DE3116211A1

DE3116211A1 - "nonaprenylamin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische mittel"

Info

Publication number: DE3116211A1
Application number: DE19813116211
Authority: DE
Inventors: Yasuhiro Niiza Saitama Komatsu; Hiroyasu Ageo Saitama Koyama; Reiko Tokyo Kubota; Yoshiyuki Saitama Tahara; Toshihiro Saitama Takahashi
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1980-04-23
Filing date: 1981-04-23
Publication date: 1982-01-28
Also published as: US4340760A; GB2075499B; JPS56150002A; JPS6318572B2; FR2481271A1; FR2481271B1; GB2075499A; CA1172266A

Description

Nonaprenylamin-Derivate und sie enthaltende pharmazeutische Mittel

Die Erfindung betrifft neue Nonaprenylamin-Derivate der weiter unten angegebenen allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, die geeignet sind für die Bekämpfung von Virusinfektionen bei Wirbeltieren, sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel.

Es sind bereits verschiedene Substanzen bekannt, die eine präventive oder lindernde Wirkung bei durch Viren hervorgerufenen Erkrankungen haben, deren Wirt ein Wirbeltier ist, oder die anerkanntermaßen die Symptome der Erkrankungen lindern können durch signifikante Erhöhung der Antikörperaktivität in dem Wirbeltier. Zu den bisher bekannten Antivirotika gehören Interferon, Substanzen, welche die Bildung von Interferon induzieren können, d.h. Induktionsmittel (Interferon-Induktionsmittel), Amantadinhydrochlorid oder synthetische Substanzen, wie Methysazon, die einen direkten Inhibitoreffekt auf die Virusvermehrung haben. Interferon ist ein Glycoprotein mit einer Antiviren- und Antitumor-Aktivität, das in situ von den Zellen eines Wirbeltieres gebildet wird, wenn die Zellen durch Viren infiziert werden, und es ist wirksam gegenüber einem breiten Bereich von Virusinfektionserkrankungen. Zu bekannten In-

130064/0818

duktionsmitteln, welche die Bildung von Interferon in Wirbeltieren nach einem anderen Verfahren als durch Virusinfektion induzieren, gehören natürliche hochmolekulare Substanzen, wie Doppelketten-Ribonucleinsäure von Bakteriophagen einer bestimmten Spezies oder synthetische hochmolekulare Substanzen, wie Doppelketten-Ribonucleinsäure, für die ein typisches Beispiel Polyinosinsäure-Polycytidylsäure ist, oder niedermolekulare Induktionsmittel, wie Tyrolon.

Bei der Herstellung von Interferon tritt jedoch das Problem der Reinigung des Interferons auf und in der Tat gibt es bisher kein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von Interferon. Andererseits werden die konventionellen Inteferon-Induktionsmittel bisher nicht in der Praxis angewendet, hauptsächlich wegen ihrer Toxizität.

Die bisher im Handel erhältlichen synthetischen Antivirenmittel, die einen direkten inhibierenden Effekt auf die Virusvermehrung haben, wirken bei ihrer Verabreichung nur für einen ziemlich engen Bereich von Virusinfektionserkrankungen heilend, so daß man ernsthaft bemüht ist, neue synthetische Antivirenmittel zu finden.

In Anbetracht dieser Umstände wurden nun umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um Verbindungen zu finden, die in der Lage sind, Interferon mit einer hohen Wirksamkeit (Potenz) zu bilden und die darüber hinaus eine Antivirenaktivität in dem biologischen Bereidx. aufweisen; als Ergebnis dieser Untersuchungen wurden neue Nonaprenylamin-

130064/0818

Derivate der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, gefunden, die ein ausgezeichnetes Interferon-Induktionsvermögen besitzen und die gleichzeitig sogar im biologischen Test eine ausgezeichnete Antiviren- und Antitumor-Aktivität aufweisen und sich daher für die Verwendung als Arzneimittel eignen.

Gegenstand der Erfindung sind neue Nonaprenylamin-Derivate der allgemeinen Formel

CH, ι 3

H-f

worin bedeuten:

R, ein Wasserstoffatom, eine Nonaprenylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe und

R„ eine niedere Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch mindestens eine Hydroxy- oder Alkylaminogruppe oder eine Cycloalkylgruppe,

sowie ihre Säureadditionssalze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein pharmazeutisches Mittel bzw. Arzneimittel, das als aktive Verbindung (Wirkstoff) mindestens ein Nonaprenylamin-Derivat der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeu-

130064/0818

tisch verträglichen Hilfsstoff und/oder Verdünnungsmittel, enthält.

Zu geeigneten niederen Alkylgruppen, wie sie für R, in der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) repräsentiert werden, gehören geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Geeignete niedere Alkyl- oder Alkenylgruppen, wie sie in der obigen Formel (I) durch R„ repräsentiert werden, weisen ebenfalls bis zu 4 Kohlenstoffatome auf. Diese Gruppe kann außerdem mono- oder polysubstituiert sein durch Hydroxy oder (Mono- oder Di-)alkylamino. Wie für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, ist auch eine Substitution durch eine beliebige Kombination dieser Gruppen möglich.

Zur Herstellung der Nonaprenylamin-Derivate der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze kann ein Verfahren angewendet werden, bei dem die für die Aminsynthese bekannten Verfahrensweisen auf das Ausgangs-Nonaprenol (Solanesol) der Formel

H4-CHp-C=CH-CH₂-^- OH II

angewendet weroen zur Herstellung eines entsprechenden Aminderivats.

Das auf diese Weise hergestellte Aminderivat kann ferner auf übliche Weise in ein entsprechendes Salz überführt werden.

130064/0818

Ein gewünschtes Amin kann insbesondere nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem Nonaprenol der oben angegebenen Formel (II) in ein entsprechendes Halogenid (wie z.B. .Solanes.ylbromid) oder einen Arylsulfonsäureester (beispielsweise Solanesiyltosylat) überführt und anschliessend mit einer primären oder sekundären Aminoverbindung, die dem gewünschten Endprodukt entspricht, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt wird. Alternativ kann das gewünschte Amin hergestellt werden durch Oxidation eines Nonaprenols mit einem geeigneten Oxidationsmittel (wie z. B. aktivem Mangandioxid) zu einem entsprechenden Aldehyd, der dann mit einer geeigneten primären Aminoverbindung unter Abspaltung von Wasser kondensiert wird unter Bildung einer entsprechenden Iminoverbindung, die ihrerseits mit einem geeigneten Reduktionsmittel (wie z.B. Natriumborhydrid) reduziert wird.

Ein Säureadditionssalz des dabei erhaltenen Aminderivats kann hergestellt werden durch Mischen dieses Amins in einem geeigneten Lösungsmittel mit der gewünschten Säure zur Herstellung eines Salzes und Auskristallisieren des Salzes aus der Lösung durch Eindampfen oder auf andere Weise, um es abzutrennen (zu gewinnen). Zu den für die Verwendung als oder in Arzneimitteln geeigneten Säureadditionssalzen gehören beispielsweise diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Milchsäure und dgl.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträg-

130064/0818

Uchen Säureadditionssalze, werden in den folgenden Herstellungsbeispielen näher erläutert.

Herstellungsbeispiel 1: N-Methyl-disolanesylaminhydro-

chlorid

Ψτ . Hei

Zu einer Mischung einer Methanollösung (25 g) von 40 % Methylamin und Isopropylather (500 ml) wurde eine Lösung von 33 g Solanesylbroraid in 100 ml Isopropyläther innerhalb eines Zeitraums von 1,5 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft, dann wurde das Rühren weitere 16 Stunden lang fortgesetzt. Die dabei erhaltene Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 100 ml 2n NaOH, Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand (28,9 g) wurde unter Verwendung von 290 g Silicagel durch Säulenchromatographie gereinigt. Es wurde mit Äthylacetat/Aceton/Methanol eluiert. Die zu Beginn eluierte Fraktion (10,1 g) wurde in. .Äthylacetat gelöst, mit HCl enthaltendem Äther bis zur Erzielung eines schwach sauren pH-Wertes versetzt und dann gekühlt. Die kristallisierte Masse wurde durch Filtrieren abgetrennt, wobei man 5,3 g N-Methyl-disolanesylatninhydrochlorid, F. 71 bis 74°C, erhielt.
Elementaranalyse für Cq.H-.qN . HCl

130064/0818

NACHQEREICHirj

ber. C 84,49 H 11,69 N 1,08

gef. 84,10 11,58 1,03 %

Herstellungsbeispiel 2: N-Methyl-solanesylaminhydrochlorid

₃ H

H 4-CH₂-C=CH-CH₂-^- K^ . HCl

Die in dem Beispiel 1 erhaltene, zuletzt eluierte Fraktion ("*-. (11,1 g) wurde in Aceton gelöst und mit HCl enthaltendem Äther versetzt. Die Mischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man 7,2 g N-Methylsolanesylarninhydrochlorid, F. 66 bis 69 C, erhielt.

Elementaranalyse für C₄₆H₇₇N.HCl.3/2 H₂O ber. C 78,08 H 11,54 N 1,95 gef. 78,14 11,36 1,90 %

Herstellungsbeispiele 3 bis 11

^!·. ^y- Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 durchgeführt zur Umsetzung von Solanesylbromid mit einer primären oder sekundären Aminoverbindung zur Herstellung der nachfolgend angegebenen Verbindungen; die Strukturformeln, die SummenformeIn, die Schmelzpunkte und Elementaranalysenwerte dieser Verbindungen sind ebenfalls in der folgenden Tabelle I angegeben.

Tabelle I

Herstellungs- beisp.Nr.

Struktur R,

OH. I ³ H-f CH₂-C=CH-CH₂-

Summenformel

F. (⁰C)
oder Brechungsindex

Elementaranalyse
ber. (%) gef. (%)

CHNCHN

H H H H

-O

-CH₂CH=CH₂

-CH	OH I ry TJft TJ "MT / /™l TT ,..OxIOiT₁-1^ ν v—XJ,	C₅₂H₉₀N₂C 2HCl. 3H₂O
-C	}	C₅₂H₈₇N-HCl^H₂O
-CH	₂CH₂0H	°48^Η81^ΝΟ·^ΗΟ1·Κ^Ο
2	^H5 ·	C H₈₅N-HCl " ..

72 - 73 81,82 11,58 1,87 81,49 11,42 1,83

77-80 80,56 11,41 1,96 80,57 ll,4i 1,93

74 - 77 76,36 11,31 3,49 76,82 11,18 3,66

n^⁵ 1,5042 70,47 11,15 3,16 70,22 10,93 3^00 ϊ

84 - 86 79,99 11,62 1,79 80,20 11,61 1,62

77-78 78,58 11,40^1,91 78,64 11,36 1,87

93-94 81,44 11,72 '1,94 81,41 11,69 1,88

10 HiCH₂-C-CH-CBU₁, -CH₂CH₂N(C₂Hc)₂ C₉₆H₁₆₀H₂.2HC1-2H₂O 60 (End- 79 45 _n 53 1,93 79,21 11,31 1,92 ^{c y} ptmkt)

OH

11 HiCH₂-C=CH-CH₂^₉- -CH₂CHCH₂N(C₂H₅)₂ C₉₇H₁₆₂H₂P-2HG1· 2H₂O n^ X.5106 78,65 11,43 1,89 78,23 11^21 1,86

Die physiologischen Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend näher erläutert.

(1) Interferon induzierender Aktivitätstest

Jede Testverbindung wurde, suspendiert in Wasser mit einem oberflächenaktiven Mittel, jeder Gruppe, bestehend aus 5 weiblichen ICR-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 25 g, intraperitoneal verabreicht. 20 Stunden nach der Verabreichung wurde Blut aus den Mäusen gesammelt und das Serum wurde abgetrennt zurGewinnung von Seruminterferon. Die nachfolgend angegebenen Stufen wurden durchgeführt zur Bestimmung der Wirksamkeit (Potenz) des auf diese Weise induzierten Serum-Interferons. Aus Mäusen gewonnene L-929-Zellen, die vorher in einer Monoschicht inkubiert worden waren, wurden mit der auf das 10-fache verdünntmTestserumlösung in Kontakt gebracht, über Nacht bei 37 C in einem in einer Kohlendioxidatmosphäre gehaltenen Inkubator inkubiert und die verdünnte Testserumlösung wurde daraus entfernt. Danach wurden die Zellen mit Vesikular-Stomatitis-Viren inokuliert und auf ein 1 % Agar enthaltendes Gewebekulturmedium aufgebracht. Nach 24-stündiger Inkubation bei 37°C wurden die Zellen mit einer Neutralrotlösung angefärbt, die auf eine geeignete Konzentration verdünnt worden war, um die Anzahl der darauf gebildetenEaquesauszuzählen und daraus die Eaqieinhibierungs rate in jeder der Testgruppen zu errechnen, bezogen auf eine Gruppe, der keine Test verbindung verabreicht worden war. DieHaqueinhibierungsrate jeder Testverbindung ist in der folgenden Ta-

130064/0818

belle II angegeben.

(2) Effekt auf mit Vaccinia·Virus infizierte Mäuse

Gruppen, die jeweils aus 10 weiblichen ICR-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 15 g bestanden, wurden 0,1 ml einer Vaccinia-Virus(DIE-Stamm)-Verdünnung durch die Schwanzvene in einem Abstand von 2 cm von der Schwanzwurzel intravenös injiziert. Am achten Tage nach der Inokulation wurde die Anzahl der Verletzungen in Form von kleinen Pocken auf der Schwanzoberfläche nach dem Anfärben des Schwanzes mit einer 1 % Fluoreszein und 0,5 % Methylenblau enthaltenden Lösung ausgezählt. In diesem Test wurde jede Testverbindung den Mäusen am Tage unmittelbar vor der Inokulation des Virus intraperitoneal verabreicht, wobei die Antivirenaktivität der Testverbindung bewertet wurde als Inhibierung der Schwanzverletzungen, errechnet in jeder Testgruppe unter Bezugnahme auf eine Gruppe, der keine Testverbindung verabreicht worden war.

Die Rate der Schwanzverletzungsinhibierung jeder Testverbindung ist in der folgenden Tabelle II angegeben.

(3) Effekt auf mit Influenza-Virus infizierte Mäuse

Gruppen, die jeweils aus 10 weiblichen ICR-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 25 g bestanden, wurden infiziert durch Inhalation von zerstäubtem Influenza-Virus A/PR-8. Eine Lösung jeder Testverbindung in einer ein oberflächenaktives Mittel enthaltenden wäßrigen Lösung wurde 24 Stunden und drei Stunden vor der VirusInfektion und fünfmal jeden

130064/0818

zweiten lag ab dem zweiten Tag nach der Infektion intraperitoneal an die Mäuse verabreicht. Die Mäuse, die 21
Tage nach der Infektion überlebten, wurden als überlebende Mäuse angesehen und die Überlebensrate wurde aus der folgenden Gleichung errechnet:

Anzahl der überlebenden Mäuse .__ ,ι, _Λ ,

χ 100 « Überlebens-

Anzahl de r behandelten Mäuse rate (%)

130064/0818

Tabelle II

Testverbindung Dosis Verhinderung der Serum-Inter- Dosis Verhinderung

(i.p.) Vacciiiajhfektion feron (Plaque-(i.p.) der Influenza-(tng/kg) (Inhibierung der inhibierung) (mg/kg) infektion

Schwanzverletzung) (%) (Überlebens-OQ rate) (%)

F-Allyl-solanesylamin- 50 20,6 53,4 30 22

_, hydrochlorid
co

ο N-(N¹,N^f- ·

^OT . D" iäthylaminoä thyl)- 50 64,6 100 30 70

^ ; solaneaylamin- '

_o ' hydrochlorid .

co I nr-Cyclohexyl-solanesyl- 50 46^3 31*3 30 60 aminr hydrochlorid

N-Cyclohexyl-N-methyl-

solanesylamin - 50 78,4 42,3 30 50

hydrochlorid

! Amantadin^ hydrochlorid 50 - - 30 30

j . (Kontrolle) ⁷ ^

(4) Toxizität

Zur Bestimmung der akuten Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die 50 %-letale Dosis jeder Verbindung ermittelt unter Verwendung von männlichen ddY-Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g. Aus den in der folgenden Tabelle III angegebenen Ergebnissen geht hervor, daß die Verbindungen einen hohen Sicherheitsbereich bei der intraperitonealen Verabreichung aufwiesen.

	Tabelle III	Dosis (mg/kg)
Te s tverb indung bei Ver	50 %-letale	bei intraperitone- aler Verabreichung
N-Allyl- solanesylamin- hydrοChlorid ·	intravenöser abreichung	>500
N-(IT¹, N¹- D' iäthylaminoäthyl) - solanesylamin- hydrochloridv	8.2	>500
N-Cyclohexyl- solanesylamin* hydrochlorid	33	350
N-Cyclohexyl-ΪΓ- , methyl-solanesylamin- hydrochlorid.	15	Ca.500
57

Aus den vorstehenden Testergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen (Wirkstoffe) eine Interferon induzierende Aktivität in vivo sowie eine geringe Toxizität bei gleichzeitiger ausgezeichneter Antivirenaktivität aufweisen. Unter Berücksichtigung der Tat-

130064/0818

IG

sache, daß nicht immer eine strengeKorrelation zwischen der Interferon induzierenden Aktivität und der individuellen" Antivirenaktivität bei den erfindungsgemäßen Verbindungen (Wirkstoffen) festgestellt wurde, besteht auch die Möglichkeit, daß die Antiviren-Aktivitäten der Verbindungen (Wirkstoffe) in. dem biologischen Bereich nicht nur das Interferon selbst, sondern auch andere Abwehrmechanismen des Wirts betreffen. Es sind verschiedene durch Viren hervorgerufene Humanerkrankungen bekannt, wie z.B. die durch Herpes (wie Herpes simplex) hervorgerufenen Erkrankungen, Influenza, Masern und dgl. Wenn die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen (Wirkstoffe) für die Verhinderung und Behandlung von Virusinfektionserkrankungen verwendet werden, werden sie an Patienten verabreicht auf oralem Wege, durch Inhalation oder durch ähnliche Verabreichung sowie durch subcutane, intramuskuläre und intravenöse Injektion. Entsprechend dem Zustand des zu behandelnden Patienten, wie z.B. dem Alter, den Symptomen und der Art der Verabreichung des Wirkstoffes, wird die erfindungsgemäße aktive Verbindung (der erfindungsgemäße Wirkstoff) in einer Dosis von 0,5 bis 20 mg/kg, vorzugsweise von 3 bis 5 mg/kg mehrmals (2 bis 4 mal) am Tage verwendet.

Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen (Wirkstoffe) können zu pharmazeutischen Mitteln bzw. Präparaten verarbeitet werden, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln, Körnchen (Granulat), Pulver, flüssigenPräparateifür die orale Verwendung, Augenlotionen, Suppositorien, Salben, Injektionslösungen und dgl., unter Anwendung konventioneller Verfahren.

130064/0818

Wenn die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen (Wirkstoffe) oral verabreicht werden, können sie zu Tabletten, Kapseln, Körnchen (Granulat) oder Pulver formuliert werden. Diese festen Präparate für die orale Verwendung können üblicherweise verwendete Hilfsstoffe, wie z.B. Kieselsäureanhydrid, Metakieselsäure, Magnesiumalginat, synthetisches Aluminiumsilikat, Lactose, Rohrzucker, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, hydroxypropylierte Stärke oder Glycin und dgl.; Bindemittel, wie z.B. Gummiarabicum, Gelatine, Traganth, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Schmiermittel (Gleitmittel), wie z.B. Magnesiumstearat, Talg oder Siliciumdioxid; Desintegrationsmittel, wie z.B. Kartoffelstärke und Calciumcarboxymethylcellulose; oder Netzmittel, wie z.B. Polyäthylenglykol, Sorbitanmonooleat, mit Polyoxyäthylen gehärtetes Rizinusöl, Natriumlaurylsubstrat und dgl., enthalten. Zur Herstellung von weichen Kapseln können die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen (Wirkstoffe) insbesondere formuliert werden durch Auflösen oder Suspendieren derselben in Polyäthylenglykol oder üblicherweise verwendeten öligen Substraten, wie Sesamöl, Erdnußöl, Keimöl, fraktioniertes Kokusnußöl, wie Miglyol^oder dgl. Tabletten oder Granulat-Präparate können unter Anwendung üblicher Verfahren beschichtet werden.

Flüssige Präparate für die orale Verwendung können in Form von wäßrigen oder öligen Emulsionen oder eines Sirups oder alternativ in Form von trockenen Produkten/iie vor der Verwendung unterVerwendung eines geeigneten Vehiculums wieder aufgelöst werden können, vorliegen. Diesen

130064/081 8

flüssigen Präparaten können üblicherweise verwendete Zusätze, wie z.B. Emulgierhilfsmittel, wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose und dgl.; oder Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat, mit Polyoxyäthylen gehärtetes Rizinusöl, nicht-wäßrige Vehicula, wie z.B. fraktioniertes Kokusnußöl, Mandelöl, Erdnußöl und dgl.; oder Antiseptika, wie z.B. Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, zugesetzt werden. Außerdem können diese Präparate für die orale Verwendung erforderlichenfalls Konservierungsmittel, Stabilisatoren^ und ähnliche Zusätze enthalten.

Wenn die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen (Wirkstoffe) in Form von nicht-oralen Suppositorien verabreicht werden, können sie unter Anwendung üblicher Verfahren unter Verwendung oleophiler Substrate, wie Kakaoöl oder Witepsol ^,formuliert werden oder sie können in Form von Rektumkapseln verwendet werden, die erhalten werden durch Umhüllen einer Mischung von Polyäthylenglykol, Sesamöl, Erdnußöl, Keimöl, fraktioniertem Kokusnußöl und dgl. mit einer Gelatinehülle. Die Rektumkapseln können erforderlichenfalls mit wachsartigen Materialien beschichtet werden.

Wenn die erfindungsgetnäßen aktivei Verbindung» (Wirkstoffe) in Form von Injektionen verwendet werden, können sie zu Präparaten von .Öllösungen, emulgierten Lösungen oder wäßrigen Lösungen formuliert werden und diese Lösungen können üblicherweise verwendete Emulgiermittel, Stabilisatoren oder ähnliche Zusätze enthalten.

Entsprechend dem angewendeten Verabreichungsverfahren kön-

130064/0818

nen die obengenannten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel bzw. Arzneimittel die erfindungsgemäßen aktiven > Verbindungen (Wirkstoffe) in einer Menge von mindestens 1 %, vorzugsweise von 5 bis 50 %, enthalten.

Verfahren zur Einarbeitung der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen (Wirkstoffe) in verschiedene Präparate werden in den nachfolgenden pharmazeutischen Beispielen näher erläutert.

Pharmazeutisches Beispiel 1: Harte Kapselpräparate für die orale Verwendung

Eine Mischung von 25 g N-AlLylsolanesylaminhydrochlorid und 7,5 g Polyoxyäthylen- Rizinusöl in Aceton wurde mit J 25 g Kieselsäureanhydrid gemischt. Nach dem Verdampfen des Acetone wurde die Mischung mit 5 g Calciumcarboxymethylcellulose, 5 g Maisstärke, 7,5 g Hydroxypropylcellulose und 20 g mikrokristalliner Cellulose gemischt und es wurden 30 ml Wasser zugegeben und durchgeknetet zur Herstellung einer körnigen Masse. Die Masse wurde unter Verwendung einer Pelletisiervorrichtung (ECK-Pelleter der Firma Fuji Paudal Co., Japan), die mit einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,60 mm (B.S. screen no. 24 mesh) ausgestattet war, pelletisiert zur Herstellung von Körnchen (Granulat). Die Körnchen wurden bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5 % getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,00 mm (B.S, screen no. 16 mesh) gesiebt. Die gesiebten Körnchen wurden unter Verwendung einer Kapselfüllungsvorrichtung in eine Kapsel eingefüllt, so daß sie darin in einer Menge von 190

130064/0818

mg pro Kapsel enthalten waren.

Pharmazeutisches Beispiel 2s Weiche Kapselpräparate für

die orale Verwendung

Durch Mischen von 50 g N- (N',N^I-Diäthylaminoä1:hyl)solanesylaminhydrochlorid mit 130 g Polyathylenglykol (Macrogol 400) wurde eine homogene Lösung hergestellt Getrennt davon wurde eine Gelatinelösung hergestellt, die 93 g Gelatine, 19 g Glycerin, 10 g D-Sorbit, 0,4 g Äthyl-p-hydroxybenzoat, 0,2 g Propyl-p-hydroxybenzoat und 0,4 gTitanoxid enthielt und die als Kapselfilmbildungsmittel verwendet wurde. Die vorher hergestellte Lösung wurde zusammen mit dem Kapselfilmbildungsmittel mittels einer Flach sfcanarorrichtung vom manuellen Typ behandelt zur Herstellung von weichen Kapseln, die jeweils einen Inhalt von 180 mg aufwiesen.

Pharmazeutisches Beispiel 3; Injektionen

Eine Mischung von 5 g N-Cyclohexyl-N-methyl-solanesylaminhydrochlorid,einer geeigneten Menge Erdnußöl und 1 g Benzylalkohol wurde durch Zugabe von Erdnußöl auf ein Gesamtvolumen

3
von 100 cm gebracht. Die Lösung wurde portionsweise in

3
einer Menge von 1 cm unter aseptischem Arbeiten in eine

Ampulle eingefüllt, die dann versiegelt wurde.

Pharmazeutisches Beispiel 4; Injektionen

Eine Mischung von 1,0 gN-Cyclohexylsolanesylaminhydrochlo-

130064/0818

rid, 5,0 g Nikkol HCO-60 (Handelsname für einen hydrierten RLzinusölpolyoxyäthylen-60 Mol-Äther), 20 g Propylenglykol, 10 g Glycerin und 5,0 g Äthylalkohol wurden mit 100 ml destilliertem Wasser gemischt und gerührt. Unter aseptischem Arbeiten wurde die Lösung portionsweise in einer Menge von 1,4 ml in eine Ampulle gefüllt, die dann versiegelt wurde.

130064/0818

Claims

Anmelder: Nisshin Flour Milling Co., Ltd.

No. 19-12, Nihonbashi-Koami-dho, Chuo-ku, Tokyo, Japan

Patentansprüche

Nonaprenylamin-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

ί3
H-(CH₂-C=CH-CH^

worin bedeuten:

R, ein Wasserstoffatom, eine Nonaprenylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe und

R_ eine niedere Alkylgruppe oder Alkenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch mindestens eine Hydroxy- oder Alkylaminogruppe, oder eine Cycloalkylgruppe, sowie ihre Säureadditionssalze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. N-Cyclohexyl-solanesylaminhydrochlorid.
3. N-Allyl-solanesylaminhydrochlorid.
4. N-(N¹,N'-Diäthylaminoäthyl)solanesylamindihydrochlorid.
5. SjS-Diäthylamino-l-solanesylamino^-propanoldihydrochlorid.

130064/0818
6. Pharmazeutisches Mittel, insbesondere für die Bekämpfung von VirusInfektionen bei Wirbeltieren, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens ein Nonaprenylamin-Derivat nach den Ansprüchen 1 bis 5 und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff und/oder Verdünnungsmittel, enthält.

130064/0818