JPH0141157B2 - - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
-
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Description
〔産業上の利用分野〕
抗生物質リンコマイシンの特性及び調製は合衆
国特許第3086912号で明らかにされている。クリ
ンダマイシンは合衆国特許第3496163号で明らか
にされている。これらの抗生物質は人間及び動物
の医薬として広範囲に用いられている。これらの
抗生物質やそのさまざまな誘導体類について世界
的な多数の特許が発行された。 リンコマイシンは次の構造式をもつている。 クリンダマイシンは次の構造式をもつている。 〔課題を解決する手段〕 本出願は式 の新規で有用な化合物又は製薬学的に受入れられ
るその酸付加塩に関する。 (式中R1は、すでにR2で置換されてはいない
ピリジン環の任意の位置で、置換しうるものであ
つて、水素、塩素、又は低級アルキルであり、
R2はすでにR1で置換されてはいないピリジン環
の任意の位置で1個置換しうるもので、
国特許第3086912号で明らかにされている。クリ
ンダマイシンは合衆国特許第3496163号で明らか
にされている。これらの抗生物質は人間及び動物
の医薬として広範囲に用いられている。これらの
抗生物質やそのさまざまな誘導体類について世界
的な多数の特許が発行された。 リンコマイシンは次の構造式をもつている。 クリンダマイシンは次の構造式をもつている。 〔課題を解決する手段〕 本出願は式 の新規で有用な化合物又は製薬学的に受入れられ
るその酸付加塩に関する。 (式中R1は、すでにR2で置換されてはいない
ピリジン環の任意の位置で、置換しうるものであ
つて、水素、塩素、又は低級アルキルであり、
R2はすでにR1で置換されてはいないピリジン環
の任意の位置で1個置換しうるもので、
【式】であるが、ここでXは7(R)―ヒド
ロキシ―メチル1―チオ―α―リンコサミニド、
7(S)―ヒドロキシ―メチル1―チオ―α―リ
ンコサミニド、7(S)―クロロ―メチル1―チ
オ―α―リンコサミニド、7(R)―クロロ―メ
チル1―チオ―α―リンコサミニドからなる群か
ら選ばれる化合物のアミノ官能基である。 式中R1は環の炭素上に置換しうるものであり、
又R2は環の2,3,4,5,6,7,8又は9
位置にありえて、上に定義されたとおりであり、
R3はH、CH3、及び―CH2―CH2―OHからなる
群から選ばれ、 特に重要な化合物類は次式 〔式中R1は4―位置にあつて、低級アルキル
であり、R3は上の定義のとおりであり、R2は2
又は3位置にあつて、そのほかは上で定義された
とおりである〕又は製薬学的に受け入れられるそ
の酸付加塩である。 上の化合物の重要な前駆体の化合物類は次式を
もつている。 式中R1とR2はすぐ上に定義されたとおりであ
る。 本明細書に記載の新規類似体類の合成は次の例
示的な形で示すことができる。 波線はD―シス又はL―シス異性体のいづれか
を示す。 本明細書に記載の新規類似体類の合成に用いう
る代わりの手順は、次の例示的な形で示すことが
できる。 波線はD―シス、L―シス、D―トランス又は
L―トランス構造を示す。 L―シス構造 は実験用はつかねずみで黄色ブドウ球菌(S.
aureus)と溶血連鎖球菌(S.hemolyticus)に対
しクリンダマイシンより5〜10倍活性であること
が示された。 上の反応からVの異性体を単離できるが、これ
はD―シス化合物VAと思われる。D―シス構造
はL―シス化合物ほど効力のある抗菌剤ではな
い。 式 〔式中、R1は、すでに
7(S)―ヒドロキシ―メチル1―チオ―α―リ
ンコサミニド、7(S)―クロロ―メチル1―チ
オ―α―リンコサミニド、7(R)―クロロ―メ
チル1―チオ―α―リンコサミニドからなる群か
ら選ばれる化合物のアミノ官能基である。 式中R1は環の炭素上に置換しうるものであり、
又R2は環の2,3,4,5,6,7,8又は9
位置にありえて、上に定義されたとおりであり、
R3はH、CH3、及び―CH2―CH2―OHからなる
群から選ばれ、 特に重要な化合物類は次式 〔式中R1は4―位置にあつて、低級アルキル
であり、R3は上の定義のとおりであり、R2は2
又は3位置にあつて、そのほかは上で定義された
とおりである〕又は製薬学的に受け入れられるそ
の酸付加塩である。 上の化合物の重要な前駆体の化合物類は次式を
もつている。 式中R1とR2はすぐ上に定義されたとおりであ
る。 本明細書に記載の新規類似体類の合成は次の例
示的な形で示すことができる。 波線はD―シス又はL―シス異性体のいづれか
を示す。 本明細書に記載の新規類似体類の合成に用いう
る代わりの手順は、次の例示的な形で示すことが
できる。 波線はD―シス、L―シス、D―トランス又は
L―トランス構造を示す。 L―シス構造 は実験用はつかねずみで黄色ブドウ球菌(S.
aureus)と溶血連鎖球菌(S.hemolyticus)に対
しクリンダマイシンより5〜10倍活性であること
が示された。 上の反応からVの異性体を単離できるが、これ
はD―シス化合物VAと思われる。D―シス構造
はL―シス化合物ほど効力のある抗菌剤ではな
い。 式 〔式中、R1は、すでに
【式】で置換され
てはいないピリジン環の任意の位置で、一個又は
複数個置換しうるものであつて、水素、塩素又は
低級アルキルであるのアミノ酸を、7(R)―ヒ
ドロキシ―メチル1―チオ―α―リンコサミニ
ド、7(S)―ヒドロキシ―メチル1―チオ―α
―リンコサミニド、7(S)―ハロ―メチル1―
チオ―α―リンコサミニド、7(R)―ハロ―メ
チル1―チオ―α―リンコサミニド、からなる群
から選ばれる糖アミン化合物と反応させると、式
の新規で有用な化合物が得られる。 式 〔式中R1と
複数個置換しうるものであつて、水素、塩素又は
低級アルキルであるのアミノ酸を、7(R)―ヒ
ドロキシ―メチル1―チオ―α―リンコサミニ
ド、7(S)―ヒドロキシ―メチル1―チオ―α
―リンコサミニド、7(S)―ハロ―メチル1―
チオ―α―リンコサミニド、7(R)―ハロ―メ
チル1―チオ―α―リンコサミニド、からなる群
から選ばれる糖アミン化合物と反応させると、式
の新規で有用な化合物が得られる。 式 〔式中R1と
【式】の置換位置は上で定義
されたとおりであり、R3はH、CH3、及び―
CH2―CH2―OHからなる群から選ばれ、nは1
〜4の整数である〕のアミノ酸を、上で定義され
たとおりの糖アミン化合物と反応させると、式
の新規で有用な化合物が得られる。 MTLは式 のメチル1―チオ―α―リンコサミニドである。 エピーMTLは式 のメチル7(S)―7―デオキシ―7―ヒドロキ
シ―1―チオ―α―リンコサミニドである。 7―Cl―MTLは式 のメチル7(S)―7―デオキシ―7―クロロ―
1―チオ―α―リンコサミニドである。 エピ―7―Cl―MTLは式 のメチル7(R)―7―デオキシ―7―クロロ―
1―チオ―α―リンコサミニドである。 上式の7―位置のヒドロキシ及びハロ基は次の
ように示すことができる。 式中Yは7(R)―ヒドロキシ、7(S)―ヒド
ロキシ、7(S)―クロロ、及び7(R)―クロロ
からなる群から選ばれる。 前駆体としてピリジンアシル基を出発物として
使用する時は、生ずる類似体を還元して対応する
飽和化合物の混合物を生じ、その一つはL―シス
異性体である。存在しうるその他の化合物類はL
―トランス、D―シス、及びD―トランス異性体
類である。一般に本明細書に記載の任意の化合物
類については、還元型は不飽和前駆物質より抗菌
活性が強い。ピペリジンアシル基の使用は、D―
シス、L―シス、D―トランス及びL―トランス
異性体として存在する類似体を与える。ここでも
L―シス異性体は、抗菌活性がより強力であるこ
とがわかつた。 新規類似体類をつくるのに本明細書で用いられ
る一般的な方法は周知の方法であつて、適当な酸
を適当な糖アミンと結合させるものである。(「混
合カルボン酸無水物手順(Mixed Carboxylic
Acid Anbydride Procednre)」アミノ酸化学
(Chemistry、of The Amino Acids)第2巻970
頁、ジヨン・ウイリー・アンド・サンズ社、1961
年)。酸が不飽和の時には、生ずる不飽和類似体
を標準条件下に接触還元して、飽和類似体をつく
りうる。例えば次の条件を使用して還元を行うこ
とができる。 H2―0.352〜3.52Kg/cm2(5〜50psi) 触媒―酸化白金(PtO2) 溶媒―H2O又はH2O+MeOH、又はH2O+
EtOH HCl―10%過剰。 時間−24〜48時間 本明細書で使用する時に、低級アルキル、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、を包含する。 ハロはクロロ、ブロモ、ヨード、又はフルオロ
を意味する。 参考までに種々アミノ酸の模範的な出典は以下
のとおりである。 1 「複素環式化合物(Heterocyclic
Compounds)」第1巻、ジヨン・ウイリー・ア
ンド・サンズ社、1950年。この資料はハロゲン
及びアルキル置換アミノ酸の製造を記載してい
る。 2 ケミカル・アブストラクト。 81−105223Aーアルキル及びシクロアルキル。 81−152243Sーアルキル及びハロゲン置換。 82−170746Hーハロゲン置換。 85−46322Qージハロ置換。 85−177258Wージハロ置換。 84−116928Xージハロ置換。 81−3737dーフエニル置換。 78−58201tーフエニル置換。 76−126800yーテトラハロ置換。 82−11036Kーブロモ置換。 83−27119Wーブロモ置換。 84−16613Xーブロモ置換。 78−123494Gーブロモ置換。 この化合物はこの技術で周知の手段によつて
酸に加水分解でき、この酸をやはりこの技術で
周知の手段によつて還元できる。 この化合物はこの技術で周知の手段によつて
酸に加水分解できる。生ずる酸を次に合衆国特
許第3583972号に記載の手順によりN―脱メチ
ル化できる。 この化合物はこの技術で周知の手段によつて
酸に加水分解できる。 この化合物はこの技術で周知の手段によつて
酸に加水分解できる。また、生ずる酸から合衆
国特許第3583972号で明らかにされた手順によ
つて、N―CH3基の一方又は双方を除去でき
る。 この化合物はこの技術で周知の手段によつて
酸に加水分解できる。生ずる酸は合衆国特許第
3583972号に開示された方法によつて次の化合
物に転化できる
CH2―CH2―OHからなる群から選ばれ、nは1
〜4の整数である〕のアミノ酸を、上で定義され
たとおりの糖アミン化合物と反応させると、式
の新規で有用な化合物が得られる。 MTLは式 のメチル1―チオ―α―リンコサミニドである。 エピーMTLは式 のメチル7(S)―7―デオキシ―7―ヒドロキ
シ―1―チオ―α―リンコサミニドである。 7―Cl―MTLは式 のメチル7(S)―7―デオキシ―7―クロロ―
1―チオ―α―リンコサミニドである。 エピ―7―Cl―MTLは式 のメチル7(R)―7―デオキシ―7―クロロ―
1―チオ―α―リンコサミニドである。 上式の7―位置のヒドロキシ及びハロ基は次の
ように示すことができる。 式中Yは7(R)―ヒドロキシ、7(S)―ヒド
ロキシ、7(S)―クロロ、及び7(R)―クロロ
からなる群から選ばれる。 前駆体としてピリジンアシル基を出発物として
使用する時は、生ずる類似体を還元して対応する
飽和化合物の混合物を生じ、その一つはL―シス
異性体である。存在しうるその他の化合物類はL
―トランス、D―シス、及びD―トランス異性体
類である。一般に本明細書に記載の任意の化合物
類については、還元型は不飽和前駆物質より抗菌
活性が強い。ピペリジンアシル基の使用は、D―
シス、L―シス、D―トランス及びL―トランス
異性体として存在する類似体を与える。ここでも
L―シス異性体は、抗菌活性がより強力であるこ
とがわかつた。 新規類似体類をつくるのに本明細書で用いられ
る一般的な方法は周知の方法であつて、適当な酸
を適当な糖アミンと結合させるものである。(「混
合カルボン酸無水物手順(Mixed Carboxylic
Acid Anbydride Procednre)」アミノ酸化学
(Chemistry、of The Amino Acids)第2巻970
頁、ジヨン・ウイリー・アンド・サンズ社、1961
年)。酸が不飽和の時には、生ずる不飽和類似体
を標準条件下に接触還元して、飽和類似体をつく
りうる。例えば次の条件を使用して還元を行うこ
とができる。 H2―0.352〜3.52Kg/cm2(5〜50psi) 触媒―酸化白金(PtO2) 溶媒―H2O又はH2O+MeOH、又はH2O+
EtOH HCl―10%過剰。 時間−24〜48時間 本明細書で使用する時に、低級アルキル、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、を包含する。 ハロはクロロ、ブロモ、ヨード、又はフルオロ
を意味する。 参考までに種々アミノ酸の模範的な出典は以下
のとおりである。 1 「複素環式化合物(Heterocyclic
Compounds)」第1巻、ジヨン・ウイリー・ア
ンド・サンズ社、1950年。この資料はハロゲン
及びアルキル置換アミノ酸の製造を記載してい
る。 2 ケミカル・アブストラクト。 81−105223Aーアルキル及びシクロアルキル。 81−152243Sーアルキル及びハロゲン置換。 82−170746Hーハロゲン置換。 85−46322Qージハロ置換。 85−177258Wージハロ置換。 84−116928Xージハロ置換。 81−3737dーフエニル置換。 78−58201tーフエニル置換。 76−126800yーテトラハロ置換。 82−11036Kーブロモ置換。 83−27119Wーブロモ置換。 84−16613Xーブロモ置換。 78−123494Gーブロモ置換。 この化合物はこの技術で周知の手段によつて
酸に加水分解でき、この酸をやはりこの技術で
周知の手段によつて還元できる。 この化合物はこの技術で周知の手段によつて
酸に加水分解できる。生ずる酸を次に合衆国特
許第3583972号に記載の手順によりN―脱メチ
ル化できる。 この化合物はこの技術で周知の手段によつて
酸に加水分解できる。 この化合物はこの技術で周知の手段によつて
酸に加水分解できる。また、生ずる酸から合衆
国特許第3583972号で明らかにされた手順によ
つて、N―CH3基の一方又は双方を除去でき
る。 この化合物はこの技術で周知の手段によつて
酸に加水分解できる。生ずる酸は合衆国特許第
3583972号に開示された方法によつて次の化合
物に転化できる
【式】
遊離のNH2又はOH基をもつ化合物類は、ア
ミノ糖と縮合させる前にこれらの基を保護して
おかなくてはならない。このような基の保護は
この技術で周知である。「有機化学の保護基、
(Protective Groups in Organic
Chemistry)」、ジエイ・エフ・ダブリユー・マ
コミー(J.F.W.Mcomie)、プレナム出版社、
1973年、を参照のこと。 3 ジヤーナル オブ ケミカル ソサエテイ
(Jour.Chem.Soc.)1969年、2134頁。 種々のH―アルキル置換ピリジン類。 (市販のもの) R=アルキル、分枝アルキル、及びシクロア
ルキル。 4 Jour.Chem.Soc.1969年934頁 以下の実施例は本発明方法及び生成物の例示
であるが、限定するものと考えてはならない。
他に注意がなければ、百分率はすべて重量によ
り、また溶媒混合物の割合はすべて容量によ
る。 実施例 1 7―Cl―MTLの4―シス―エチル―L―ヘキ
サヒドロピコリン酸HCl(U―57930E―化合物
V) アセトニトリル2.5リツトル中に溶解されたア
ミノ酸HCl(ケミカル・アブストラクト51巻
1643a、1957年)67g(0.357モル)とトリエチルア
ミン71.5g(0.714モル)の溶液を10℃に冷却し、
イソブチルクロロフオルメート47.6g(0.354モル)
を一度に加える。この混合物(溶液A)を10℃で
1時間かきまぜる。アセトン1500mlとH2O1500
mlとの温かい混合物中に7−Cl―MTL(J.Med.
Chem.12巻780頁、1969年。ビー・ジエー・マガ
ーレイン(B.J.Magerlein)及びエフ・カガン
(F.Kagan))97.7g(0.357モル)を溶解すること
によつて溶液Bをつくる。溶液Bを30℃に冷却
し、溶液Aに一度に加える。反応液を25℃で18時
間かきまぜ、アセトン及びアセトニトリルを真空
下で除去する。白いかゆ状の残留物をろ過し、結
晶状の材料を集めて乾燥すると、純粋な生成物
95gを生ずる。ろ液を仕上げると(クロマトグラ
フイ)、別に生成物10gを生じた。全体の収率73
% 分析: C17H25ClN2O5Sに対して 計算値:C,50.42;H,6.22;N,6.92; S, 7.92;Cl,8.76 測定値:C,50.67;H,6.40;N,6.64; S, 7.90;Cl,8.70 αCHCl3 D (C,1.0)+293゜ 出発材料4.05g(0.01モル)、水40ml、メタノー
ル60ml、37%HCl1.0ml及びPtO28.0gの混合物を
パー水素添加装置により3.52Kg/cm2(50p.s.i)で
3時間還元した。CHCl3:メタノール(6:1)
からなる系でシリカゲル板上のTLCによつて反
応混合物を分析すると、出発材料が全部消えて、
極性のより大きい二つの材料が約1:1の比で存
在することを示した。触媒を除去するために反応
液をろ過し、ろ液を真空下に濃縮すると、白い結
晶性のかゆを生じた。これをろ過し、ろ液を貯え
た。反応混合物のTLCによつて観察された二生
成物のうち、極性の最も大きいこの白色固体は、
水から再結晶させると、25〜35%の収率で望んで
いる生成物U−57930E、融点222〜224℃を生じ
た。 分析: C17H32Cl2N2O5Sに対して 計算値:C,45.63;H, 7.21;N,6.26; S, 7.17;Cl,15.85 測定値:C,45.77;H, 7.44;N,6.39; S, 7.21;Cl,16.17 αH2O D (C,1.0)+176゜ Vの絶対立体配置及び立体化学は、X線結晶学
によつて確定された。 クリンダマイシンとの比較において、試験され
たU―57930Eは次の抗菌スペクトルをもつてい
る。
ミノ糖と縮合させる前にこれらの基を保護して
おかなくてはならない。このような基の保護は
この技術で周知である。「有機化学の保護基、
(Protective Groups in Organic
Chemistry)」、ジエイ・エフ・ダブリユー・マ
コミー(J.F.W.Mcomie)、プレナム出版社、
1973年、を参照のこと。 3 ジヤーナル オブ ケミカル ソサエテイ
(Jour.Chem.Soc.)1969年、2134頁。 種々のH―アルキル置換ピリジン類。 (市販のもの) R=アルキル、分枝アルキル、及びシクロア
ルキル。 4 Jour.Chem.Soc.1969年934頁 以下の実施例は本発明方法及び生成物の例示
であるが、限定するものと考えてはならない。
他に注意がなければ、百分率はすべて重量によ
り、また溶媒混合物の割合はすべて容量によ
る。 実施例 1 7―Cl―MTLの4―シス―エチル―L―ヘキ
サヒドロピコリン酸HCl(U―57930E―化合物
V) アセトニトリル2.5リツトル中に溶解されたア
ミノ酸HCl(ケミカル・アブストラクト51巻
1643a、1957年)67g(0.357モル)とトリエチルア
ミン71.5g(0.714モル)の溶液を10℃に冷却し、
イソブチルクロロフオルメート47.6g(0.354モル)
を一度に加える。この混合物(溶液A)を10℃で
1時間かきまぜる。アセトン1500mlとH2O1500
mlとの温かい混合物中に7−Cl―MTL(J.Med.
Chem.12巻780頁、1969年。ビー・ジエー・マガ
ーレイン(B.J.Magerlein)及びエフ・カガン
(F.Kagan))97.7g(0.357モル)を溶解すること
によつて溶液Bをつくる。溶液Bを30℃に冷却
し、溶液Aに一度に加える。反応液を25℃で18時
間かきまぜ、アセトン及びアセトニトリルを真空
下で除去する。白いかゆ状の残留物をろ過し、結
晶状の材料を集めて乾燥すると、純粋な生成物
95gを生ずる。ろ液を仕上げると(クロマトグラ
フイ)、別に生成物10gを生じた。全体の収率73
% 分析: C17H25ClN2O5Sに対して 計算値:C,50.42;H,6.22;N,6.92; S, 7.92;Cl,8.76 測定値:C,50.67;H,6.40;N,6.64; S, 7.90;Cl,8.70 αCHCl3 D (C,1.0)+293゜ 出発材料4.05g(0.01モル)、水40ml、メタノー
ル60ml、37%HCl1.0ml及びPtO28.0gの混合物を
パー水素添加装置により3.52Kg/cm2(50p.s.i)で
3時間還元した。CHCl3:メタノール(6:1)
からなる系でシリカゲル板上のTLCによつて反
応混合物を分析すると、出発材料が全部消えて、
極性のより大きい二つの材料が約1:1の比で存
在することを示した。触媒を除去するために反応
液をろ過し、ろ液を真空下に濃縮すると、白い結
晶性のかゆを生じた。これをろ過し、ろ液を貯え
た。反応混合物のTLCによつて観察された二生
成物のうち、極性の最も大きいこの白色固体は、
水から再結晶させると、25〜35%の収率で望んで
いる生成物U−57930E、融点222〜224℃を生じ
た。 分析: C17H32Cl2N2O5Sに対して 計算値:C,45.63;H, 7.21;N,6.26; S, 7.17;Cl,15.85 測定値:C,45.77;H, 7.44;N,6.39; S, 7.21;Cl,16.17 αH2O D (C,1.0)+176゜ Vの絶対立体配置及び立体化学は、X線結晶学
によつて確定された。 クリンダマイシンとの比較において、試験され
たU―57930Eは次の抗菌スペクトルをもつてい
る。
【表】
【表】
上の試験の手順は次のとおりである。
好気菌に対する両化合物の最少阻止濃度
(TIC)は標準マイクロプレート・ブロス希釈法
を用いて決定される。脳心浸出液(BHI―デイ
フコ製)のブロス培地を使用し、プレートを37℃
で20時間培養する。 黄色ブドウ球菌UC6685〜6696は、市販の一種
又はそれ以上の抗生物質に耐性のある臨床単離菌
である。 「UC」はアツプジヨン社の保存培養基の登録
商標である。これらの培養基は、請求あればミシ
ガン州カラマズーのアツプジヨン社から入手でき
る。
(TIC)は標準マイクロプレート・ブロス希釈法
を用いて決定される。脳心浸出液(BHI―デイ
フコ製)のブロス培地を使用し、プレートを37℃
で20時間培養する。 黄色ブドウ球菌UC6685〜6696は、市販の一種
又はそれ以上の抗生物質に耐性のある臨床単離菌
である。 「UC」はアツプジヨン社の保存培養基の登録
商標である。これらの培養基は、請求あればミシ
ガン州カラマズーのアツプジヨン社から入手でき
る。
【表】
【表】
【表】
上の試験に対する手順は次のとおりである。薬
剤の段階的2倍希釈をシエドラー・ブロス
(Schae―dler Broth)1ml容量でつくり、溶融
した(47℃)ウイルケンスーチヤルグレン
(Wilkens―Chalgren)寒天培地(後述)9.0mlを
抗生物質を追加されたブロスに加える。抗生物質
と混合してから、寒天を100mm×20mmのペトリ皿
に注ぐ。皿を接種に先立つて一夜実験台上に放置
しておく。 培養基をウイルケンス・チヤングレン寒天上に
条痕をつけBBL無気性のジヤー中で37℃で48時
間生育させる。プレートからの生育物を取り入
れ、シエドラーブロス中で0.5マクフアーラン
ド・スタンダード(McFaeland Standard)の混
濁度(ml当り108個の菌体)に等しい菌体懸濁液
をつくる。ステイアーズ・レプリケーター
(Steers repli―cator)のくぼみに懸濁液をピペ
ツトで注ぎ、約1〜2μを寒天プレート表面に
分配する。接種物が乾燥するまで2〜3分放置し
て後、BBL無気性ジヤー(85%N、10%H、5
%CO2の雰囲気)中にプレートを入れ、37℃で72
時間培養する。 生育を抑える薬剤の最少量として最少阻止濃度
(MIC)を読みとる。生育のごく簿い膜状のも
の、又は3個未満の集落は陰性と考える。 ウイルキンス・チヤルグレン寒天培地 次の成分を調合し、蒸留水1000mlに溶解する。
PHを7.0〜7.2にすべきである。 トリプチカーゼ 10g ゲリセート 10g 酵母エキス 5g ぶどう糖 1g NaCl 5g L―アルギニン―遊離塩基 1g ピルビン酸ナトリウム塩 1g 寒 天 15g ヘム(フエロプロトプロフイリン)及び+ビタ
ミンK1の溶液を加え、ヘミン(クロロヘミン)
5μg/ml及びK10.5g/mlの最終濃度とする。有
気的に121℃、10分のオートクレーブ処理。 ヘムストツク―ヘミン0.5g+1N NaOH10ml+
H2O990ml。 121℃で12分のオートクレーブ処理。 培地当りストツク10mlを加える。 +ビタミンKストツク―ビタミンK1溶液0.05ml
+95%エタノール20ml。 滅菌ろ過する。 培地当りストツク0.2mlを加える。 はつかねずみでU―57930Eの腹腔内投与(I.
P.)LD50は592mg/Kgであるのがわかつた。この
値は、別個の同様なLD50測定2回の平均である。
この値は、クリンダマイシンHClのLD50の約2
倍である。LD50の値は、U―57930Eの急性腹腔
内投与毒性がクリンダマイシンHClの毒性の約半
分であることを示すものとして解釈されるべきで
ある。
剤の段階的2倍希釈をシエドラー・ブロス
(Schae―dler Broth)1ml容量でつくり、溶融
した(47℃)ウイルケンスーチヤルグレン
(Wilkens―Chalgren)寒天培地(後述)9.0mlを
抗生物質を追加されたブロスに加える。抗生物質
と混合してから、寒天を100mm×20mmのペトリ皿
に注ぐ。皿を接種に先立つて一夜実験台上に放置
しておく。 培養基をウイルケンス・チヤングレン寒天上に
条痕をつけBBL無気性のジヤー中で37℃で48時
間生育させる。プレートからの生育物を取り入
れ、シエドラーブロス中で0.5マクフアーラン
ド・スタンダード(McFaeland Standard)の混
濁度(ml当り108個の菌体)に等しい菌体懸濁液
をつくる。ステイアーズ・レプリケーター
(Steers repli―cator)のくぼみに懸濁液をピペ
ツトで注ぎ、約1〜2μを寒天プレート表面に
分配する。接種物が乾燥するまで2〜3分放置し
て後、BBL無気性ジヤー(85%N、10%H、5
%CO2の雰囲気)中にプレートを入れ、37℃で72
時間培養する。 生育を抑える薬剤の最少量として最少阻止濃度
(MIC)を読みとる。生育のごく簿い膜状のも
の、又は3個未満の集落は陰性と考える。 ウイルキンス・チヤルグレン寒天培地 次の成分を調合し、蒸留水1000mlに溶解する。
PHを7.0〜7.2にすべきである。 トリプチカーゼ 10g ゲリセート 10g 酵母エキス 5g ぶどう糖 1g NaCl 5g L―アルギニン―遊離塩基 1g ピルビン酸ナトリウム塩 1g 寒 天 15g ヘム(フエロプロトプロフイリン)及び+ビタ
ミンK1の溶液を加え、ヘミン(クロロヘミン)
5μg/ml及びK10.5g/mlの最終濃度とする。有
気的に121℃、10分のオートクレーブ処理。 ヘムストツク―ヘミン0.5g+1N NaOH10ml+
H2O990ml。 121℃で12分のオートクレーブ処理。 培地当りストツク10mlを加える。 +ビタミンKストツク―ビタミンK1溶液0.05ml
+95%エタノール20ml。 滅菌ろ過する。 培地当りストツク0.2mlを加える。 はつかねずみでU―57930Eの腹腔内投与(I.
P.)LD50は592mg/Kgであるのがわかつた。この
値は、別個の同様なLD50測定2回の平均である。
この値は、クリンダマイシンHClのLD50の約2
倍である。LD50の値は、U―57930Eの急性腹腔
内投与毒性がクリンダマイシンHClの毒性の約半
分であることを示すものとして解釈されるべきで
ある。
【表】
上記試験の手順は次のとおりである。
はつかねずみ保護試験:
体重18〜20gの標準的な実験用はつかねずみ
(CF―1はつかねずみ)10匹ずつの群を、−170℃
で凍結状態に保たれていた標準的細菌懸濁液約
100LD50で感染させた。使用直前に懸濁液をすば
やく解凍し、適当に希釈した。感染は腹膜内経路
である。 感染群の処置は直ちに始まり、1日1回で4日
間続けられた(最初の24時間が1日)。未処置感
染はつかねずみの群を培養基の毒性対照として用
いた。 処置管理が始まつてから7日後に、生存動物を
殺し、処置群のはつかねずみの死亡率に基づいて
抗生物質の平均保護投与量を計算した。スピアマ
ン(Spearman)及びカーバー(Karber)の方法
によつて、360デジタル・コンピユーターでプロ
グラム化されたとおりに、平均保護投与量とその
95%信頼度の間隔を計算した。 また、実施例1の第部から化合物VAも単離
される。この材料は次のように得られる。 第部から取つておいたろ液を真空下で乾固す
るまで濃縮した。残留物をその遊離塩基に転化
し、溶離溶媒としてCHCl3:メタノール(6:
1)を使用して、シリカゲル上のクロマトグラフ
イにかけた。このやり方で、第部で述べた極性
の最も低い材料が得られた。これをそのHCl塩に
転化し、アセトン及び水から再結晶させた。この
異性体に暫定的に構造VAを指定しておく。 VとVAのピペリジン環に結合されたカルボニ
ル官能基のエピマー化は、当業者に周知の方法に
よつて達成できる。このエピマー化でつくられる
トランス異性体VBとVCは、結晶化又はクロマ
トグラフイのような慣用手順によつて単離でき
る。 その代わりにVとVAを加水分解すると、アミ
ノ酸VDとVEが得られ、次にこれを当業者に周
知の方法により、それぞれVFとVGにエピマー
化する。アミノ酸VF及びVGを前に述べたリン
コサミニド類の任意のものと結合できる。 U−57930EのD―シス異性体(VA)は、第1
表で既述したBHIブロスで試験すると、次の抗
菌スペクトルをもつている。
(CF―1はつかねずみ)10匹ずつの群を、−170℃
で凍結状態に保たれていた標準的細菌懸濁液約
100LD50で感染させた。使用直前に懸濁液をすば
やく解凍し、適当に希釈した。感染は腹膜内経路
である。 感染群の処置は直ちに始まり、1日1回で4日
間続けられた(最初の24時間が1日)。未処置感
染はつかねずみの群を培養基の毒性対照として用
いた。 処置管理が始まつてから7日後に、生存動物を
殺し、処置群のはつかねずみの死亡率に基づいて
抗生物質の平均保護投与量を計算した。スピアマ
ン(Spearman)及びカーバー(Karber)の方法
によつて、360デジタル・コンピユーターでプロ
グラム化されたとおりに、平均保護投与量とその
95%信頼度の間隔を計算した。 また、実施例1の第部から化合物VAも単離
される。この材料は次のように得られる。 第部から取つておいたろ液を真空下で乾固す
るまで濃縮した。残留物をその遊離塩基に転化
し、溶離溶媒としてCHCl3:メタノール(6:
1)を使用して、シリカゲル上のクロマトグラフ
イにかけた。このやり方で、第部で述べた極性
の最も低い材料が得られた。これをそのHCl塩に
転化し、アセトン及び水から再結晶させた。この
異性体に暫定的に構造VAを指定しておく。 VとVAのピペリジン環に結合されたカルボニ
ル官能基のエピマー化は、当業者に周知の方法に
よつて達成できる。このエピマー化でつくられる
トランス異性体VBとVCは、結晶化又はクロマ
トグラフイのような慣用手順によつて単離でき
る。 その代わりにVとVAを加水分解すると、アミ
ノ酸VDとVEが得られ、次にこれを当業者に周
知の方法により、それぞれVFとVGにエピマー
化する。アミノ酸VF及びVGを前に述べたリン
コサミニド類の任意のものと結合できる。 U−57930EのD―シス異性体(VA)は、第1
表で既述したBHIブロスで試験すると、次の抗
菌スペクトルをもつている。
【表】
実施例 2
7−Cl−MTLのその他類似体
実施例1の手順に従うが、そのアミノ酸の代わ
りに次のアミノ酸を使用して、対応する新規な抗
菌活性類似体類がそれらの遊離塩基又は酸付加塩
としてつくられる。後者は当業者に周知の方法に
よつてつくることができる。
りに次のアミノ酸を使用して、対応する新規な抗
菌活性類似体類がそれらの遊離塩基又は酸付加塩
としてつくられる。後者は当業者に周知の方法に
よつてつくることができる。
【表】
【表】
実施例 3
MTLの類似体類
実施例1の手順に従うが、そのアミノ酸の代わ
りに次のアミノ酸類を使用し、また7―Cl―
MTLの代わりにMTL(J.Am.Chem.Soc.89巻
2448頁、1967年、ダブリユー・シユレーダー
(W.Schroe―der)、ビー・バニスター(B.
Bannister)及びエツチ・ホークセマ(H.
Hoeksema))を使用して、対応する新規な抗菌
活性類似体類がつくられる。
りに次のアミノ酸類を使用し、また7―Cl―
MTLの代わりにMTL(J.Am.Chem.Soc.89巻
2448頁、1967年、ダブリユー・シユレーダー
(W.Schroe―der)、ビー・バニスター(B.
Bannister)及びエツチ・ホークセマ(H.
Hoeksema))を使用して、対応する新規な抗菌
活性類似体類がつくられる。
【表】
実施例 4
エピーMTLの類似体類
実施例1の手順に従うが、そのアミノ酸の代わ
りに次のアミノ酸類を使用し、又7―Cl―MTL
の代わりにエピーMTL(J.Chem.Soc.パーキン・
アイ(Perkin I.)、1974年360−B頁、バニスタ
ー)を使用して、対応する新規な抗菌活性類似体
類がつくられる。
りに次のアミノ酸類を使用し、又7―Cl―MTL
の代わりにエピーMTL(J.Chem.Soc.パーキン・
アイ(Perkin I.)、1974年360−B頁、バニスタ
ー)を使用して、対応する新規な抗菌活性類似体
類がつくられる。
【表】
実施例 5
エピー7―Cl―MTLの類似体類
実施例1の手順に従うが、そのアミノ酸の代わ
りに次のアミノ酸類を使用し、7―Cl―MTLの
代わりにエピー7―Cl―MTLを使用して、対応
する新規な抗菌活性類似体類がつくられる。
りに次のアミノ酸類を使用し、7―Cl―MTLの
代わりにエピー7―Cl―MTLを使用して、対応
する新規な抗菌活性類似体類がつくられる。
【表】
7―Cl―MTLをつくるのに用いた手順によつ
てエピー7―Cl―MTLがつくられるが、但し出
発材料はMTLの代わりにエピーMTLである。 実施例2〜5の化合物類のほとんどのものの化
学的及び物理的性状は次のとおりである。
てエピー7―Cl―MTLがつくられるが、但し出
発材料はMTLの代わりにエピーMTLである。 実施例2〜5の化合物類のほとんどのものの化
学的及び物理的性状は次のとおりである。
【表】
参考例 7―クロロ―MTLのフザリン酸アミド
実施例1の手順に従うが、そのアミノ酸の代わ
りにフザリン酸を使用して、U―55581が得られ
る。 分析 C19H29ClN2O5Sに対して 計算値:C,52.70;H,6.75;N,6.47; S, 7.41;Cl,8.19 測定値:C,52.15;H,6.65;N,6.36; S, 7.21;Cl,7.94 実施例 6 7―Cl―MTLの4―シス―n―ブチル―L―
ヘキサヒドロピコリン酸アミド又はU―
60970E 出発材料4.0g(0.0093モル)、水40ml、メタノー
ル40ml、37%HCl2ml、及びPtO2触媒8.0gの混合
物をパー水素添加装置により、3.52Kg/cm2
(50psi)で18時間還元した。触媒を除くために反
応液をろ過し、ろ液を真空下で濃縮すると、こは
く色の油を生ずる。CHCl3―メタノール(2:
1)溶液20mlに油を溶解し、存在する塩酸を中和
するに十分なトリエチルアミンを加える。CHCl3
―メタノール(2:1)からなる溶媒系を使用し
て、この溶液をシリカゲル上のクロマトグラフイ
にかけた。主生成物の二つのフラクシヨンが得ら
れる。早く移動する方の材料を含有するフラクシ
ヨンを一緒にして真空下で蒸発させると、白色固
体のフラクシヨンAを生ずる。移動のおそい材料
を含有するフラクシヨンを一緒にして真空下で蒸
発させると、白色固体のフラクシヨンBを生ず
る。 フラクシヨンBを少量のH2Oに溶解し、PH2
にするに十分な量の37%HClを加える。結晶化が
起きた。固体を集めてH2Oから再結晶させると、
望んでいる生成物U―60970Eの白色結晶、(融点
224〜226℃)を25〜35%の収率で生じた。 分析 C17H32Cl2N2O5Sに対して 計算値:C,47.99;H, 7.63;N,5.89; S, 6.75;Cl,14.92 測定値:C,47.97;H, 7.42;N,6.23; S, 6.90;Cl,14.87 αMeOH D+178゜(C,1.0) CMR分析は、提案の構造を支持している。 U―60970Eのさまざまな細菌に対する最少阻
止濃度(MIC)は、μg/mlで以下のとおりであ
る。
りにフザリン酸を使用して、U―55581が得られ
る。 分析 C19H29ClN2O5Sに対して 計算値:C,52.70;H,6.75;N,6.47; S, 7.41;Cl,8.19 測定値:C,52.15;H,6.65;N,6.36; S, 7.21;Cl,7.94 実施例 6 7―Cl―MTLの4―シス―n―ブチル―L―
ヘキサヒドロピコリン酸アミド又はU―
60970E 出発材料4.0g(0.0093モル)、水40ml、メタノー
ル40ml、37%HCl2ml、及びPtO2触媒8.0gの混合
物をパー水素添加装置により、3.52Kg/cm2
(50psi)で18時間還元した。触媒を除くために反
応液をろ過し、ろ液を真空下で濃縮すると、こは
く色の油を生ずる。CHCl3―メタノール(2:
1)溶液20mlに油を溶解し、存在する塩酸を中和
するに十分なトリエチルアミンを加える。CHCl3
―メタノール(2:1)からなる溶媒系を使用し
て、この溶液をシリカゲル上のクロマトグラフイ
にかけた。主生成物の二つのフラクシヨンが得ら
れる。早く移動する方の材料を含有するフラクシ
ヨンを一緒にして真空下で蒸発させると、白色固
体のフラクシヨンAを生ずる。移動のおそい材料
を含有するフラクシヨンを一緒にして真空下で蒸
発させると、白色固体のフラクシヨンBを生ず
る。 フラクシヨンBを少量のH2Oに溶解し、PH2
にするに十分な量の37%HClを加える。結晶化が
起きた。固体を集めてH2Oから再結晶させると、
望んでいる生成物U―60970Eの白色結晶、(融点
224〜226℃)を25〜35%の収率で生じた。 分析 C17H32Cl2N2O5Sに対して 計算値:C,47.99;H, 7.63;N,5.89; S, 6.75;Cl,14.92 測定値:C,47.97;H, 7.42;N,6.23; S, 6.90;Cl,14.87 αMeOH D+178゜(C,1.0) CMR分析は、提案の構造を支持している。 U―60970Eのさまざまな細菌に対する最少阻
止濃度(MIC)は、μg/mlで以下のとおりであ
る。
【表】
【表】
試験手順は実施例1で明らかにされたとおりで
ある。 実験的に細菌で感染させた標準的な実験用はつ
かねずみについて、U―60970Eの生体試験も行
なつた。U―57930Eと比較しながら試験を行な
つた。次の結果は、型及び型肺炎双球菌に対
する生体試験でU―60970EがU―57930Eより著
しく強い活性があることを示している。黄色ブド
ウ球菌と溶血連鎖球菌に対しては、U―60970E
はU―57930Eと本質的に同じ活性を示す。
ある。 実験的に細菌で感染させた標準的な実験用はつ
かねずみについて、U―60970Eの生体試験も行
なつた。U―57930Eと比較しながら試験を行な
つた。次の結果は、型及び型肺炎双球菌に対
する生体試験でU―60970EがU―57930Eより著
しく強い活性があることを示している。黄色ブド
ウ球菌と溶血連鎖球菌に対しては、U―60970E
はU―57930Eと本質的に同じ活性を示す。
【表】
実施例 7
7―Cl―MTLの4―シス―n―ブチル―D―
ヘキサヒドロピコリン酸アミド又はU―
61734E 前の実験からのフラクシヨンAを、フラクシヨ
ンBに対して述べたものと同じ方法で、そのHCl
塩に転化した。生成物の収率25〜35%が得られ、
そのCMRスペクトルはフラクシヨンBから得ら
れたものと本質的に同じであつた。 実施例 8 2―ホスフエート類似体 実施例1〜7でつくられる化合物類の2―ホス
フエート類似体は、当業者に周知の手順によつて
つくられる。明白で適当な変更により、合衆国特
許第3487068号で明らかにされた手順を使用でき
る。基本的には、任意の手順は影響を受けやすい
基をまず当業者に周知の手順によつて保護するこ
とを含む。次にこれらはホスホリル化の完成した
後に除去される。 実施例 9 2―パルミテート類似体 実施例1〜7でつくられる化合物類の2―パル
ミテート類似体は、当業者に周知の手順によつて
つくられる。明白で適切な変更により、合衆国特
許第3580904号で明らかにされた手順を使用でき
る。基本的には、任意の手順はまず影響を受けや
すい基を当業者に周知の手順によつて保護するこ
とを含む。次にこれらは、塩化パルミトイルとの
アシル化の終了のあとで除去される。 実施例2〜7でつくられる化合物類の代表的な
いくつかの最少阻止濃度(MIC)を次に述べる。
試験手順は上述のとおりである。
ヘキサヒドロピコリン酸アミド又はU―
61734E 前の実験からのフラクシヨンAを、フラクシヨ
ンBに対して述べたものと同じ方法で、そのHCl
塩に転化した。生成物の収率25〜35%が得られ、
そのCMRスペクトルはフラクシヨンBから得ら
れたものと本質的に同じであつた。 実施例 8 2―ホスフエート類似体 実施例1〜7でつくられる化合物類の2―ホス
フエート類似体は、当業者に周知の手順によつて
つくられる。明白で適当な変更により、合衆国特
許第3487068号で明らかにされた手順を使用でき
る。基本的には、任意の手順は影響を受けやすい
基をまず当業者に周知の手順によつて保護するこ
とを含む。次にこれらはホスホリル化の完成した
後に除去される。 実施例 9 2―パルミテート類似体 実施例1〜7でつくられる化合物類の2―パル
ミテート類似体は、当業者に周知の手順によつて
つくられる。明白で適切な変更により、合衆国特
許第3580904号で明らかにされた手順を使用でき
る。基本的には、任意の手順はまず影響を受けや
すい基を当業者に周知の手順によつて保護するこ
とを含む。次にこれらは、塩化パルミトイルとの
アシル化の終了のあとで除去される。 実施例2〜7でつくられる化合物類の代表的な
いくつかの最少阻止濃度(MIC)を次に述べる。
試験手順は上述のとおりである。
【表】
‖
Z=C−
epi−MTL R=C2H5−
Z=C−
epi−MTL R=C2H5−
【表】
【表】
【表】
本発明化合物類は種々のグラム陽性及びグラム
陰性微生物に対して活性があるから、このような
微生物を抑制するため、さまざまな環境で使用で
きる。例えば、黄色ブドウ球菌で汚染された食器
の洗つて積み重ねたものにこの菌を抑制するため
の殺菌剤として使用できる。また、黄色ブドウ球
菌で汚染された歯科及び医科用設備の消毒剤とし
て使用できる。更に、本発明化合物類は、洗濯し
た衣類の静菌用リンス剤として、また紙や織物の
含浸用に使用できる。これらはまた、プレート検
定培地その他の微生物学的培地中における感受性
菌の生育を抑えるにも有用である。 本発明化合物類は環境PHに従つてプロトン化又
は非プロトン化形で存在する。プロトン化型を意
図している時には、化合物は製薬学的に受け入れ
られる酸付加塩として存在し、非プロトン化型を
意図する時には化合物は遊離塩基として存在す
る。遊離塩基は、適当な酸でこれをPH約7.0に、
好ましくはPH約2ないしPH6に中和することによ
つて、安定な酸付加塩に転化できる。この目的に
適した酸は塩酸、硫酸、燐酸、チオシアン酸、フ
ルオロ珪酸、ヘキサフルオロ砒酸、ヘキサフルオ
ロ燐酸、酢酸、こはく酸、くえん酸、乳酸、マレ
イン酸、フマール酸、パモイツクアシツド、コー
ル酸、パルミチン酸、粘液酸、シヨウノウ酸、グ
ルタル酸、グルコール酸、フタール酸、酒石酸、
ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、3―フ
エニルサリチル酸、5―フエニルサリチル酸、3
―メチルグルタール酸、オルトスルホ安息香酸、
シクロヘキサンスルフアミン酸、シクロペンタン
プロピオン酸、1,2―シクロヘキサンジカルボ
ン酸、4―シクロヘキサンカルボン酸、オクタデ
セニルこはく酸、オクテニルこはく酸、メタンス
ルホン酸、ヘリアンチン酸、ライネツケ酸、ジメ
チルジチオカルバミン酸、ヘキサデシルスルフア
ミン酸、オクタデシルスルフアミン酸、ソルビン
酸、モノクロロ酢酸、ウンデシレン酸、4′―ヒド
ロキシアゾベンゼン―4―スルホン酸、オクタデ
シル硫酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸等を包
含する。 酸付加塩は遊離塩基と同じ目的に使用できる
が、又塩基の品質向上のため使うこともできる。
例えば遊離塩基をピクリン酸塩のような水に溶け
ない塩に転化し、これを精製手順例えば溶媒抽出
と洗浄、クロマトグラフイ、分別液―液抽出、及
び結晶化にかけ、次にアルカリ処理によつて遊離
塩基型を再生するか、又は複分解によつて別の塩
をつくるのに用いられる。又は遊離塩基を塩酸塩
や硫酸塩のような水溶性の塩に転化し、塩の水溶
液を種々の水と混ざらない溶媒で抽出してから、
抽出溶液の処理によつて遊離塩基型を再生する
か、又は複分解によつて別の塩に転化する。 上に明らかにされた抗菌的な用途のほか、遊離
塩基は緩衝剤として又は制酸剤として使用でき
る。合衆国特許第2425320号及び第2606155号によ
れば、チオシアン酸付加塩はホルムアルデヒドと
縮合させると酸洗浄抑制剤として有用な樹脂状材
料を形成する。遊離塩基も有毒な酸に対する良好
な賦形剤となる。例えば合衆国特許第1915334号
と第2075359号によれば、フルオロ珪酸付加塩は
防蛾剤として有用であり、また合衆国特許第
3122536号と第3122552号によれば、ヘキサフルオ
ロ砒酸とヘキサフルオロ燐酸の付加塩は寄生虫撲
滅剤として有用である。 本発明化合物類は、適当な組成物の形の抗菌剤
として有用である。これらの組成物は、遊離塩基
又は薬学的に受入れられるその塩類の形の活性化
合物の適当量を含有する錠剤、カプセル、丸薬、
粉末、粒剤、無菌の非経口溶液又は懸濁液、及び
経口溶液又は懸濁液、及び油―水乳濁液のような
単位適量形式で人間と動物へ投与するために提供
されるのが好ましい。 経口投与には、固体又は流体の単位投与量形式
をつくることができる。錠剤のような固体組成物
をつくるには、基本活性成分を製薬学的希釈剤又
は担体としての滑石、ステアリン酸マグネシウ
ム、燐酸二カルシウム、珪酸アルミニウムマグネ
シウム、硫酸カルシウム、殿粉、乳糖、アラビア
ゴム、メチルセルロース、及び機能上同様な材料
等の慣用成分と混合する。作用を長びかせたり遅
らせたりする利点、或は封入薬物を所定の順序で
作用させる利点を備えた投与量単位を提供するた
め、錠剤を積層するか、又は別の形でコンパウン
ドすることができる。例えば、錠剤が内側の適量
と外側の適量成分からなり、後者が前者を包む形
にできる。2成分を腸溶皮層によつて分離し、こ
の層に胃内での崩壊に耐えて内側成分を十二指腸
へ無傷のまま通過させたり、または放出を遅らせ
たりする役目を行なわせることもできる。このよ
うな腸溶皮層や被覆には、多数の重合体の酸、又
は重合体の酸とセラツク、セチルアルコール、セ
ルロース・アセテート・フタレート、スチレン―
マレイン酸共重合体等のような材料との混合物を
含めた種々の材料を使用できその代わりに、二つ
ないしそれ以上の相容れない活性成分を含有する
錠剤の製造に二成分系を利用できる。錠剤と同じ
方法でウエフアーはつくられるが、形や庶糖その
他の甘味剤と風味料が含まれている点が異なるの
みである。最も簡単な態様の場合、カプセルは錠
剤のように、処方剤の化合物を不活性な製薬学的
希釈剤と混合し、適当な大きさの硬いゼラチンカ
プセルへ混合物を充填することでつくられる。別
の態様では、活性化合物を含有する重合体酸の被
覆ビーズを硬いゼラチンカプセルに詰めることに
よつてカプセル剤をつくる。軟いゼラチンカプセ
ルは、活性成分と受け入れられる植物油、軽質液
体ペトロラタム又はその他の不活性油とのスラリ
ーの機械によるカプセル封入によつてつくられ
る。 シロツプ剤、エリキジール剤及び懸濁液のよう
な経口投与向けの流体単位投与量形式をつくるこ
とができる。活性化合物の水溶型のものは砂糖、
芳香性風味料及び防腐剤と共に水性賦形剤中に溶
解されるとシロツプ剤ができる。エリキジール剤
は、芳香性風味料と共に砂糖のような適当な甘味
料を加えた水―アルコール(エタノール)の賦形
剤を使用してつくられる。懸濁液は、アラビアゴ
ム、トラガカントゴム、メチルセルロース等のよ
うな懸濁剤の助けを借りて、シロツプ用賦形剤に
より不溶性型につくることができる。 局所用軟こうは、ペトロラタム、ラノリン、ポ
リエチレングリコール、それらの混合物等の適当
な軟こう基材中に活性化合物を分散させることに
よつてつくられる。軟こう基材に分散させる前に
軽質液体ペトロラタムを磨砕剤として利用するコ
ロイドミルにより、化合物を微粉砕するのが有利
である。局所用クリーム及びローシヨンは、水中
に油相を乳化させる前に、油相に化合物を分散さ
せることによつてつくられる。 非経口投与には、流体の単位投与量形式は、活
性化合物と無菌賦形剤(水が好適)を利用してつ
くられる。活性化合物は、使用形式及び濃度にも
よるが、賦形剤中に懸濁させるか、又は溶解させ
ることができる。溶液をつくるには、活性化合物
の水溶性型を注射用水に溶解し、適当な小びん又
はアンプルに充填、封入する前にろ過滅菌する。
局所麻酔剤、防腐剤及び緩衝剤のような助剤を賦
形剤中に溶解するのが有利である。安定性も高め
るため、小びんに充填後、組成物を凍結し、真空
下で水を除去する。凍結乾燥した粉末を小びん中
に封入し、使用直前に溶液を再構成するため添え
た注射用水の小びんを補充する。非経口懸濁液は
実質的に同じ方法でつくられるが、但し活性化合
物を溶解する代わりに賦形剤中に懸濁させ、ろ過
による滅菌はできない。無菌の賦形剤中に懸濁す
る前に、活性化合物は酸化エチレンに当てて滅菌
する。活性化合物の均一分布を容易にするため、
組成物中に表面活性剤又は湿潤剤を含めるのが有
利である。 本明細書及び特許請求の範囲で使われる用語の
単位投与量(適量)形式とは、人間の患者及び動
物用に単位投与量として適した物理的にばらばら
になつた単位のことであり、各単位は必要な製薬
学的希釈剤、担体又は賦形剤と共同して望んでい
る治療効果を生ずるために計算された所定量の活
性材料を含有する。本発明の新規な単位投与量形
式の明細は、(a)活性材料のすばらしい性質と、達
成しようとする特定の治療効果、及び(b)本明細書
で詳細に明らかにされているように、人間及び動
物への治療用にこのような活性材料をコンパウン
ドする技術に固有の制限によつて指図されかつ直
接これらによつているが、これらの仕様は本発明
の特徴である。本発明に従う適当な単位投与量形
式の例は、錠剤、カプセル、丸薬、トローチ、坐
薬、粉末薬包、粒剤、ウエフアー、カシエ、茶サ
ジ量、大サジ量、滴びん量、アンプル、小びん、
以上の任意のものの別々の複数使用、及び本明細
書に記載のその他の形式である。 本明細書に記載の症状の処置用に組成物の主活
性成分としてこの活性化合物を投与するほか、有
利な組合せの性状を得るため、このコンパウンド
に他の種類の化合物を含めることができる。この
ような組合せは、本活性化合物と共に、スペクチ
ノマイシン、クロラムフエニコール、ノボビオシ
ン、ジヒドロノボビオシン、テトラサイクリン類
(例えばテトラサイクリン、オキシテトラサイク
リン、及びクロルテトラサイクリン)、ペニシリ
ン類、エリスロマイシン、カナマイシン、ストレ
プトマイシン、ネオマイシン、ポリミキシン、バ
シトラシン、ニスタチン、フイリピン、フマギリ
ン及びエンドマイシンのような、組成物の抗菌ス
ペクトルを広げ、特定細菌に対する相乗作用をも
つ抗生物質類;ハイドロコルチゾーン、プレドニ
ソロン、6α―メチルプレドニソロン、6α―フル
オロプレドニソロン等のような抗炎症活性をもつ
ステロイド類;アスピリン、サリチル酸ナトリウ
ム(アセチルサリチル酸)無水物、N―アセチル
―p―アミノフエニル及びサリチルアミドのよう
な鎮痛剤;クロロフエニラミンマレエート、ジフ
エニルヒドラミン、プロメタジン、ピラチアジン
等のような抗ヒスタミン剤;サルフアジアジン、
サルフアメタジン、サルフアメラジン、サルフア
セタミド、サルフアジメチロキサゾール、サルフ
アメチゾール等のようなサルフア剤;ウンデシレ
ン酸、プロピオン酸ナトリウム、サリチルアニリ
ド、カプリル酸ナトリウム及びヘキセチジンのよ
うな防カビ剤;及びビタミン剤を包含する。 活性化合物の治療における適量は、投与径路、
患者の年令、体重、症状、及び処置する特定の病
気によつて決まる。約15〜500gで1日1〜4回
(6時間毎)の投与量計画は、組成物が有効であ
るほとんどの症状の処理に対して有効な範囲を包
含している。小児には、1日Kg当り15〜30mgの基
盤で計算された投与量を、6時間毎に投与する。 好都合な又効果的な投与のため、単位適量形式
にして活性化合物を適当な製薬学的担体とコンパ
ウンドする。本発明の好ましい態様では、適量単
位は全身的処置用に15,30,50,125,250及び
500mgであり、局所処置用には0.25,0.5,1.2及び
5%量であり、また非経口投与用には5〜65%
(W/V)の化合物を含有する。本活性化合物と
一種又はそれ以上のその他活性成分を含有する組
成物類の投与量は、このような各成分の通常投与
量を参照しながら決定されるべきである。 以下の実施例は本発明を実施するためと本発明
者が考えた最もよい態様の例示であるが、限定的
に考えられてはならない。 実施例は活性化合物としてU―57930E又はU
−60970Eを使うが、これは本発明のその他活性
化合物類を代表するだけのものであることを理解
すべきである。前の実施例とは区別して、以下は
組成物実施例である。 組成物実施例1 カプセル 1個当りU−57930E又はU−60970E250mgを含
有する経口用の硬い二殻ゼラチンカプセル1000個
を、次の種類及び量の材料からつくる。 U−57930E又はU−60970E 250g とうもろこし殿粉 100g 滑 石 75g ステアリン酸マグネシウム 25g 材料を完全に混合し、通常の方法でカプセル化
する。 上のカプセルは4時間毎に1カプセルの経口投
与で成人の全身的感染処理に有効である。 上の手順を使用して、上記の250gの代わりに
15,30,50,125及び500gのU−57930E又はU−
60970Eを使用して、15,30,50,125及び500mg
のU―57930E又はU−60970Eを含有するカプセ
ルが同じようにつくられる。 組成物実施例2 カプセル 1個当りU−57930E又はU−60970E200mgとテ
トラサイクリン塩酸塩250mgを含有する経口用の
硬い二殻ゼラチンカプセル1000個を次の種類及び
量の成分からつくる。 U−57930E又はU−60970E 200g テトラサイクリン塩酸塩 250g 滑 石 75g ステアリン酸マグネシウム 25g 成分を完全に混合し、次に通常の方法でカプセ
ル化する。 上のカプセルは、6時間毎に1カプセルの経口
投与で成人の全身的感染処置に有用である。 上の手順を使用して、テトラサイクリンの代り
にクロラムフエニコール、オキシテトラサイクリ
ン、クロルテトラサイクリン、フマギリン、エク
スロマイシン、ストレレプトマイシン、ジヒドロ
ノボビオシン、及びノボビオシン257gを使用し
て、U−57930E又はU−60970Eとこれらの抗生
物質の各々を含有するカプセルが同じようにつく
られる。 テトラサイクリンの代わりにカリウムペニシリ
ンGのようなペニシリンを使用する時には、カプ
セル当り250000単位を使用する。 このような組合せ生成物は、6時間毎に1カプ
セルの経口投与によつて成人の混合感染の全身的
処置に有用である。 組成物実施例3 錠剤 1錠当りU−57930E又はU−60970E500mgを含
有する経口用錠剤1000個を次の種類及び量の材料
からつくる。 U−57930E又はU−60970E 500g 乳 糖 125g とおもろこし殿粉 65g ステアリン酸マグネシウム 25g 軽質液体ペトロラタム 3g 成分を完全に混合し、スラツグにする。スラツ
グは16番のふるいを強制通過させて破壊する。生
ずる顆粒を錠剤に圧縮し、1錠当りU−57930E
又はU−60970E500mgを含有する錠剤に圧縮す
る。 上の錠剤は、4時間毎に1錠の経口投与により
成人の全身的感染処置に有用である。 U−57930E又はU−60970Eの量を250gに減ら
す以外は上の手順を使用して、U−57930E又は
U−60970E250mgを含有する錠剤がつくられる。 組成物実施例4 錠剤 1錠当りU−57930E又はU−60970E250mgとサ
ルフアジアジン、サルフアメラジン及びサルフア
メタジン計250mg(各83.3mg)を含有する経口錠
剤1000錠を、次の種類及び量の材料からつくる。 U−57930E又はU60970E 250g サルフアジアジン 83.3g サルフアメラジン 83.3g サルフアメタジン 83.3g 乳 糖 50g とうもろこし殿粉 50g ステアリン酸カルシウム 25g 軽質液体ペトロラタム 5g 成分を完全に混合しスラツグ化する。スラツグ
は16番ふるいを強制通過させて破壊する。生ずる
顆粒を、U−57930E又はU−60970E250mgとサル
フアジアジン、サルフアメラジン、及びサルフア
メタジン計250mg(各83.3mg)を含有する錠剤に
圧縮する。 上の錠剤はまず4錠を経口投与し、次に6時間
毎に1錠の投与により全身的感染処置に有用であ
る。 泌尿器感染の処置には、上の処方剤の三つのサ
ルフア剤の代わりに、サルフアメチルチアジアゾ
ール250g又はサルフアセタミド250gを使用する
のが有用である。 組成物実施例5 経口シロツプ剤 各5c.c.投与量中にサルフア剤合計0.5gとU−
57930E又はU−60970E250mgを含有する経口用水
性懸濁液1000c.c.を次の種類及び量の成分からつく
る。 U−57930E又はU−60970E 50g サルフアジアジン 33.3g サルフアメラジン 33.3g サルフアメタジン 33.3g くえん酸 2g 安息香酸 1g 庶 糖 700g トラガカント 5g レモン油 2c.c. 脱イオン水 1000c.c.とする量 溶液850c.c.にするに定る量の水にくえん酸、安
息香酸、庶糖、トラガカント及びレモン油を分散
させる。U−57930E又はU−60970Eと微粉砕サ
ルフア剤が、均一に分布されるまでシロツプ中で
かきまぜる。全量を1000c.c.にするのに十分な水を
加える。 こうしてつくられる組成物は、1日に4回茶サ
ジ1杯ずつの投与量で、成人の肺炎の全身的処置
に有用である。 組成物実施例6 非経口溶液 1c.c.中にU−57930E又はU−60970E200mgを含
有する筋肉内使用の無菌水溶液を次の種類及び量
の材料からつくる。 U−57930E又はU−60970E 200g リドカイン塩酸塩 4g メチルパラベン 2.5g 注射用水 1000c.c.にする量 成分を水に溶解し、ろ過によつて溶液を滅菌す
る。無菌溶液を小びんに充填し、小びんを密封す
る。 組成物実施例7 非経口調製剤 1c.c.中にU−57930E又はU−60970E200mgとス
ペクチノマイシン硫酸塩400mgを含有する筋肉内
使用の無菌水溶液を次の種類及び量の成分からつ
くる。 U−57930E又はU−60970E 200g スペクチノマイシン硫酸塩 400g 乳 糖 50g 注射用水 1000c.c.とする量 U−57930E又はU−60970E、スペクチノマイ
シン硫酸塩及び乳糖を水に溶解し、溶液をろ過に
よつて滅菌する。2c.c.の量で滅菌溶液を無菌的な
小びんに無菌的に充填し、凍結させる。高真空下
で水を除去し、凍結乾燥した粉末の入つた小びん
を封入する。使用直前に溶液2c.c.をつくる注射用
無菌水の十分量を小びんに加える。 組成物実施例8 局所用軟こう 0.25%の軟こう1000gを次の種類及び量の成分
からつくる。 U−57930E又はU−60970E 2.5g 酸化亜鉛 50g カラミン 50g 液体ペトロラタム(重質) 250g 羊 脂 200g 白色ペトロラタム 1000gとする量 白色ペトロラタムと羊脂を溶融し、液体ペトロ
ラタム100gをこれに加える。U−57930E又はU
−60970E、酸化亜鉛及びカラミンを残りの液体
ペトロラタムに加え、粉末が微粉砕されて均一分
布されるまで混合物を粉砕する。粉末混合物を白
色ペトロラタム混合物中にかきまぜ、軟こうが固
まるまでかきまぜを続ける。 上の軟こうは、感染の処置用に哺乳類の皮膚に
局所的に塗布すると有用である。 上の組成物は、酸化亜鉛とカラミンを省略して
つくることができる。 上の手順に従つて、上で用いた2.5gの代わりに
U−57930E又はU−60970Eの5,10,20及び50g
を使用して、0.5,1,2,及び5%の量のU−
57930E又はU−60970Eを含有する軟こうが同じ
ようにつくられる。 組成物実施例9 クリーム 腟用クリーム1000gを次の種類及び量の成分か
らつくる。 U−57930E又はU−60970E 50g テガシツド・レギユラー1) 150g 鯨ろう 100g プロピレングリコール 50g ポリソルベート80 5g メチルパラベン 1g 脱イオン水 1000gとする量 1 ゴールドシユミツト・ケミカル・コーポレー
シヨン(ニユーヨーク州ニユーヨーク)からの
自己乳化するグリセリル・モノステアレート。 テガシツドと鯨ろうを70〜80℃の温度で一緒に
溶融する。水約500gにメチルパラベンを溶解し、
プロピレングリコール、ポリソルベート80、及び
U−57930E又はU−60970Eを順々に加え、75〜
80℃の温度を保つ。メチルパラベン混合物をテガ
シツドと鯨ろうとの溶融物に、一定にかきまぜな
がら徐々に加える。たえずかきまぜながら、温度
が40〜45℃に低下するまで、少なくとも30分間添
加を続ける。水約50gに溶解したくえん酸2.5gと
二塩基性燐酸ナトリウム0.2gを混入することによ
つて、最終的なクリームのPHを3.5に調整する。
最後に、最終重量を1000gにもつていく十分量の
水を加え、調製剤が冷却して固まるまで均質に保
つようにかきまぜる。 上の組成物は人間の腟内感染の処置に有用であ
る。 組成物実施例10 眼科用軟こう 0.5%U−57930E又はU−60970Eを含有する眼
科用軟こう1000gを次の種類及び量の成分からつ
くる。 U−57930E又はU−60970E 5g バシトラシン 12.2g ポリミキシンB硫酸塩(10000単位/mg) 1g 軽質液体ペトロラタム 250g 羊 脂 200g 白色ペトロラタム 1000gとする量 空気式超微粉砕機によつて固体成分を微粉砕
し、軽質液体ペトロラタムに加える。混合物をコ
ロイドミルにかけて微粉砕粒子を均一分布させ
る。羊脂と白色ペトロラタムを一緒に溶融し、う
らごしして温度を45〜50℃に調整する。液体ペト
ロラタムのスラリーを加え、固まるまで軟こうを
かきまぜる。1ドラム(3.9g)の眼科用チユーブ
に軟こうを包装するのが適している。 上の軟こうは、人間その他の動物の局所感染の
処置のため眼に有用に適用される。 上の組成物は炎症の処置用にメチルプレドニソ
ロン5g(0.5%)を含有するのが有利であるが、そ
の代わりにバシトラシンとポリミキシンB硫酸塩
を省略できる。 組成物実施例11 点眼剤/耳滴剤 1c.c.当りU−57930E又はU−60970E10mgとメ
チルプレドニソロン5mgを含有する眼又は耳用の
無菌的水溶液1000c.c.を、次の種類及び量の成分か
らつくる。 U−57930E又はU−60970E 10g メチルプレドニソロン燐酸ナトリウム 5g くえん酸ナトリウム 4.5g 重亜硫酸ナトリウム 1g ポリエチレングリコール4000 120g ミリスチル―γ―ピコリニウムクロライド 0.2g ポリビニルピロリドン 1g 脱イオン水 1000c.c.とする量 成分を水に溶解し、生ずる溶液をろ過によつて
滅菌する。溶液を無菌の滴びん容器に無菌的に充
填する。 こうしてつくられる組成物は、眼と耳、並びに
動物の身体のその他の敏感な組織の炎症及び感染
の局所処置に有用である。 組成物実施例12 トローチ 次の種類及び量の成分からトローチ10000個を
つくる。 U−57930E又はU−60970E 100g ネオマイシン硫酸塩 50g ポリミキシンB硫酸塩(10000単位/mg) 1g アミノ安息香酸エチル 50g ステアリン酸カルシウム 150g 粉末庶糖 5000gとする量 粉末材料を完全に混合し、通常の圧縮錠剤の製
造技術に従つて、0.5gのトローチに圧縮する。 トローチは人間の口腔内に保持し、徐々に溶け
るまゝにして人の口とのどの処置が行なえるよう
にする。 組成物実施例13 直腸使用の坐薬 1個2.5gの重さで、U−57930E又はU−
60970E100mgを含有する坐薬1000個を、次の種類
及び量の成分からつくる。 U−57930E又はU−60970E 100g ポリミキシンB硫酸塩(10000単位/mg) 1.25g メチルプレドニソロン 1g アミノ安息香酸エチル 75g 酸化亜鉛 62.5g プロピレングリコール 162.5g ポリエチレングリコール4000 2500gとする量 U−57930E又はU−60970E、ポリミキシンB
硫酸塩、メチルプレドニソロン、アミノ安息香酸
エチル及び酸化亜鉛をプロピレングリコールに加
え、粉末が微粉砕されて均一分布されるまで混合
物を練る。ポリエチレングリコール4000を溶融
し、プロピレングリコール分散液をかきまぜなが
ら徐々に加える。冷却していない金型に40℃で懸
濁液を注ぐ。 組成物を放冷して固化させ、金型から取り出し
て、各坐薬を箔で包む。 上の坐薬は炎症及び感染の局所的処置用として
直腸に挿入される。 その代わりに、ステロイドを省略して上の組成
物をつくることができる。 組成物実施例14 乳腺炎軟こう 乳牛の乳腺炎処置用軟こう1000gを次の種類及
び量の成分からつくる。 U−57930E又はU−60970E 25g メチルプレドニソロンアセテート 0.5g 軽質液体ペトロラタム 300g 無水クロロブタノール 5g ポリソルベート80 5g 2%モノステアリン酸アルミニウム−落花生油
ゲル 400g 白色ペトロラタム 1000gとする量 U−57930E又はU−60970Eとメチルプレドニ
ソロンアセテートを、微粉砕されて均一分布され
るまで軽質液体ペトロラタムと一緒に練る。クロ
ロブタノール、ポリソルベート80、落花生油ゲル
及び白色ペトロラタムを48.9℃(120〓)に加熱
して溶融物を形成させ、液体ペトロラタム分散液
をその中に混ぜ込む。たえずかきまぜながら、分
散液を室温まで放冷、固化させ、10gの投与量で
使い捨ての乳腺炎用注射器に充填する。 組成物実施例15 動物飼料 次の種類及び量の成分から飼料ミツクス1000g
をつくる。 U−57930E又はU−60970E 10g 大豆粉 400g 魚 粉 400g 小麦胚芽油 50g もろこし糖蜜 140g 成分を一緒に混合し、圧縮してペレツトにす
る。この組成物は、輸送中の予防のため実験動
物、すなわちラツト、はつかねずみ、モルモツ
ト、ハムスターに給餌できる。 家禽、例えばにわとり、あひる、七面鳥、ガチ
ヨウのようなその他の動物には、U−57930E又
はU−60970Eの望んでいる投与量を与える計算
量の組成物を動物の通常飼料に添加できる。 組成物実施例 16 以上の組成物実施例1〜15の各々の手順に従つ
て、治療特性を提供するために、本発明の各々の
抗菌活性化合物は、実施例中に示されたU−
57930E又はU−60970Eに対するものと等価の量
で代替される。 同様に、上の遊離塩基化合物類の各々は、製薬
学的に(又は薬理学的に)受入れられる酸付加
塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、く
えん酸塩、乳酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、及びこは
く酸塩の形で使用できる。 更に、上の本発明の抗菌活性化合物類の各々の
ものの2―ホスフエート及び/又は2―パルミテ
ートを活性成分として代わりに使用すると、治療
特性をもつ組成物類が提供される。
陰性微生物に対して活性があるから、このような
微生物を抑制するため、さまざまな環境で使用で
きる。例えば、黄色ブドウ球菌で汚染された食器
の洗つて積み重ねたものにこの菌を抑制するため
の殺菌剤として使用できる。また、黄色ブドウ球
菌で汚染された歯科及び医科用設備の消毒剤とし
て使用できる。更に、本発明化合物類は、洗濯し
た衣類の静菌用リンス剤として、また紙や織物の
含浸用に使用できる。これらはまた、プレート検
定培地その他の微生物学的培地中における感受性
菌の生育を抑えるにも有用である。 本発明化合物類は環境PHに従つてプロトン化又
は非プロトン化形で存在する。プロトン化型を意
図している時には、化合物は製薬学的に受け入れ
られる酸付加塩として存在し、非プロトン化型を
意図する時には化合物は遊離塩基として存在す
る。遊離塩基は、適当な酸でこれをPH約7.0に、
好ましくはPH約2ないしPH6に中和することによ
つて、安定な酸付加塩に転化できる。この目的に
適した酸は塩酸、硫酸、燐酸、チオシアン酸、フ
ルオロ珪酸、ヘキサフルオロ砒酸、ヘキサフルオ
ロ燐酸、酢酸、こはく酸、くえん酸、乳酸、マレ
イン酸、フマール酸、パモイツクアシツド、コー
ル酸、パルミチン酸、粘液酸、シヨウノウ酸、グ
ルタル酸、グルコール酸、フタール酸、酒石酸、
ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、3―フ
エニルサリチル酸、5―フエニルサリチル酸、3
―メチルグルタール酸、オルトスルホ安息香酸、
シクロヘキサンスルフアミン酸、シクロペンタン
プロピオン酸、1,2―シクロヘキサンジカルボ
ン酸、4―シクロヘキサンカルボン酸、オクタデ
セニルこはく酸、オクテニルこはく酸、メタンス
ルホン酸、ヘリアンチン酸、ライネツケ酸、ジメ
チルジチオカルバミン酸、ヘキサデシルスルフア
ミン酸、オクタデシルスルフアミン酸、ソルビン
酸、モノクロロ酢酸、ウンデシレン酸、4′―ヒド
ロキシアゾベンゼン―4―スルホン酸、オクタデ
シル硫酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸等を包
含する。 酸付加塩は遊離塩基と同じ目的に使用できる
が、又塩基の品質向上のため使うこともできる。
例えば遊離塩基をピクリン酸塩のような水に溶け
ない塩に転化し、これを精製手順例えば溶媒抽出
と洗浄、クロマトグラフイ、分別液―液抽出、及
び結晶化にかけ、次にアルカリ処理によつて遊離
塩基型を再生するか、又は複分解によつて別の塩
をつくるのに用いられる。又は遊離塩基を塩酸塩
や硫酸塩のような水溶性の塩に転化し、塩の水溶
液を種々の水と混ざらない溶媒で抽出してから、
抽出溶液の処理によつて遊離塩基型を再生する
か、又は複分解によつて別の塩に転化する。 上に明らかにされた抗菌的な用途のほか、遊離
塩基は緩衝剤として又は制酸剤として使用でき
る。合衆国特許第2425320号及び第2606155号によ
れば、チオシアン酸付加塩はホルムアルデヒドと
縮合させると酸洗浄抑制剤として有用な樹脂状材
料を形成する。遊離塩基も有毒な酸に対する良好
な賦形剤となる。例えば合衆国特許第1915334号
と第2075359号によれば、フルオロ珪酸付加塩は
防蛾剤として有用であり、また合衆国特許第
3122536号と第3122552号によれば、ヘキサフルオ
ロ砒酸とヘキサフルオロ燐酸の付加塩は寄生虫撲
滅剤として有用である。 本発明化合物類は、適当な組成物の形の抗菌剤
として有用である。これらの組成物は、遊離塩基
又は薬学的に受入れられるその塩類の形の活性化
合物の適当量を含有する錠剤、カプセル、丸薬、
粉末、粒剤、無菌の非経口溶液又は懸濁液、及び
経口溶液又は懸濁液、及び油―水乳濁液のような
単位適量形式で人間と動物へ投与するために提供
されるのが好ましい。 経口投与には、固体又は流体の単位投与量形式
をつくることができる。錠剤のような固体組成物
をつくるには、基本活性成分を製薬学的希釈剤又
は担体としての滑石、ステアリン酸マグネシウ
ム、燐酸二カルシウム、珪酸アルミニウムマグネ
シウム、硫酸カルシウム、殿粉、乳糖、アラビア
ゴム、メチルセルロース、及び機能上同様な材料
等の慣用成分と混合する。作用を長びかせたり遅
らせたりする利点、或は封入薬物を所定の順序で
作用させる利点を備えた投与量単位を提供するた
め、錠剤を積層するか、又は別の形でコンパウン
ドすることができる。例えば、錠剤が内側の適量
と外側の適量成分からなり、後者が前者を包む形
にできる。2成分を腸溶皮層によつて分離し、こ
の層に胃内での崩壊に耐えて内側成分を十二指腸
へ無傷のまま通過させたり、または放出を遅らせ
たりする役目を行なわせることもできる。このよ
うな腸溶皮層や被覆には、多数の重合体の酸、又
は重合体の酸とセラツク、セチルアルコール、セ
ルロース・アセテート・フタレート、スチレン―
マレイン酸共重合体等のような材料との混合物を
含めた種々の材料を使用できその代わりに、二つ
ないしそれ以上の相容れない活性成分を含有する
錠剤の製造に二成分系を利用できる。錠剤と同じ
方法でウエフアーはつくられるが、形や庶糖その
他の甘味剤と風味料が含まれている点が異なるの
みである。最も簡単な態様の場合、カプセルは錠
剤のように、処方剤の化合物を不活性な製薬学的
希釈剤と混合し、適当な大きさの硬いゼラチンカ
プセルへ混合物を充填することでつくられる。別
の態様では、活性化合物を含有する重合体酸の被
覆ビーズを硬いゼラチンカプセルに詰めることに
よつてカプセル剤をつくる。軟いゼラチンカプセ
ルは、活性成分と受け入れられる植物油、軽質液
体ペトロラタム又はその他の不活性油とのスラリ
ーの機械によるカプセル封入によつてつくられ
る。 シロツプ剤、エリキジール剤及び懸濁液のよう
な経口投与向けの流体単位投与量形式をつくるこ
とができる。活性化合物の水溶型のものは砂糖、
芳香性風味料及び防腐剤と共に水性賦形剤中に溶
解されるとシロツプ剤ができる。エリキジール剤
は、芳香性風味料と共に砂糖のような適当な甘味
料を加えた水―アルコール(エタノール)の賦形
剤を使用してつくられる。懸濁液は、アラビアゴ
ム、トラガカントゴム、メチルセルロース等のよ
うな懸濁剤の助けを借りて、シロツプ用賦形剤に
より不溶性型につくることができる。 局所用軟こうは、ペトロラタム、ラノリン、ポ
リエチレングリコール、それらの混合物等の適当
な軟こう基材中に活性化合物を分散させることに
よつてつくられる。軟こう基材に分散させる前に
軽質液体ペトロラタムを磨砕剤として利用するコ
ロイドミルにより、化合物を微粉砕するのが有利
である。局所用クリーム及びローシヨンは、水中
に油相を乳化させる前に、油相に化合物を分散さ
せることによつてつくられる。 非経口投与には、流体の単位投与量形式は、活
性化合物と無菌賦形剤(水が好適)を利用してつ
くられる。活性化合物は、使用形式及び濃度にも
よるが、賦形剤中に懸濁させるか、又は溶解させ
ることができる。溶液をつくるには、活性化合物
の水溶性型を注射用水に溶解し、適当な小びん又
はアンプルに充填、封入する前にろ過滅菌する。
局所麻酔剤、防腐剤及び緩衝剤のような助剤を賦
形剤中に溶解するのが有利である。安定性も高め
るため、小びんに充填後、組成物を凍結し、真空
下で水を除去する。凍結乾燥した粉末を小びん中
に封入し、使用直前に溶液を再構成するため添え
た注射用水の小びんを補充する。非経口懸濁液は
実質的に同じ方法でつくられるが、但し活性化合
物を溶解する代わりに賦形剤中に懸濁させ、ろ過
による滅菌はできない。無菌の賦形剤中に懸濁す
る前に、活性化合物は酸化エチレンに当てて滅菌
する。活性化合物の均一分布を容易にするため、
組成物中に表面活性剤又は湿潤剤を含めるのが有
利である。 本明細書及び特許請求の範囲で使われる用語の
単位投与量(適量)形式とは、人間の患者及び動
物用に単位投与量として適した物理的にばらばら
になつた単位のことであり、各単位は必要な製薬
学的希釈剤、担体又は賦形剤と共同して望んでい
る治療効果を生ずるために計算された所定量の活
性材料を含有する。本発明の新規な単位投与量形
式の明細は、(a)活性材料のすばらしい性質と、達
成しようとする特定の治療効果、及び(b)本明細書
で詳細に明らかにされているように、人間及び動
物への治療用にこのような活性材料をコンパウン
ドする技術に固有の制限によつて指図されかつ直
接これらによつているが、これらの仕様は本発明
の特徴である。本発明に従う適当な単位投与量形
式の例は、錠剤、カプセル、丸薬、トローチ、坐
薬、粉末薬包、粒剤、ウエフアー、カシエ、茶サ
ジ量、大サジ量、滴びん量、アンプル、小びん、
以上の任意のものの別々の複数使用、及び本明細
書に記載のその他の形式である。 本明細書に記載の症状の処置用に組成物の主活
性成分としてこの活性化合物を投与するほか、有
利な組合せの性状を得るため、このコンパウンド
に他の種類の化合物を含めることができる。この
ような組合せは、本活性化合物と共に、スペクチ
ノマイシン、クロラムフエニコール、ノボビオシ
ン、ジヒドロノボビオシン、テトラサイクリン類
(例えばテトラサイクリン、オキシテトラサイク
リン、及びクロルテトラサイクリン)、ペニシリ
ン類、エリスロマイシン、カナマイシン、ストレ
プトマイシン、ネオマイシン、ポリミキシン、バ
シトラシン、ニスタチン、フイリピン、フマギリ
ン及びエンドマイシンのような、組成物の抗菌ス
ペクトルを広げ、特定細菌に対する相乗作用をも
つ抗生物質類;ハイドロコルチゾーン、プレドニ
ソロン、6α―メチルプレドニソロン、6α―フル
オロプレドニソロン等のような抗炎症活性をもつ
ステロイド類;アスピリン、サリチル酸ナトリウ
ム(アセチルサリチル酸)無水物、N―アセチル
―p―アミノフエニル及びサリチルアミドのよう
な鎮痛剤;クロロフエニラミンマレエート、ジフ
エニルヒドラミン、プロメタジン、ピラチアジン
等のような抗ヒスタミン剤;サルフアジアジン、
サルフアメタジン、サルフアメラジン、サルフア
セタミド、サルフアジメチロキサゾール、サルフ
アメチゾール等のようなサルフア剤;ウンデシレ
ン酸、プロピオン酸ナトリウム、サリチルアニリ
ド、カプリル酸ナトリウム及びヘキセチジンのよ
うな防カビ剤;及びビタミン剤を包含する。 活性化合物の治療における適量は、投与径路、
患者の年令、体重、症状、及び処置する特定の病
気によつて決まる。約15〜500gで1日1〜4回
(6時間毎)の投与量計画は、組成物が有効であ
るほとんどの症状の処理に対して有効な範囲を包
含している。小児には、1日Kg当り15〜30mgの基
盤で計算された投与量を、6時間毎に投与する。 好都合な又効果的な投与のため、単位適量形式
にして活性化合物を適当な製薬学的担体とコンパ
ウンドする。本発明の好ましい態様では、適量単
位は全身的処置用に15,30,50,125,250及び
500mgであり、局所処置用には0.25,0.5,1.2及び
5%量であり、また非経口投与用には5〜65%
(W/V)の化合物を含有する。本活性化合物と
一種又はそれ以上のその他活性成分を含有する組
成物類の投与量は、このような各成分の通常投与
量を参照しながら決定されるべきである。 以下の実施例は本発明を実施するためと本発明
者が考えた最もよい態様の例示であるが、限定的
に考えられてはならない。 実施例は活性化合物としてU―57930E又はU
−60970Eを使うが、これは本発明のその他活性
化合物類を代表するだけのものであることを理解
すべきである。前の実施例とは区別して、以下は
組成物実施例である。 組成物実施例1 カプセル 1個当りU−57930E又はU−60970E250mgを含
有する経口用の硬い二殻ゼラチンカプセル1000個
を、次の種類及び量の材料からつくる。 U−57930E又はU−60970E 250g とうもろこし殿粉 100g 滑 石 75g ステアリン酸マグネシウム 25g 材料を完全に混合し、通常の方法でカプセル化
する。 上のカプセルは4時間毎に1カプセルの経口投
与で成人の全身的感染処理に有効である。 上の手順を使用して、上記の250gの代わりに
15,30,50,125及び500gのU−57930E又はU−
60970Eを使用して、15,30,50,125及び500mg
のU―57930E又はU−60970Eを含有するカプセ
ルが同じようにつくられる。 組成物実施例2 カプセル 1個当りU−57930E又はU−60970E200mgとテ
トラサイクリン塩酸塩250mgを含有する経口用の
硬い二殻ゼラチンカプセル1000個を次の種類及び
量の成分からつくる。 U−57930E又はU−60970E 200g テトラサイクリン塩酸塩 250g 滑 石 75g ステアリン酸マグネシウム 25g 成分を完全に混合し、次に通常の方法でカプセ
ル化する。 上のカプセルは、6時間毎に1カプセルの経口
投与で成人の全身的感染処置に有用である。 上の手順を使用して、テトラサイクリンの代り
にクロラムフエニコール、オキシテトラサイクリ
ン、クロルテトラサイクリン、フマギリン、エク
スロマイシン、ストレレプトマイシン、ジヒドロ
ノボビオシン、及びノボビオシン257gを使用し
て、U−57930E又はU−60970Eとこれらの抗生
物質の各々を含有するカプセルが同じようにつく
られる。 テトラサイクリンの代わりにカリウムペニシリ
ンGのようなペニシリンを使用する時には、カプ
セル当り250000単位を使用する。 このような組合せ生成物は、6時間毎に1カプ
セルの経口投与によつて成人の混合感染の全身的
処置に有用である。 組成物実施例3 錠剤 1錠当りU−57930E又はU−60970E500mgを含
有する経口用錠剤1000個を次の種類及び量の材料
からつくる。 U−57930E又はU−60970E 500g 乳 糖 125g とおもろこし殿粉 65g ステアリン酸マグネシウム 25g 軽質液体ペトロラタム 3g 成分を完全に混合し、スラツグにする。スラツ
グは16番のふるいを強制通過させて破壊する。生
ずる顆粒を錠剤に圧縮し、1錠当りU−57930E
又はU−60970E500mgを含有する錠剤に圧縮す
る。 上の錠剤は、4時間毎に1錠の経口投与により
成人の全身的感染処置に有用である。 U−57930E又はU−60970Eの量を250gに減ら
す以外は上の手順を使用して、U−57930E又は
U−60970E250mgを含有する錠剤がつくられる。 組成物実施例4 錠剤 1錠当りU−57930E又はU−60970E250mgとサ
ルフアジアジン、サルフアメラジン及びサルフア
メタジン計250mg(各83.3mg)を含有する経口錠
剤1000錠を、次の種類及び量の材料からつくる。 U−57930E又はU60970E 250g サルフアジアジン 83.3g サルフアメラジン 83.3g サルフアメタジン 83.3g 乳 糖 50g とうもろこし殿粉 50g ステアリン酸カルシウム 25g 軽質液体ペトロラタム 5g 成分を完全に混合しスラツグ化する。スラツグ
は16番ふるいを強制通過させて破壊する。生ずる
顆粒を、U−57930E又はU−60970E250mgとサル
フアジアジン、サルフアメラジン、及びサルフア
メタジン計250mg(各83.3mg)を含有する錠剤に
圧縮する。 上の錠剤はまず4錠を経口投与し、次に6時間
毎に1錠の投与により全身的感染処置に有用であ
る。 泌尿器感染の処置には、上の処方剤の三つのサ
ルフア剤の代わりに、サルフアメチルチアジアゾ
ール250g又はサルフアセタミド250gを使用する
のが有用である。 組成物実施例5 経口シロツプ剤 各5c.c.投与量中にサルフア剤合計0.5gとU−
57930E又はU−60970E250mgを含有する経口用水
性懸濁液1000c.c.を次の種類及び量の成分からつく
る。 U−57930E又はU−60970E 50g サルフアジアジン 33.3g サルフアメラジン 33.3g サルフアメタジン 33.3g くえん酸 2g 安息香酸 1g 庶 糖 700g トラガカント 5g レモン油 2c.c. 脱イオン水 1000c.c.とする量 溶液850c.c.にするに定る量の水にくえん酸、安
息香酸、庶糖、トラガカント及びレモン油を分散
させる。U−57930E又はU−60970Eと微粉砕サ
ルフア剤が、均一に分布されるまでシロツプ中で
かきまぜる。全量を1000c.c.にするのに十分な水を
加える。 こうしてつくられる組成物は、1日に4回茶サ
ジ1杯ずつの投与量で、成人の肺炎の全身的処置
に有用である。 組成物実施例6 非経口溶液 1c.c.中にU−57930E又はU−60970E200mgを含
有する筋肉内使用の無菌水溶液を次の種類及び量
の材料からつくる。 U−57930E又はU−60970E 200g リドカイン塩酸塩 4g メチルパラベン 2.5g 注射用水 1000c.c.にする量 成分を水に溶解し、ろ過によつて溶液を滅菌す
る。無菌溶液を小びんに充填し、小びんを密封す
る。 組成物実施例7 非経口調製剤 1c.c.中にU−57930E又はU−60970E200mgとス
ペクチノマイシン硫酸塩400mgを含有する筋肉内
使用の無菌水溶液を次の種類及び量の成分からつ
くる。 U−57930E又はU−60970E 200g スペクチノマイシン硫酸塩 400g 乳 糖 50g 注射用水 1000c.c.とする量 U−57930E又はU−60970E、スペクチノマイ
シン硫酸塩及び乳糖を水に溶解し、溶液をろ過に
よつて滅菌する。2c.c.の量で滅菌溶液を無菌的な
小びんに無菌的に充填し、凍結させる。高真空下
で水を除去し、凍結乾燥した粉末の入つた小びん
を封入する。使用直前に溶液2c.c.をつくる注射用
無菌水の十分量を小びんに加える。 組成物実施例8 局所用軟こう 0.25%の軟こう1000gを次の種類及び量の成分
からつくる。 U−57930E又はU−60970E 2.5g 酸化亜鉛 50g カラミン 50g 液体ペトロラタム(重質) 250g 羊 脂 200g 白色ペトロラタム 1000gとする量 白色ペトロラタムと羊脂を溶融し、液体ペトロ
ラタム100gをこれに加える。U−57930E又はU
−60970E、酸化亜鉛及びカラミンを残りの液体
ペトロラタムに加え、粉末が微粉砕されて均一分
布されるまで混合物を粉砕する。粉末混合物を白
色ペトロラタム混合物中にかきまぜ、軟こうが固
まるまでかきまぜを続ける。 上の軟こうは、感染の処置用に哺乳類の皮膚に
局所的に塗布すると有用である。 上の組成物は、酸化亜鉛とカラミンを省略して
つくることができる。 上の手順に従つて、上で用いた2.5gの代わりに
U−57930E又はU−60970Eの5,10,20及び50g
を使用して、0.5,1,2,及び5%の量のU−
57930E又はU−60970Eを含有する軟こうが同じ
ようにつくられる。 組成物実施例9 クリーム 腟用クリーム1000gを次の種類及び量の成分か
らつくる。 U−57930E又はU−60970E 50g テガシツド・レギユラー1) 150g 鯨ろう 100g プロピレングリコール 50g ポリソルベート80 5g メチルパラベン 1g 脱イオン水 1000gとする量 1 ゴールドシユミツト・ケミカル・コーポレー
シヨン(ニユーヨーク州ニユーヨーク)からの
自己乳化するグリセリル・モノステアレート。 テガシツドと鯨ろうを70〜80℃の温度で一緒に
溶融する。水約500gにメチルパラベンを溶解し、
プロピレングリコール、ポリソルベート80、及び
U−57930E又はU−60970Eを順々に加え、75〜
80℃の温度を保つ。メチルパラベン混合物をテガ
シツドと鯨ろうとの溶融物に、一定にかきまぜな
がら徐々に加える。たえずかきまぜながら、温度
が40〜45℃に低下するまで、少なくとも30分間添
加を続ける。水約50gに溶解したくえん酸2.5gと
二塩基性燐酸ナトリウム0.2gを混入することによ
つて、最終的なクリームのPHを3.5に調整する。
最後に、最終重量を1000gにもつていく十分量の
水を加え、調製剤が冷却して固まるまで均質に保
つようにかきまぜる。 上の組成物は人間の腟内感染の処置に有用であ
る。 組成物実施例10 眼科用軟こう 0.5%U−57930E又はU−60970Eを含有する眼
科用軟こう1000gを次の種類及び量の成分からつ
くる。 U−57930E又はU−60970E 5g バシトラシン 12.2g ポリミキシンB硫酸塩(10000単位/mg) 1g 軽質液体ペトロラタム 250g 羊 脂 200g 白色ペトロラタム 1000gとする量 空気式超微粉砕機によつて固体成分を微粉砕
し、軽質液体ペトロラタムに加える。混合物をコ
ロイドミルにかけて微粉砕粒子を均一分布させ
る。羊脂と白色ペトロラタムを一緒に溶融し、う
らごしして温度を45〜50℃に調整する。液体ペト
ロラタムのスラリーを加え、固まるまで軟こうを
かきまぜる。1ドラム(3.9g)の眼科用チユーブ
に軟こうを包装するのが適している。 上の軟こうは、人間その他の動物の局所感染の
処置のため眼に有用に適用される。 上の組成物は炎症の処置用にメチルプレドニソ
ロン5g(0.5%)を含有するのが有利であるが、そ
の代わりにバシトラシンとポリミキシンB硫酸塩
を省略できる。 組成物実施例11 点眼剤/耳滴剤 1c.c.当りU−57930E又はU−60970E10mgとメ
チルプレドニソロン5mgを含有する眼又は耳用の
無菌的水溶液1000c.c.を、次の種類及び量の成分か
らつくる。 U−57930E又はU−60970E 10g メチルプレドニソロン燐酸ナトリウム 5g くえん酸ナトリウム 4.5g 重亜硫酸ナトリウム 1g ポリエチレングリコール4000 120g ミリスチル―γ―ピコリニウムクロライド 0.2g ポリビニルピロリドン 1g 脱イオン水 1000c.c.とする量 成分を水に溶解し、生ずる溶液をろ過によつて
滅菌する。溶液を無菌の滴びん容器に無菌的に充
填する。 こうしてつくられる組成物は、眼と耳、並びに
動物の身体のその他の敏感な組織の炎症及び感染
の局所処置に有用である。 組成物実施例12 トローチ 次の種類及び量の成分からトローチ10000個を
つくる。 U−57930E又はU−60970E 100g ネオマイシン硫酸塩 50g ポリミキシンB硫酸塩(10000単位/mg) 1g アミノ安息香酸エチル 50g ステアリン酸カルシウム 150g 粉末庶糖 5000gとする量 粉末材料を完全に混合し、通常の圧縮錠剤の製
造技術に従つて、0.5gのトローチに圧縮する。 トローチは人間の口腔内に保持し、徐々に溶け
るまゝにして人の口とのどの処置が行なえるよう
にする。 組成物実施例13 直腸使用の坐薬 1個2.5gの重さで、U−57930E又はU−
60970E100mgを含有する坐薬1000個を、次の種類
及び量の成分からつくる。 U−57930E又はU−60970E 100g ポリミキシンB硫酸塩(10000単位/mg) 1.25g メチルプレドニソロン 1g アミノ安息香酸エチル 75g 酸化亜鉛 62.5g プロピレングリコール 162.5g ポリエチレングリコール4000 2500gとする量 U−57930E又はU−60970E、ポリミキシンB
硫酸塩、メチルプレドニソロン、アミノ安息香酸
エチル及び酸化亜鉛をプロピレングリコールに加
え、粉末が微粉砕されて均一分布されるまで混合
物を練る。ポリエチレングリコール4000を溶融
し、プロピレングリコール分散液をかきまぜなが
ら徐々に加える。冷却していない金型に40℃で懸
濁液を注ぐ。 組成物を放冷して固化させ、金型から取り出し
て、各坐薬を箔で包む。 上の坐薬は炎症及び感染の局所的処置用として
直腸に挿入される。 その代わりに、ステロイドを省略して上の組成
物をつくることができる。 組成物実施例14 乳腺炎軟こう 乳牛の乳腺炎処置用軟こう1000gを次の種類及
び量の成分からつくる。 U−57930E又はU−60970E 25g メチルプレドニソロンアセテート 0.5g 軽質液体ペトロラタム 300g 無水クロロブタノール 5g ポリソルベート80 5g 2%モノステアリン酸アルミニウム−落花生油
ゲル 400g 白色ペトロラタム 1000gとする量 U−57930E又はU−60970Eとメチルプレドニ
ソロンアセテートを、微粉砕されて均一分布され
るまで軽質液体ペトロラタムと一緒に練る。クロ
ロブタノール、ポリソルベート80、落花生油ゲル
及び白色ペトロラタムを48.9℃(120〓)に加熱
して溶融物を形成させ、液体ペトロラタム分散液
をその中に混ぜ込む。たえずかきまぜながら、分
散液を室温まで放冷、固化させ、10gの投与量で
使い捨ての乳腺炎用注射器に充填する。 組成物実施例15 動物飼料 次の種類及び量の成分から飼料ミツクス1000g
をつくる。 U−57930E又はU−60970E 10g 大豆粉 400g 魚 粉 400g 小麦胚芽油 50g もろこし糖蜜 140g 成分を一緒に混合し、圧縮してペレツトにす
る。この組成物は、輸送中の予防のため実験動
物、すなわちラツト、はつかねずみ、モルモツ
ト、ハムスターに給餌できる。 家禽、例えばにわとり、あひる、七面鳥、ガチ
ヨウのようなその他の動物には、U−57930E又
はU−60970Eの望んでいる投与量を与える計算
量の組成物を動物の通常飼料に添加できる。 組成物実施例 16 以上の組成物実施例1〜15の各々の手順に従つ
て、治療特性を提供するために、本発明の各々の
抗菌活性化合物は、実施例中に示されたU−
57930E又はU−60970Eに対するものと等価の量
で代替される。 同様に、上の遊離塩基化合物類の各々は、製薬
学的に(又は薬理学的に)受入れられる酸付加
塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、く
えん酸塩、乳酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、及びこは
く酸塩の形で使用できる。 更に、上の本発明の抗菌活性化合物類の各々の
ものの2―ホスフエート及び/又は2―パルミテ
ートを活性成分として代わりに使用すると、治療
特性をもつ組成物類が提供される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 の化合物、又は製薬学的に受け入れられるその酸
付加塩〔R1は既にR2で置換されてはいない環の
任意の位置で1個又は複数個置換し得るものであ
つて、水素、塩素、及び低級アルキルからなる群
から選ばれ、R2はすでにR1で置換されてはいな
い環の任意の位置で一個置換し得るもので、
【式】であるが、ここでXは7(R)―ヒド ロキシ―メチル1―チオ―α―リンコサミニド、
7(S)―ヒドロキシ―メチル1―チオ―α―リ
ンコサミニド、7(S)―クロロ―メチル1―チ
オ―α―リンコサミニド、及び7(R)―クロロ
―メチル1―チオ―α―リンコサミニドからなる
群から選ばれる化合物のアミノ官能基であり、
R3はH、CH3、及び―CH2―CH2―OHからなる
群から選ばれる〕。 2 R1が4―位置にあつて低級アルキルである、
特許請求の範囲第1項に記載の化合物、又は製薬
学的に受け入れられるその酸付加塩。 3 式 の特許請求の範囲第1項に記載の化合物、又は製
薬学的に受け入れられるその酸付加塩 (R1は水素及び低級アルキルからなる群から
選ばれ、R3はH、CH3、及び―CH2―CH2―OH
からなる群から選ばれ、Yは7(R)―ヒドロキ
シ、7(S)―ヒドロキシ、7(S)―クロロ、又
は7(R)―クロロ、である〕。 4 Yが7(R)―ヒドロキシと7(S)―クロロ
からなる群から選ばれる、特許請求の範囲第3項
に記載の化合物。 5 Yが7(S)―クロロである、特許請求の範
囲第4項に記載の化合物。 6 Yが7(S)―クロロであり、R1が低級アル
キルであり、R3が水素である、特許請求の範囲
第3項に記載の化合物。 7 Yが7(S)―クロロであり、R1がC2H5であ
り、R3が水素である、特許請求の範囲第6項に
記載の化合物。 8 Yが7(S)―クロロであり、R1がC4H9であ
り、R3が水素である、特許請求の範囲第6項に
記載の化合物。 9 式 の化合物、又は製薬学的に受け入れられるその酸
付加塩である、特許請求の範囲第1項に記載の化
合物。 10 式 の化合物又は製薬学的に受け入れられるその酸付
加塩である、特許請求の範囲第1項に記載の化合
物。 11 R1とR3が水素であり、Yが7(S)―クロ
ロである、特許請求の範囲第3項に記載の化合
物。 12 R1が水素、R3がCH3、及びYが7(S)―
クロロである、特許請求の範囲第3項に記載の化
合物。 13 5―位置にあるR1がエチル、R3がメチル、
及びYが7(S)―クロロである、特許請求の範
囲第3項に記載の化合物。 14 5―位置にあるR1がエチル、R3がH、及
びYが7(S)―クロロである、特許請求の範囲
第3項に記載の化合物。 15 R1がH、R3が―CH2―CH2―OH、及びY
が7(S)―クロロである、特許請求の範囲第3
項に記載の化合物。 16 R1とR3が水素で、Yが7(R)―ヒドロキ
シである、特許請求の範囲第3項に記載の化合
物。 17 R1とR3が水素で、Yが7(S)―ヒドロキ
シである、特許請求の範囲第3項に記載の化合
物。 18 4―位置にあるR1がエチルで、R3が水素、
及びYが7(S)―ヒドロキシである、特許請求
の範囲第3項に記載の化合物。 19 R1とR3が水素で、Yが7(R)―クロロで
ある、特許請求の範囲第3項に記載の化合物。 20 4―位置にあるR1がエチル、R3が水素及
びYが7(R)―クロロである、特許請求の範囲
第3項に記載の化合物。 21 式 の化合物、又は製薬学的に受け入れられるその酸
付加塩である特許請求の範囲第1項に記載の化合
物〔式中、Xは7(R)―ヒドロキシ―メチル1
―チオ―α―リンコサミニド、7(S)―ヒドロ
キシ―メチル1―チオ―α―リンコサミニド、7
(S)―クロロ―メチル1―チオ―α―リンコサ
ミニド、及び7(R)―クロロ―メチル1―チオ
―α―リンコサミニドからなる群から選ばれる〕。 22 式 の化合物、又は製薬学的に受け入れられるその酸
付加塩である特許請求の範囲第1項に記載の化合
物〔式中、Xは7(R)―ヒドロキシ―メチル1
―チオ―α―リンコサミニド、7(S)―ヒドロ
キシ―メチル1―チオ―α―リンコサミニド、7
(S)―クロロ―メチル1―チオ―α―リンコサ
ミニド、及び7(R)―クロロ―メチル1―チオ
―α―リンコサミニドからなる群から選ばれる〕。 23 式 の化合物、又は製薬学的に受け入れられるその酸
付加塩である特許請求の範囲第1項に記載の化合
物〔式中、Xは7(R)―ヒドロキシ―メチル1
―チオ―α―リンコサミニド、7(S)―ヒドロ
キシ―メチル1―チオ―α―リンコサミニド、7
(S)―クロロ―メチル1―チオ―α―リンコサ
ミニド、及び7(R)―クロロ―メチル1―チオ
―α―リンコサミニドからなる群から選ばれる〕。 24 式 〔R1は水素、塩素、及び低級アルキルからな
る群から選ばれる1個又は複数個の置換基であ
り、【式】はすでにR1で置換されていない 環の任意の位置で一個が置換でき、R3はH、
CH3又は―CH2―CH2―OHからなる群から選ば
れる〕のアミノ酸を、7(R)―ヒドロキシ―メ
チル1―チオ―α―リンコサミニド、7(S)―
ヒドロキシ―メチル1―チオ―α―リンコサミニ
ド、7(S)―クロロ―メチル1―チオ―α―リ
ンコサミニド、7(R)―クロロ―メチル1―チ
オ―α―リンコサミニドからなる群から選ばれる
化合物と反応させることからなる、式 〔式中R1とR3は上に定義された通りであり、
R2は既にR1で置換されてはいない環の任意の位
置でその一個が置換され得るもので、【式】 であるが、ここでXは7(R)―ヒドロキシ―メ
チル1―チオ―α―リンコサミニド、7(S)―
ヒドロキシ―メチル1―チオ―α―リンコサミニ
ド、7(S)―クロロ―メチル1―チオ―α―リ
ンコサミニド、及び7(R)―クロロ―メチル1
―チオ―α―リンコサミニドからなる群から選ば
れる化合物のアミノ官能基である〕の化合物の製
法。 25 式 〔式中R1はエチル又はブチルで、Xは7(S)
―クロロ―メチル1―チオ―α―リンコサミニド
である〕の化合物を接触的に還元することからな
る、 式 の化合物の製法。 26 単位投与量形式に於いて、薬学担体と組み
合わせた必須活性成分として、 式 〔R1は、すでにR2で置換されてはいない環の
任意の位置で一個又は複数個置換し得るものであ
つて、水素、塩素、及び低級アルキルからなる群
から選ばれ、R2はすでにR1で置換されてはいな
い環の任意の位置で一個置換し得るもので
【式】であるが、ここでXは7(R)―ヒド ロキシ―メチル1―チオ―α―リンコサミニド、
7(S)―ヒドロキシ―メチル1―チオ―α―リ
ンコサミニド、7(S)―クロロ―メチル1―チ
オ―α―リンコサミニド、及び7(R)―クロロ
―メチル1―チオ―α―リンコサミニド、からな
る群から選ばれる化合物のアミノ官能基であり、
R3はH、CH3、及び―CH2―CH2―OHからなる
群から選ばれる〕の化合物又は製薬学的に受け入
れられる酸付加塩の約15ないし約500mgを含み、
細菌、コクシジウム及びミコプラズマからなる群
から選ばれる病源寄生微生物を宿している人間又
は動物の治療用のこれらの微生物に対する抗生物
質組成物。 27 薬学担体が無菌賦形剤であり、化合物が組
成物の容量当たり約5重量%ないし65重量%の濃
度で存在する、非経口投与に適した特許請求の範
囲第26項の抗生物質効能を有する組成物。 28 化合物が式 をもつ、特許請求の範囲第26項の抗生物質効能
を有する組成物。 29 化合物が式 をもつ、特許請求の範囲第26項の抗生物質効能
を有する組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9665279A | 1979-11-23 | 1979-11-23 | |
US96652 | 1979-11-23 | ||
US148056 | 1980-05-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63225392A JPS63225392A (ja) | 1988-09-20 |
JPH0141157B2 true JPH0141157B2 (ja) | 1989-09-04 |
Family
ID=22258400
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16272380A Granted JPS5687597A (en) | 1979-11-23 | 1980-11-20 | Analogue of lincomycin and clindamycin |
JP63026734A Granted JPS63225392A (ja) | 1979-11-23 | 1988-02-09 | リンコマイシンとクリンダマイシンの類似体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16272380A Granted JPS5687597A (en) | 1979-11-23 | 1980-11-20 | Analogue of lincomycin and clindamycin |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
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Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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- 1980-11-20 JP JP16272380A patent/JPS5687597A/ja active Granted
- 1980-11-21 BE BE0/202901A patent/BE886301A/fr not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-11-20 ES ES507345A patent/ES507345A0/es active Granted
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-
1988
- 1988-02-09 JP JP63026734A patent/JPS63225392A/ja active Granted
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Publication number | Publication date |
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JPS5687597A (en) | 1981-07-16 |
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