回（６時間毎）
の投与量計画は、組成物が有効であるほとんどの症状の
処置に対して有効な範囲を包含している。小児には、１
日ゆ当り１５〜３０１Ｍ１の基盤で計算された投与量を
、６時間毎に投与する。

好都合な又効果的な投与のため、単位適量形式にして活
性化合物を適当な製薬学的担体とコンノミランドする。

本発明の好ましい態様では、適量単位は全身的処置用に
１５、（９）、父、１２５，２５０及び５００■であり
、局所処置用には０．２５．０．５．１，２及び５チ量
であり、また非経口投与用には５〜６５％（Ｗ／Ｖ）の
化合物を含有する。本活性化合物と一種又はそれ以上の
その他活性成分を含有する組成物類の投与量は、このよ
うな各成分の通常投与量を参照しながら決定されるべき
である。

以下の実施例は本発明を実施するためと本発明者が考え
た最もよい態様の例示であるが、限定的に考えられては
ならない。

実施例は活性化合物として１７−５７．９３０　Ｋ又は
Ｕ−６０，９７０Ｋを使うが、これは本発明のその他活
性化合物類を代表するだけのものであることを理解すべ
きである。前の実施例とは区別して、以下は組成物実施
例である。

組成物実施例１　　カプセル １個当りｔ７−５７，９３０Ｋ又はＵ−６０，９７０Ｋ
　２５０９を含有する経口用の硬い二殻ゼラチンカプセ
ルｉ　、ｏｏｏ個を、次の種類及び量の材料からつくる
。

Ｕ−５７，９３０Ｋ又はＵ−６０，９７０Ｋ　　　　　
　　２５０　Ｓ’とうもろこし殿粉　　　　　　　　　
　　　　　１００Ｐ滑　　　石　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　７５　　ｆステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　　　２５　？材料を完全に混合し、通
常の方法でカプセル化する。

上のカプセルは４時間毎Ｋｌカプセルの経口投与で成人
の全身的感染処置に有効である。

上の手順を使用して、上記の２５０２の代わりＫ１５、
（９）、父、１２５及び５００２のＵ−５７’、９３０
１！！又はσ−６０．９７０ＩＣを使用して、１５、（
９）、艶、１２５及び５００■のＵ−５７，９３０１１
！又はＵ−６０，９７０１１：を含有するカプセルが同
じようＫつくられる。

組成物実施例２　　カプセル １個当りＵ−５７，９３０ｍ又は１７−６０，９７０Ｋ
　２００　Ｔ９とテトラサイクリン塩酸塩２５０■を含
有する経口用の硬い二股ゼラチンカプセル１，０００個
を次の種類及び量の成分からつくる。

σ−５７，９３０ｍ又はＵ−６０，９７０Ｋ　　　　　
　　２０Ｏｆテトラサイクリン塩酸塩　　　　　　　　
　　　２５０？滑　　　　石　　　　　　　　　　　　
　　　　　７５　ｆステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　　　　２５２成分を完全に混合し、次に通常の方
法でカプセル化する。

上のカプセルは、６時間毎に１カプセルの経口投与で成
人の全身的感染処置に有用である。

上の手順を使用して、テトラサイクリンの代りにクロラ
ムフェニコール、オーシテトラサイクリン、クロルテト
ラサイクリン、フマギリン、エクスロマイシン、ストレ
プトマイシン、ジヒドロノボビオシン、及びノボビオシ
ン２５０２を使用して、Ｕ−５７，９３１又はＵ−６０
，９７０１とこれらの抗生物質の各々を含有するカプセ
ルが同じようＫつくられる。

テトラサイクリンの代わｊ５にカリウムはニジリンＧＱ
ようなはニジリンを使用する時忙は、カシセル当り２５
０．００Ｏ単位を使用する。

このような組合せ生成物は、６時間毎に１カプセルの経
口投与によって成人の混合感染の全身的処萱に有用であ
る。

組成物実施例３　　錠剤 １輯当りｆｆ−５７，９３０Ｋ又はＵ−６０，９７０Ｋ
　５００■を含有する経ロ用綻剤１，０００個を次の種
類及び量の材料からつくる。　− １７−５７、９３０Ｋ又はＵ−６０，９７０Ｅ　　　　
　　　５００　Ｐ乳　　　　糖　　　　　　　　　　　
　　　　　１２５ｆとおもろこし殿粉　　　　　　　　
　　　　　　　６５２ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　　　　２５２軽質液体ペトロラタム　　　　
　　　　　　　　　３２成分を完全く混合し、スラップ
にする。スラップは１６番のふるいを強制通過させて破
壊する。生又は１ｌｌｒ−６０，９７０１！！　５００
　Ｈｉを含有する錠剤へする。

上の錠剤は、４時間毎に１錠の経口投与により成人の全
身的感染処置に有用である。

σ−５７，９３０ｍ又はσ−６０．９７０１１１ｆの量
を２５０ｆＩｆＣ減らす以外は上の手順を使用して、Ｕ
−５７，９３０１！：又はＵ−６０，９７０Ｋ　２５０
岬を含有する錠剤がつくられる。

組成物実施例４　　錠剤 １錠当り１７−５７．９３０１又はｔｒ−６０，９７０
１２５０１１ｇとサルファジアジン、サルファメラジン
及びサルファメタシン計２５０１１Ｉｉ（各ｓ３．３ｍ
ｐ　）を含有する経口錠剤１，０００錠を、次の種類及
び量の材料からつくる。

ＩＴ−５７，９３０Ｋ又はＵ−６０，９７０１２５０ｆ
サルファジアジン　　　　　　　　８３．３　Ｐサルフ
ァジアジン　　　　　　　　８３．３　ｆサルファメタ
シン　　　　　　　　８３．３　Ｐ乳　　　　　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　５０　Ｐとうもろこし殿
粉　　　　　　　　５０　Ｆステアリン酸カルシウム　
　　　　　　　　　２５　Ｆ軽質液体はトロラタム　　
　　　　　　　　　　５ｆ成分を完全に混合しスラップ
化する。スラップは１６番ふるいを強制通過させて破壊
する。生ずる顆粒を、Ｕ−５７，９３０Ｋ又はＵ−６０
，９７０ＦＸ２５０１Ｈ１とサルファジアジン、サルフ
ァメラジン、及びサルファメタシン計２５０　ｒｍｉ　
（各８３．３■）を含有する錠剤に圧縮する。

上の錠剤はまず４＠を経口投与し、次に６時間毎に１１
＠の投与によシ全身的感染処置に有用である。

泌尿器感染の処置には、上の処方剤の三つのサルファ剤
の代わりに、サルファメチルチアジアゾール２５０ｆ又
はサルファ七タミド２５０２を使用するのが有利である
。

”Ｊ−５７，９３０１！！又はＵ−６０，９７０１２５
０■を含有する経口用水性懸濁液１，０ＯＯＣＣを次の
種類及び量の成分からつくる。

Ｕ−５７、９３０Ｋ又はσ−６０．９７０Ｅ　　　　　
５０　ｆサルファジアジン　　　　　　　３３．３　ｆ
サルファジアジン　　　　　　　３３．３９サルフアメ
タシン　　　　　　　３３．３　Ｆくえん酸　　　　　
　　２ｆ 安息香酸　　　　　　１２ 庶　　　　　塘　　　　　　　　　　　　　７００２ト
ラガカント　　　　　　　　　　５２レモン油　　　　
　　　２ＣＣ 庶塘、トラガカント及びレモン油を分散させる。

ＩＪ−５７，９３０Ｋ又はＵ−６０，９７０ＩＣと微粉
砕サルファ剤が、均一に分布されるまでシロップ中でか
きまぜる。全量を１，０ＯＯＣＣにするのく十分な水を
加える。

こうしてつくられる組成物は、１日ＶＣ４回茶サジ１杯
ずつの投与量で、成人の肺炎の全身的処置に有用である
。

組成物実施例６　　非経口溶液 ＩＣＣ中にＵ　−５７，９３０ｍ又はＵ−６０，９７０
Ｉｎ　２００１Ｗを含有する筋肉用使用の無菌水溶液を
次の種類及び量の材料からつくる。

σ−５７，９３０Ｆｌｔ又はＵ−６０，９７０１２００
Ｐリドカイン壇酸塩　　　　　　　　　　　　　　４２
メチルパラに７　　　　　　　　２．５２注射用水　　
　　　１．０ＯＯＣＣＫする量成分を水に溶解し、ろ過
によって溶液を滅菌する。無菌溶液を小びんに充填し、
小びんを密封する。

組成物実施例７　　非経口調製剤 ＩＣＣ中にσ−５７，９３０１又はＵ−’６０，９７０
　Ｋ　２００　’ＷとスＲクチノマイシン硫酸塩４００
■を含有する筋肉用使用の無菌水溶液を次の種類及び量
の成分からつくる。

Ｕ−５７，９３０１！又はＵ−６０，９７０Ｋ　　　　
　　２００　ｆスにクチノマイシン硫酸塩　　　　　　
　　４００２乳　　　　糖　　　　　　　　　　　　　
　　　５０　　Ｐ注射用水　　　　　　　　１，０ＯＯ
ＣＣとする量Ｕ−５７，９３０ｍ又はＵ−６０，９７０
１、スベクチノマイシン硫酸塩及び乳糖を水に溶解し、
溶液をろ過によって滅菌する。２０Ｃの量で滅菌溶液を
無菌的な小びんに無菌的に充填し、凍結させる。高真空
下で水を除去し、凍結乾燥した粉末の入った小びんを封
入する。使用直前に溶液２ＣＣをつくる注射用無菌水の
十分量を小びんに加える。

組成物実施例８　　局所用軟こう ０．２５％の軟こう１．００Ｏｆを次の種類及び量の成
分からつくる。

Ｕ−５７，９３０１！：又はＵ−６０，９７０１２，５
ｆ酸化亜鉛　　　　５０　？ カ　　　ラ　　　ミ　　　ン　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５０　　ｆ液体ペトロラタム（重質）　
　　　　　　　　２５０　ｆ羊　　　　脂　　　　　　
　　　　　　　　　２００　？白色ハトロラタム　　　
　　　　　　１，０００ｆとする量白色はトロラタムと
羊脂を溶融し、液体はトロラタム１００２をこれに加え
る。１１Ｆ−５７，９３０１！ｉ又はＵ−６０＋９７０
］１Ｇ　、酸化亜鉛及びカラミンを残りの液体はトロラ
タムに加えミ粉末が微粉砕されて均一分布されるまで混
合物を粉砕する。粉末混合物を白色Ｒトロラタム混合物
中Ｋかきまぜ、軟こうが固まるまでかぎまぜを続ける。

上の軟こうは、感染の処置用に曙乳類の皮膚に局所的に
塗布すると有用である。

上の組成物は、酸化亜鉛とカラミンを省略してつくるこ
とができる。

上の手順に従って、上で用いた２、５１の代わりにｔＴ
−５７，９３０２１ｉ又はＵ−６０，９７０Ｅ！の５．
１０、加及び５０Ｐを使用して、０．５．１．２、及び
５％の量ＯＵ−５７，９３０Ｋ又はＵ−６０，９７０１
ヲ含有ｆル軟コうが同じようにつくられる。

組成物実施例９　　クリーム １用り、リームｉ、ｏｏｏ　ｙを次の種類及び量の成分
からつくる。

Ｕ−５７，９３０Ｋ又はσ−６０．９７０１１８　　　
　　５０　Ｐテガシッド・レギュラー１）１５０　Ｓ’
練　　　ろ　　　　う　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１００　　Ｐプロピレング
リコール　　　　　　　　　　　５０２ポリンルに一ト
８０　　　　　　　　　　　　　５２メチルノξラベン
　　　　　　　　　１ｙ脱　イ　オ　ン　水　　　　　
　１，０ＯＯＰとする量１）コールドシュミット・ケミ
カル・コーポレーションにューヨーク州ニューヨーク）
カらの自己乳化するグリセリル・モノステアレート。

テガシツドと椋ろうを７０〜８０′Ｃの温度で一緒に溶
成する。本釣５００５’にメチルパラベンを溶解し、プ
ロピレングリコール、ポリンルーニート８ｏ、及びＵ−
５７，９３０１！！又はＵ−６０，９７０１！：を順々
に加え、７５〜（資）Ｃの温度を保つ。メチルパラベン
混合物をテガシツドと鯨ろうとの溶融物に、−’Ｌ・Ｉ
！かきまぜながら徐々に加える。たえずかきまぜながら
、温度が４０〜４５°Ｃに低下するまで、少なくとも加
分間添加を続ける。本釣ＥｔＪＰに溶解したくえん酸２
．５２と二塩基性燐酸ナトリウム、０．２　Ｆを混入す
ることによって、最終的なりリームのｐＨを３．５に調
整する。最後に、最終重量を１．０ＯＯｆＫもっていく
十分量の水を加え、調製剤が冷却して固まるまで均質に
保つようにかきまぜる。

上の組成物は入間の１内感染の処置に有用である。

組成物実施例１０　　　眼科剛軟こう ０．５チσ−５７，９３１１：又はυ−６０，９７０Ｋ
を含有する眼科剛軟こう１．００Ｏｆを次の種類及び量
の成分からつくる。

ＴＪ−５７，９３０Ｅ又はＵ−６０，９７０Ｅ　　　　
　　　５　Ｐバシトラシン　　　　　　　　　　１２．
２１ポリミキシンＢ硫酸塩（１０，００Ｏ単位７〜）１
２軽質液体にトロラタム　　　　　　　　　　２５０７
羊　　　　脂　　　　　　　　　　　　　　２００２ｎ
色はトロラタム　　　　　　　　　　１．ＯＯｉとする
量空気式超微粉砕機によって固体成分を微粉砕し、軽質
液体、はトロラタム忙加える。混合物をコロイドミル忙
かけて微粉砕粒子を均一分布させる。羊脂と白色にトロ
ラタムを一緒に溶融し、うらごしして温度を４５〜５０
”ｃに調整する。液体にトロラタムのスラリーを加え、
固まるまで軟こうをかきまぜる。１ドラム（３，９９）
の眼科用チューブに軟こうを包装するのが適している。

上の軟こうは、人間その他の動物の局所感染の処置のた
め眼に有用に適用される。

上の組成物は炎症の処置用にメチルプレドニソロンｓ　
ｙ　（０，５％　）を含有するのが有利であるが、その
代わりにバシトラシンとポリミキシンＢ硫酸塩を省略で
きる。

組成物実施例１１　　　点眼剤／耳滴剤１ｃｃ当りσ−
５７，９３０　Ｋ又はＵ−６０，９７０１１１０１ｎと
メチルプレドニソロン５■を含有する眼又は耳用の無菌
的水溶液１，０ＯＯＣＣを、次の種類及び量の成分から
つくる。

Ｕ−５７，９３０Ｅ又はσ−６０．９７０Ｋ　　　　　
　１０　Ｐメチルプレドニノロン燐酸ナトリウム　　　
　　５？くえん酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　
　　４．５２罵亜迩酸ナトリウム　　　　　　　　　　
　　　　１２ホリエチレンクリコール　＋００”　　　
　　　１２０　ｆミリスチル−γ−ピコリニウムクロラ
イド　　　　　　０．２２ポリビニルピロリドン　　　
　　　　　　　　　　１２脱　イ　オ　ン　水　　　　
　　　１，０ＯＯＣＣとする量成分を水に溶解し、生ず
る溶液をろ過によって滅菌する。溶液を無菌の滴びん容
器に無菌的に充填する。

こうしてつくられる組成物は、眼と耳、並びに動物の身
体のその他の敏感な組織の炎症及び感染の局所処置に有
用である。

次の種類及び量の成分からトローチ１０，０００個をつ
くる。

［１−５７，９３０Ｋ又はＵ−６０，９７０Ｆ！　　　
　　　１００　ｆネオマイシン硫酸塩　　　　　　　　
　　　　５０２ポリミキシンＢ硫酸塩（１０，００Ｏ単
位／＋＋ｖ）　　　　　ｘｙアミノ安、１香酸エチル　
　　　　　　　　　５０？ステアリン酸カルシウム　　
　　　　　　　１５０？粉　末庶　塘　　　　　　　　
　５．０００５’とする量粉末材料を完全に混合し、通
常の圧縮綻剤の製造技術に従って、０．５１のトローチ
に圧縮する。

る。

１個２．５２の重さで、Ｕ−５７，９３０１又はσ−６
０．９７０　Ｋ１００■を含有する生薬１，０００個を
、次の種類及び量の成分からつくる。

υ−５７，９３０ＦＸ又はＵ−６０，９７０Ｋ　　　　
　　１００　ｆポリミキシンＢ硫酸塩（１０，００Ｏ単
位／ＩＮり　　　　　１．２５１メチルプレドニソロン
　　　　　　　　　　　　１２アミノ安息香酸エチル　
　　　　　　　　　７５？酸化亜鉛　　　　　　　６２
．５　Ｐ プロピレングリコール　　　　　　　　　　１６２．５
９ポリエチレングリコール４．０００　　２，５０Ｏｒ
とする量Ｕ−５７，９３０Ｋ又はＵ−６０，９７０Ｅ、
ポリミキシンＢ硫酸塩、メチルプレドニソロン、アミノ
安息香酸エチル及び酸化亜鉛をプロピレングリコールに
加え、粉末が微粉砕されて均一分布されるまで混合物を
練る。ポリエチレングリコール４０００を溶融し、プロ
ピレングリコール分散液をかきまぜなから徐々に加える
。冷却していない金型に４０°Ｃで懸濁液を注ぐ。

組成物を放冷して固化させ、金型から取り出して、各生
薬を箔で包む。

上の生薬は炎症及び感染の局所的処置用として直腸に挿
入される。

その代わりに、ステロイドを省略して上の組成物をつく
ることができる。

組成物実施例１４　　　乳腺炎軟こう 乳牛の乳腺炎処置剛軟こう１．００Ｏｆを次の種類及び
量の成分からつくる。

Ｕ−５７，９３０Ｋ又はｔ７−６０．９７０Ｅ　　　　
　　２５　Ｐメチルプレドニソロンアセテート　　　　
　　　０．５１軽質液体Ｒトロラタム　　　　　　　　
　　３００　Ｐ無水クロロブタノール　　　　　　　　
　　　５２ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　
　　　　！Ｍ’白色はトロラタム　　　　　　　　　１
．００（ｌとする量Ｕ−５７，９３０Ｋ又はＵ−６０，
９７０にとメチルプレドニソロンアセテートを、微粉砕
されて均一分布されるまで軽質液体はトロラタムと一緒
に練る。クロロブタノール、ポリソルベート（資）、落
花生油Ｙル及び白色はトロラタムを４８．９°Ｃ（１２
０°Ｆ）に加熱して溶融物を形成させ、液体はトロラタ
ム分散液をその中に混ぜ込む。たえずかきまぜながら、
分散液を室温まで放冷、固化させ、１０？の投与量で使
い捨ての乳腺炎用注射器に充填する。

組成物実施例１５　　　動物飼料 次の種類及び量の成分から飼料ミックス１，０００２を
つくる。

Ｕ−５７，９３０Ｋ又はＵ−６０，９７０１１０ｆ大豆
粉　　　　　４００？ 魚　　　　　粉　　　　　　　　　　　　　　　　４０
０　？小麦胚芽油　　　　　　　　　　　５０　Ｆもろ
こし塘蜜　　　　　　　　　　１４０？成分を一緒に混
合し、圧縮してはレットにする。

この組成物は、輸送中の予防のため実験動物、すなわち
ラット、はつかねずみ、モルモット、ハムスターに給餌
できる。

家禽、例えばにわとり、あひる、七面鳥、ガチョウのよ
うなその他の動物には、Ｕ　−５７，９３０１又はＵ−
６０，９７０１１１：の望んでいる投与量を与える計算
量の組成物を動物の通常飼料に添加できる。

組成物実施例１６ 以上の組成物実施例１〜１５の各々の手順に従って、治
療特性を提供するために、本発明の各々の抗菌活性化合
物は、実施例中に示されたσ−５７，９３０］！！又は
Ｕ−６０，９７０Ｔ！−に対するものと等価の量で代替
される。

同様に、上の遊離塩基化合物類の各々は、製薬学的に（
又は薬理学的１／Ｃ）受入れられる酸付加塩、例えば塩
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、くえん酸塩、乳酸塩、
酢酸塩、酒石酸塩、及びこはく酸塩の形で使用できる。

更く、上の本発明の抗菌活性化合物類の各々のものの２
−ホスフェート及び／又は２−パルミテートを活性成分
として代わりに使用すると、治療特性をもつ組成物類が
提供される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、 式▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物、その２−ホスフェートと２−パルミテート、
   又は製薬学的に受け入れられるその酸付加塩 〔Ｒ＿１とＲ＿２は環の２、３、４、５、６、７、８又
   は９の位置にありうるものであり、Ｒ＿１は、すでにＲ
   ＿２で置換されてはいない環の任意の位置で、一個又は
   複数個置換しうるものであつて、水素、アルキル、置換
   されたアルキル（アルキル部分は１〜８個の炭素原子）
   又はその異性体型、シクロアルキルと置換されたシクロ
   アルキル、置換された酸素、置換された窒素、ハロゲン
   、フェニルと置換されたフェニル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ
   −ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＲ＿４Ｒ＿５、又は、
   その異性体型（ここでｎは１〜４の整数であり、Ｒ＿４
   とＲ＿５はＨ又は１〜８個の炭素原子のアルキル又はそ
   の異性体型である）からなる群から選ばれ、Ｒ＿２はす
   でにＲ＿１で置換されてはいない環の任意の位置で一個
   置換しうるもので、▲数式、化学式、表等があります▼
   であるが、ここでＸは７（Ｒ）−ヒドロキシ−メチル１
   −チオ−α−リンコサミニド、７（Ｓ）−ヒドロキシ−
   メチル１−チオ−α−リンコサミニド、７（Ｓ）−ハロ
   −メチル１−チオ−α−リンコサミニド、７（Ｒ）−ハ
   ロ−メチル１−チオ−α−リンコサミニド、７（Ｓ）−
   メトキシ−メチル１−チオ−α−リンコサミニド、７−
   デオキシ−７（Ｓ）−（メチルチオ）−メチル１−チオ
   −α−リンコサミニド、７−デオキシ−７（Ｓ）−（２
   −ヒドロキシエチルチオ）−メチル１−チオ−α−リン
   コサミニド及び−７−デオキシ−７（Ｓ）−（３−ヒド
   ロキシプロピルチオ）−メチル１−チオ−α−リンコサ
   ミニドからなる群から選ばれる化合物のアミノ官能基で
   あり、Ｒ＿３はＨ、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５及び−ＣＨ
   ＿２−ＣＨ＿２−ＯＨからなる群から選ばれ、ｎは１〜
   ４の整数である〕。 ２、Ｒ＿１が４−位置にあつて１〜８個の炭素原子のア
   ルキル又はその異性体型である、特許請求の範囲第１項
   による化合物、又は製薬学的に受け入れられるその酸付
   加塩。 ３、 式▲数式、化学式、表等があります▼ の特許請求の範囲第１項による化合物、又は製薬学的に
   受け入れられるその酸付加塩。 〔Ｒ＿１は、環の３、４、５、７、８又は９の位置で、
   一個又は複数個置換しうるものであつて、水素、アルキ
   ルと置換されたアルキル（アルキル部分は１〜８個の炭
   素原子）又はその異性体型、シクロアルキルと置換され
   たシクロアルキル、置換された酸素、置換された窒素、
   ハロゲン、フェニルと置換されたフェニル、−（ＣＨ＿
   ２）＿ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＲ＿４Ｒ＿５
   、又はその異性体型（ここでｎは１〜８の整数であり、
   Ｒ＿４とＲ＿５はＨ又は１〜８個の炭素原子のアルキル
   又はその異性体型である）からなる群から選ばれ、Ｒ＿
   ３はＨ、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５及び−ＣＨ＿２−ＣＨ
   ＿２−ＯＨからなる群から選ばれ、ｎは１〜４の整数で
   あり、Ｙは７（Ｒ）−ヒドロキシ、７（Ｓ）−ヒドロキ
   シ、７（Ｓ）−ハロ、７（Ｒ）−ハロ、７（Ｓ）−メト
   キシ、７（Ｓ）−（メチルチオ）、７（Ｓ）−（２−ヒ
   ドロキシエチル−チオ）又は７（Ｓ）−（３−ヒドロキ
   シプロピルチオ）である〕。 ４、Ｙが７（Ｒ）−ヒドロキシと７（Ｓ）−ハロからな
   る群から選ばれる、特許請求の範囲第３項による化合物
   。 ５、７（Ｓ）−ハロが７（Ｓ）−クロロである、特許請
   求の範囲第４項による化合物。 ６、Ｙが７（Ｓ）−ハロであり、Ｒ＿１が１〜８個の炭
   素原子のアルキル又はその異性体型であり、Ｒ＿３が水
   素である、特許請求の範囲第３項による化合物。 ７、Ｙが７（Ｓ）−ハロであり、Ｒ＿１がＣ＿２Ｈ＿５
   であり、Ｒ＿３が水素である、特許請求の範囲第６項に
   よる化合物。 ８、Ｙが７（Ｓ）−ハロであり、Ｒ＿１がＣ＿４Ｈ＿９
   であり、Ｒ＿３が水素である、特許請求の範囲第６項に
   よる化合物。 ９、７（Ｓ）−ハロが７（Ｓ）−クロロである、特許請
   求の範囲第６、７又は８項の任意の請求項による化合物
   。 １０、 式▲数式、化学式、表等があります▼ の特許請求の範囲第１項に記載 の化合物、又は製薬学的に受け入れられるその酸付加塩
   。 １１、 式▲数式、化学式、表等があります▼ の特許請求の範囲第１項に記載の化合物、 又は製薬学的に受け入れられるその酸付加塩。 １２、Ｒ＿１とＲ＿３が水素であり、Ｙが７（Ｓ）−ハ
   ロである、特許請求の範囲第３項による化合物。 １３、Ｒ＿１が水素、Ｒ＿３がＣＨ＿３、及びＹが７（
   Ｓ）−ハロである、特許請求の範囲第３項による化合物
   。 １４、５−位置にあるＲ＿１がエチル、Ｒ＿３がメチル
   、及びＹが７（Ｓ）−ハロである、特許請求の範囲第３
   項による化合物。 １５、５−位置にあるＲ＿１がエチル、Ｒ＿３がＨ、及
   びＹが７（Ｓ）−ハロである、特許請求の範囲第３項に
   よる化合物。 １６、Ｒ＿１がＨ、Ｒ＿３が−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ
   Ｈ、及びＹが７（Ｓ）−ハロである、特許請求の範囲第
   ３項による化合物。 １７、Ｙが７（Ｓ）−クロロである、特許請求の範囲１
   ２、１３、１４、１５又は１６項の任意の請求項による
   化合物。 １８、Ｒ＿１とＲ＿３が水素で、Ｙが７（Ｒ）−ヒドロ
   キシである、特許請求の範囲第３項による化合物。 １９、Ｒ＿１とＲ＿３が水素で、Ｙが７（Ｓ）−ヒドロ
   キシである、特許請求の範囲第３項による化合物。 ２０、４−位置にあるＲ＿１がエチルで、Ｒ＿３が水素
   、及びＹが７（Ｓ）−ヒドロキシである、特許請求の範
   囲第３項による化合物。 ２１、Ｒ＿１とＲ＿３が水素で、Ｙが７（Ｒ）−ハロで
   ある、特許請求の範囲第３項による化合物。 ２２、４−位置にあるＲ＿１がエチル、Ｒ＿３が水素及
   びＹが７（Ｒ）−ハロである、特許請求の範囲第３項に
   よる化合物。 ２３、Ｙが７（Ｒ）−クロロである、特許請求の範囲第
   ２１又は２２項の任意の請求項による化合物。 ２４、 式▲数式、化学式、表等があります▼ の特許請求の範囲第１項に記載 の化合物、その２−ホスフェート、２−パルミテート、
   又は製薬学的に受け入れられるその酸付加塩 〔式中Ｘは７（Ｒ）−ヒドロキシ−メチル１−チオ−α
   −リンコサミニド、７（Ｓ）−ヒドロキシ−メチル１−
   チオ−α−リンコサミニド、７（Ｓ）−ハロ−メチル１
   −チオ−α−リンコサミニド、７（Ｒ）−ハロ−メチル
   １−チオ−α−リンコサミニド、７（Ｓ）−メトキシ−
   メチル１−チオ−α−リンコサミニド、７−デオキシ−
   ７（Ｓ）−（メチルチオ）−メチル１−チオ−α−リン
   コサミニド、７−デオキシ−７（Ｓ）−（２−ヒドロキ
   シエチルチオ）−メチル１−チオ−α−リンコサミニド
   及び７−デオキシ−７（Ｓ）−（３−ヒドロキシプロピ
   ルチオ）−メチル１−チオ−α−リンコサミニドからな
   る群から選ばれる〕。 ２５、 式▲数式、化学式、表等があります▼ の特許請求の範囲第１項に記載 の化合物、２−ホスフェ−ト、２−パルミテート、又は
   製薬学的に受け入れられるその酸付加塩。 〔式中、Ｘは７（Ｒ）−ヒドロキシ−メチル１−チオ−
   α−リンコサミニド、７（Ｓ）−ヒドロキシ−メチル１
   −チオ−α−リンコサミニド、７（Ｓ）−ハロ−メチル
   １−チオ−α−リンコサミニド、７（Ｒ）−ハロ−メチ
   ル１−チオ−α−リンコサミニド、７（Ｓ）−メトキシ
   −メチル１−チオ−α−リンコサミニド、７−デオキシ
   −７（Ｓ）−（メチルチオ）−メチル１−チオ−α−リ
   ンコサミニド、７−デオキシ−７（Ｓ）−（２−ヒドロ
   キシエチルチオ）−メチル１−チオ−α−リンコサミニ
   ド及び７−デオキシ−７（Ｓ）−（３−ヒドロキシプロ
   ピルチオ）−メチル１−チオ−α−リンコサミニドから
   なる群から選ばれる〕。 ２６、式▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物、２−ホスフェ−ト、又は２−パルミテートま
   たは、製薬学的に受け入れられるその酸付加塩。 〔式中、Ｘは７（Ｒ）−ヒドロキシ−メチル１−チオ−
   α−リンコサミニド、７（Ｓ）−ヒドロキシ−メチル１
   −チオ−α−リンコサミニド、７（Ｓ）−ハロ−メチル
   １−チオ−α−リンコサミニド、７（Ｒ）−ハロ−メチ
   ル１−チオ−α−リンコサミニド、７（Ｓ）−メトキシ
   −メチル１−チオ−α−リンコサミニド、７−デオキシ
   −７（Ｓ）−（メチルチオ）−メチル１−チオ−α−リ
   ンコサミニド、７−デオキシ−７（Ｓ）−（２−ヒドロ
   キシエチルチオ）−メチル１−チオ−α−リンコサミニ
   ド及び７−デオキシ−７（Ｓ）−（３−ヒドロキシプロ
   ピルチオ）−メチル１−チオ−α−リンコサミニドから
   なる群から選ばれる〕。 ２７、ハロがクロロである、特許請求の範囲第２４、２
   ５又は２６項の任意の請求項による化合物。 ２８、 式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｒ＿１は、環の２、３、４、５、６、７、８又は９の
   位置で、一個又は複数個置換しうるものであつて、水素
   、アルキル、置換されたアルキル（アルキル部分は１〜
   ８個の炭素原子）又はその異性体型、シクロアルキル、
   置換されたシクロアルキル、置換された酸素、置換され
   た窒素、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ
   ＿２）＿ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＲ＿４Ｒ＿
   ５、又はその異性体型であり、（ここでｎは１〜８の整
   数であり、Ｒ＿４とＲ＿５はＨ又は１〜８個の炭素原子
   のアルキル又はその異性体型であり）、 ▲数式、化学式、表等があります▼はその１個が、すで
   にＲ＿１で置換されてはいない環の任意の位置で置換で
   き、Ｒ＿３はＨ、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、及び−ＣＨ
   ＿２−ＣＨ＿２−ＯＨからなる群から選ばれ、ｎは１〜
   ４の整数である〕のアミノ酸を、７（Ｒ）−ヒドロキシ
   −メチル１−チオ−α−リンコサミニド、７（Ｓ）−ヒ
   ドロキシ−メチル１−チオ−α−リンコサミニド、７（
   Ｓ）−ハロ−メチル１−チオ−α−リンコサミニド、７
   （Ｒ）−ハロ−メチル１−チオ−α−リンコサミニド、
   ７（Ｓ）−メトキシ−メチル１−チオ−α−リンコサミ
   ニド、７−デオキシ−７（Ｓ）−（メチルチオ）−メチ
   ル１−チオ−α−リンコサミニド、７−デオキシ−７（
   Ｓ）−（２−ヒドロキシエチルチオ）−メチル１−チオ
   −α−リンコサミニド及び７−デオキシ−７（Ｓ）−（
   ３−ヒドロキシプロピルチオ）−メチル１−チオ−α−
   リンコサミニドからなる群から選ばれる化合物と反応さ
   せることからなる、式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ 〔式中Ｒ＿１とＲ＿３は上に定義されたとおりであり、
   Ｒ＿２はすでにＲ＿１で置換されてはいない環の任意の
   位置でその一個が置換されうるもので、 ▲数式、化学式、表等があります▼であるが、ここでＸ
   は７（Ｒ）−ヒドロキシ−メチル１−チオ−α−リンコ
   サミニド、７（Ｓ）−ヒドロキシ−メチル１−チオ−α
   −リンコサミニド、７（Ｓ）−ハロ−メチル１−チオ−
   α−リンコサミニド、７（Ｒ）−ハロ−メチル１−チオ
   −α−リンコサミニド、７（Ｓ）−メトキシ−メチル１
   −チオ−α−リンコサミニド、７−デオキシ−７（Ｓ）
   −（メチルチオ）−メチル１−チオ−α−リンコサミニ
   ド、７−デオキシ−７（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル
   チオ）−メチル１−チオ−α−リンコサミニド及び７−
   デオキシ−７（Ｓ）−（３−ヒドロキシプロピルチオ）
   −メチル１−チオ−α−リンコサミニドからなる群から
   選ばれる化合物のアミノ官能基である〕の化合物の製法
   。 ２９、 式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はエチル又はブチルで、Ｘは７（Ｓ）−ク
   ロロ−メチル１−チオ−α−リンコサミニドである〕の
   化合物を接触的に還元することからなる、式▲数式、化
   学式、表等があります▼ の化合物の製法。 ３０、単位投与量形式において、薬学担体と組合わせた
   必須活性成分として 式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｒ＿１は、すでにＲ＿２で置換されてはいない環の任
   意の位置で、一個又は複数個置換しうるものであつて、
   水素、アルキルと置換されたアルキル（アルキル部分は
   １〜８個の炭素原子）又はその異性体型、シクロアルキ
   ルと置換されたシクロアルキル、置換された酸素、置換
   された窒素、ハロゲン、フェニルと置換されたフェニル
   、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｎ
   Ｒ＿４Ｒ＿５、又はその異性体型（ここでｎは１〜８の
   整数であり、Ｒ＿４とＲ＿５はＨ又は１〜８個の炭素原
   子のアルキル又はその異性体型である）からなる群から
   選ばれ、Ｒ＿２はすでにＲ＿１で置換されてはいない環
   の任意の位置で一個置換しうるもので、▲数式、化学式
   、表等があります▼であるが、ここでＸは７（Ｒ）−ヒ
   ドロキシ−メチル１−チオ−α−リンコサミニド、７（
   Ｓ）−ヒドロキシ−メチル１−チオ−α−リンコサミニ
   ド、７（Ｓ）−ハロ−メチル１−チオ−α−リンコサミ
   ニド、７（Ｒ）−ハロ−メチル１−チオ−α−リンコサ
   ミニド、７（Ｓ）−メトキシ−メチル１−チオ−α−リ
   ンコサミニド、７−デオキシ−７（Ｓ）−（メチルチオ
   ）−メチル１−チオ−α−リンコサミニド、７−デオキ
   シ−７（Ｓ）−（２−ヒドロキシエチルチオ）−メチル
   １−チオ−α−リンコサミニド及び７−デオキシ−７（
   Ｓ）−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−メチル１−チ
   オ−α−リンコサミニドからなる群から選ばれる化合物
   のアミノ官能基であり、Ｒ＿３はＨ、ＣＨ＿３、Ｃ＿２
   Ｈ＿５及び−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＯＨからなる群から
   選ばれ、又ｎは１〜４の整数である〕の化合物、２−ホ
   スフェート又は製薬学的に受け入れられる酸付加塩の約
   １５ないし約５００ｍｇからなり、細菌、コクシジウム
   及びミコプラズマからなる群から選ばれる病原寄生微生
   物を宿している人間又は動物用の抗生物的治療用組成物
   。 ３１、薬学担体が無菌賦形剤であり、化合物が組成物の
   容量当り約５重量％ないし約６５重量％の濃度で存在す
   る、非経口投与に適した特許請求の範囲第３０項の抗生
   物効能を有する組成物。 ３２、化合物が 式▲数式、化学式、表等があります▼ をもつ、特許請求の範囲第３０項の抗生物効能を有する
   組成物。 ３３、化合物が式 式▲数式、化学式、表等があります▼ をもつ、特許請求の範囲第３０項の抗生物効能を有する
   組成物。