DE3116211A1 - "nonaprenylamin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische mittel" - Google Patents
"nonaprenylamin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische mittel"Info
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Description
Nonaprenylamin-Derivate und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue Nonaprenylamin-Derivate der weiter unten angegebenen allgemeinen Formel (I) und ihre
Säureadditionssalze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalze, die geeignet sind für die Bekämpfung von Virusinfektionen bei Wirbeltieren, sowie sie
enthaltende pharmazeutische Mittel.
Es sind bereits verschiedene Substanzen bekannt, die eine präventive oder lindernde Wirkung bei durch Viren hervorgerufenen
Erkrankungen haben, deren Wirt ein Wirbeltier ist, oder die anerkanntermaßen die Symptome der Erkrankungen
lindern können durch signifikante Erhöhung der Antikörperaktivität in dem Wirbeltier. Zu den bisher bekannten
Antivirotika gehören Interferon, Substanzen, welche die Bildung von Interferon induzieren können, d.h. Induktionsmittel (Interferon-Induktionsmittel), Amantadinhydrochlorid
oder synthetische Substanzen, wie Methysazon, die einen direkten Inhibitoreffekt auf die Virusvermehrung haben. Interferon
ist ein Glycoprotein mit einer Antiviren- und Antitumor-Aktivität,
das in situ von den Zellen eines Wirbeltieres gebildet wird, wenn die Zellen durch Viren infiziert
werden, und es ist wirksam gegenüber einem breiten Bereich von Virusinfektionserkrankungen. Zu bekannten In-
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duktionsmitteln, welche die Bildung von Interferon in Wirbeltieren
nach einem anderen Verfahren als durch Virusinfektion
induzieren, gehören natürliche hochmolekulare Substanzen, wie Doppelketten-Ribonucleinsäure von Bakteriophagen
einer bestimmten Spezies oder synthetische hochmolekulare Substanzen, wie Doppelketten-Ribonucleinsäure, für
die ein typisches Beispiel Polyinosinsäure-Polycytidylsäure ist, oder niedermolekulare Induktionsmittel, wie Tyrolon.
Bei der Herstellung von Interferon tritt jedoch das Problem der Reinigung des Interferons auf und in der Tat gibt es
bisher kein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von Interferon. Andererseits werden die konventionellen Inteferon-Induktionsmittel
bisher nicht in der Praxis angewendet, hauptsächlich wegen ihrer Toxizität.
Die bisher im Handel erhältlichen synthetischen Antivirenmittel, die einen direkten inhibierenden Effekt auf die Virusvermehrung
haben, wirken bei ihrer Verabreichung nur für einen ziemlich engen Bereich von Virusinfektionserkrankungen
heilend, so daß man ernsthaft bemüht ist, neue synthetische Antivirenmittel zu finden.
In Anbetracht dieser Umstände wurden nun umfangreiche Untersuchungen
durchgeführt, um Verbindungen zu finden, die in der Lage sind, Interferon mit einer hohen Wirksamkeit
(Potenz) zu bilden und die darüber hinaus eine Antivirenaktivität in dem biologischen Bereidx. aufweisen; als Ergebnis
dieser Untersuchungen wurden neue Nonaprenylamin-
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Derivate der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze, insbesondere ihre pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalze, gefunden, die ein ausgezeichnetes Interferon-Induktionsvermögen besitzen und
die gleichzeitig sogar im biologischen Test eine ausgezeichnete Antiviren- und Antitumor-Aktivität aufweisen und sich
daher für die Verwendung als Arzneimittel eignen.
Gegenstand der Erfindung sind neue Nonaprenylamin-Derivate
der allgemeinen Formel
CH, ι 3
H-f
worin bedeuten:
R, ein Wasserstoffatom, eine Nonaprenylgruppe oder eine niedere
Alkylgruppe und
R„ eine niedere Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe, gegebenenfalls
substituiert durch mindestens eine Hydroxy- oder Alkylaminogruppe oder eine Cycloalkylgruppe,
sowie ihre Säureadditionssalze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein pharmazeutisches Mittel bzw. Arzneimittel, das als aktive Verbindung (Wirkstoff)
mindestens ein Nonaprenylamin-Derivat der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) und/oder mindestens ein
pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeu-
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tisch verträglichen Hilfsstoff und/oder Verdünnungsmittel, enthält.
Zu geeigneten niederen Alkylgruppen, wie sie für R, in der
oben angegebenen allgemeinen Formel (I) repräsentiert werden, gehören geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige
Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Geeignete niedere Alkyl- oder Alkenylgruppen, wie sie in der
obigen Formel (I) durch R„ repräsentiert werden, weisen
ebenfalls bis zu 4 Kohlenstoffatome auf. Diese Gruppe kann
außerdem mono- oder polysubstituiert sein durch Hydroxy oder (Mono- oder Di-)alkylamino. Wie für den Fachmann ohne
weiteres ersichtlich, ist auch eine Substitution durch eine beliebige Kombination dieser Gruppen möglich.
Zur Herstellung der Nonaprenylamin-Derivate der oben angegebenen
allgemeinen Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze kann ein Verfahren angewendet werden, bei dem die für
die Aminsynthese bekannten Verfahrensweisen auf das Ausgangs-Nonaprenol
(Solanesol) der Formel
H4-CHp-C=CH-CH2-^- OH II
angewendet weroen zur Herstellung eines entsprechenden Aminderivats.
Das auf diese Weise hergestellte Aminderivat kann ferner auf übliche Weise in ein entsprechendes Salz überführt
werden.
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Ein gewünschtes Amin kann insbesondere nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem Nonaprenol der oben angegebenen
Formel (II) in ein entsprechendes Halogenid (wie z.B. .Solanes.ylbromid) oder einen Arylsulfonsäureester
(beispielsweise Solanesiyltosylat) überführt und anschliessend mit einer primären oder sekundären Aminoverbindung, die
dem gewünschten Endprodukt entspricht, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt wird. Alternativ kann das
gewünschte Amin hergestellt werden durch Oxidation eines Nonaprenols mit einem geeigneten Oxidationsmittel (wie z.
B. aktivem Mangandioxid) zu einem entsprechenden Aldehyd, der dann mit einer geeigneten primären Aminoverbindung unter
Abspaltung von Wasser kondensiert wird unter Bildung einer entsprechenden Iminoverbindung, die ihrerseits mit
einem geeigneten Reduktionsmittel (wie z.B. Natriumborhydrid)
reduziert wird.
Ein Säureadditionssalz des dabei erhaltenen Aminderivats kann hergestellt werden durch Mischen dieses Amins in einem
geeigneten Lösungsmittel mit der gewünschten Säure zur Herstellung eines Salzes und Auskristallisieren des Salzes
aus der Lösung durch Eindampfen oder auf andere Weise, um es abzutrennen (zu gewinnen). Zu den für die Verwendung
als oder in Arzneimitteln geeigneten Säureadditionssalzen gehören beispielsweise diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure,
Essigsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Milchsäure und dgl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze,
insbesondere ihre pharmazeutisch verträg-
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Uchen Säureadditionssalze, werden in den folgenden Herstellungsbeispielen
näher erläutert.
Herstellungsbeispiel 1: N-Methyl-disolanesylaminhydro-
chlorid
Ψτ . Hei
Zu einer Mischung einer Methanollösung (25 g) von 40 % Methylamin
und Isopropylather (500 ml) wurde eine Lösung von
33 g Solanesylbroraid in 100 ml Isopropyläther innerhalb eines Zeitraums von 1,5 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur
zugetropft, dann wurde das Rühren weitere 16 Stunden lang fortgesetzt. Die dabei erhaltene Reaktionsmischung
wurde nacheinander mit 100 ml 2n NaOH, Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand (28,9 g) wurde unter Verwendung
von 290 g Silicagel durch Säulenchromatographie gereinigt. Es wurde mit Äthylacetat/Aceton/Methanol eluiert. Die zu
Beginn eluierte Fraktion (10,1 g) wurde in. .Äthylacetat gelöst, mit HCl enthaltendem Äther bis zur Erzielung eines
schwach sauren pH-Wertes versetzt und dann gekühlt. Die kristallisierte Masse wurde durch Filtrieren abgetrennt,
wobei man 5,3 g N-Methyl-disolanesylatninhydrochlorid, F.
71 bis 74°C, erhielt.
Elementaranalyse für Cq.H-.qN . HCl
Elementaranalyse für Cq.H-.qN . HCl
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ber. C 84,49 H 11,69 N 1,08
gef. 84,10 11,58 1,03 %
3 H
H 4-CH2-C=CH-CH2-^- K^ . HCl
Die in dem Beispiel 1 erhaltene, zuletzt eluierte Fraktion ("*-. (11,1 g) wurde in Aceton gelöst und mit HCl enthaltendem
Äther versetzt. Die Mischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man 7,2 g N-Methylsolanesylarninhydrochlorid,
F. 66 bis 69 C, erhielt.
Elementaranalyse für C46H77N.HCl.3/2 H2O
ber. C 78,08 H 11,54 N 1,95 gef. 78,14 11,36 1,90 %
!·. y- Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 durchgeführt
zur Umsetzung von Solanesylbromid mit einer primären oder sekundären Aminoverbindung zur Herstellung der nachfolgend
angegebenen Verbindungen; die Strukturformeln, die SummenformeIn, die Schmelzpunkte und Elementaranalysenwerte
dieser Verbindungen sind ebenfalls in der folgenden Tabelle I angegeben.
Herstellungs- beisp.Nr.
Struktur R,
OH. I 3
H-f CH2-C=CH-CH2-
Summenformel
F. (0C)
oder Brechungsindex
oder Brechungsindex
Elementaranalyse
ber. (%) gef. (%)
ber. (%) gef. (%)
CHNCHN
H H H H
-O
-CH2CH=CH2
-CH | OH I ry TJft TJ "MT / /™l TT ,..OxIOiT1-1^ ν v—XJ, |
C52H90N2C 2HCl. 3H2O |
-C | } | C52H87N-HCl^H2O |
-CH | 2CH20H | °48Η81ΝΟ·ΗΟ1·ΚΟ |
2 | H5 · | C H85N-HCl " .. |
72 - 73 81,82 11,58 1,87 81,49 11,42 1,83
77-80 80,56 11,41 1,96 80,57 ll,4i 1,93
74 - 77 76,36 11,31 3,49 76,82 11,18 3,66
n^5 1,5042 70,47 11,15 3,16 70,22 10,93 3^00 ϊ
84 - 86 79,99 11,62 1,79 80,20 11,61 1,62
77-78 78,58 11,40^1,91 78,64 11,36 1,87
93-94 81,44 11,72 '1,94 81,41 11,69 1,88
10 HiCH2-C-CH-CBU1, -CH2CH2N(C2Hc)2 C96H160H2.2HC1-2H2O 60 (End- 79 45 n 53 1,93 79,21 11,31 1,92
c y ptmkt)
OH
11 HiCH2-C=CH-CH2^9- -CH2CHCH2N(C2H5)2 C97H162H2P-2HG1· 2H2O n^ X.5106 78,65 11,43 1,89 78,23 11^21 1,86
Die physiologischen Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen
werden nachfolgend näher erläutert.
(1) Interferon induzierender Aktivitätstest
Jede Testverbindung wurde, suspendiert in Wasser mit einem oberflächenaktiven Mittel, jeder Gruppe, bestehend aus 5
weiblichen ICR-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 25 g,
intraperitoneal verabreicht. 20 Stunden nach der Verabreichung wurde Blut aus den Mäusen gesammelt und das Serum
wurde abgetrennt zurGewinnung von Seruminterferon. Die nachfolgend angegebenen Stufen wurden durchgeführt zur
Bestimmung der Wirksamkeit (Potenz) des auf diese Weise induzierten Serum-Interferons. Aus Mäusen gewonnene L-929-Zellen,
die vorher in einer Monoschicht inkubiert worden waren, wurden mit der auf das 10-fache verdünntmTestserumlösung
in Kontakt gebracht, über Nacht bei 37 C in einem in einer Kohlendioxidatmosphäre gehaltenen Inkubator
inkubiert und die verdünnte Testserumlösung wurde daraus
entfernt. Danach wurden die Zellen mit Vesikular-Stomatitis-Viren inokuliert und auf ein 1 % Agar enthaltendes Gewebekulturmedium
aufgebracht. Nach 24-stündiger Inkubation bei 37°C wurden die Zellen mit einer Neutralrotlösung angefärbt,
die auf eine geeignete Konzentration verdünnt worden war, um die Anzahl der darauf gebildetenEaquesauszuzählen
und daraus die Eaqieinhibierungs rate in jeder der Testgruppen zu errechnen, bezogen auf eine Gruppe, der
keine Test verbindung verabreicht worden war. DieHaqueinhibierungsrate
jeder Testverbindung ist in der folgenden Ta-
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belle II angegeben.
(2) Effekt auf mit Vaccinia·Virus infizierte Mäuse
Gruppen, die jeweils aus 10 weiblichen ICR-Mäusen mit einem
Gewicht von etwa 15 g bestanden, wurden 0,1 ml einer Vaccinia-Virus(DIE-Stamm)-Verdünnung durch die Schwanzvene
in einem Abstand von 2 cm von der Schwanzwurzel intravenös injiziert. Am achten Tage nach der Inokulation wurde
die Anzahl der Verletzungen in Form von kleinen Pocken auf der Schwanzoberfläche nach dem Anfärben des Schwanzes
mit einer 1 % Fluoreszein und 0,5 % Methylenblau enthaltenden
Lösung ausgezählt. In diesem Test wurde jede Testverbindung den Mäusen am Tage unmittelbar vor der Inokulation
des Virus intraperitoneal verabreicht, wobei die Antivirenaktivität der Testverbindung bewertet wurde
als Inhibierung der Schwanzverletzungen, errechnet in jeder Testgruppe unter Bezugnahme auf eine Gruppe, der keine
Testverbindung verabreicht worden war.
Die Rate der Schwanzverletzungsinhibierung jeder Testverbindung
ist in der folgenden Tabelle II angegeben.
(3) Effekt auf mit Influenza-Virus infizierte Mäuse
Gruppen, die jeweils aus 10 weiblichen ICR-Mäusen mit einem
Gewicht von etwa 25 g bestanden, wurden infiziert durch Inhalation von zerstäubtem Influenza-Virus A/PR-8. Eine
Lösung jeder Testverbindung in einer ein oberflächenaktives Mittel enthaltenden wäßrigen Lösung wurde 24 Stunden
und drei Stunden vor der VirusInfektion und fünfmal jeden
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zweiten lag ab dem zweiten Tag nach der Infektion intraperitoneal
an die Mäuse verabreicht. Die Mäuse, die 21
Tage nach der Infektion überlebten, wurden als überlebende Mäuse angesehen und die Überlebensrate wurde aus der folgenden Gleichung errechnet:
Tage nach der Infektion überlebten, wurden als überlebende Mäuse angesehen und die Überlebensrate wurde aus der folgenden Gleichung errechnet:
Anzahl der überlebenden Mäuse .__ ,ι, Λ ,
χ 100 « Überlebens-
Anzahl de r behandelten Mäuse rate (%)
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Testverbindung Dosis Verhinderung der Serum-Inter- Dosis Verhinderung
(i.p.) Vacciiiajhfektion feron (Plaque-(i.p.) der Influenza-(tng/kg)
(Inhibierung der inhibierung) (mg/kg) infektion
Schwanzverletzung) (%) (Überlebens-OQ rate) (%)
F-Allyl-solanesylamin- 50 20,6 53,4 30 22
_, hydrochlorid
co
co
ο N-(N1,Nf- ·
OT . D" iäthylaminoä thyl)- 50 64,6 100 30 70
^ ; solaneaylamin- '
o ' hydrochlorid .
co I nr-Cyclohexyl-solanesyl- 50 46^3 31*3 30 60
aminr hydrochlorid
N-Cyclohexyl-N-methyl-
solanesylamin - 50 78,4 42,3 30 50
hydrochlorid
! Amantadin^ hydrochlorid 50 - - 30 30
j . (Kontrolle) 7 ^
(4) Toxizität
Zur Bestimmung der akuten Toxizität der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde die 50 %-letale Dosis jeder Verbindung
ermittelt unter Verwendung von männlichen ddY-Mäusen mit
einem Gewicht von 20 bis 25 g. Aus den in der folgenden Tabelle III angegebenen Ergebnissen geht hervor, daß die
Verbindungen einen hohen Sicherheitsbereich bei der intraperitonealen Verabreichung aufwiesen.
Tabelle III | Dosis (mg/kg) | |
Te s tverb indung bei Ver |
50 %-letale | bei intraperitone- aler Verabreichung |
N-Allyl- solanesylamin- hydrοChlorid · |
intravenöser abreichung |
>500 |
N-(IT1, N1- D' iäthylaminoäthyl) - solanesylamin- hydrochloridv |
8.2 | >500 |
N-Cyclohexyl- solanesylamin* hydrochlorid |
33 | 350 |
N-Cyclohexyl-ΪΓ- , methyl-solanesylamin- hydrochlorid. |
15 | Ca.500 |
57 | ||
Aus den vorstehenden Testergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen (Wirkstoffe) eine
Interferon induzierende Aktivität in vivo sowie eine geringe Toxizität bei gleichzeitiger ausgezeichneter Antivirenaktivität
aufweisen. Unter Berücksichtigung der Tat-
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IG
sache, daß nicht immer eine strengeKorrelation zwischen der
Interferon induzierenden Aktivität und der individuellen"
Antivirenaktivität bei den erfindungsgemäßen Verbindungen
(Wirkstoffen) festgestellt wurde, besteht auch die Möglichkeit, daß die Antiviren-Aktivitäten der Verbindungen (Wirkstoffe)
in. dem biologischen Bereich nicht nur das Interferon selbst, sondern auch andere Abwehrmechanismen des Wirts
betreffen. Es sind verschiedene durch Viren hervorgerufene Humanerkrankungen bekannt, wie z.B. die durch Herpes (wie
Herpes simplex) hervorgerufenen Erkrankungen, Influenza, Masern und dgl. Wenn die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen
(Wirkstoffe) für die Verhinderung und Behandlung von Virusinfektionserkrankungen verwendet werden, werden
sie an Patienten verabreicht auf oralem Wege, durch Inhalation oder durch ähnliche Verabreichung sowie durch subcutane,
intramuskuläre und intravenöse Injektion. Entsprechend dem Zustand des zu behandelnden Patienten, wie z.B.
dem Alter, den Symptomen und der Art der Verabreichung des Wirkstoffes, wird die erfindungsgemäße aktive Verbindung
(der erfindungsgemäße Wirkstoff) in einer Dosis von 0,5
bis 20 mg/kg, vorzugsweise von 3 bis 5 mg/kg mehrmals (2
bis 4 mal) am Tage verwendet.
Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen (Wirkstoffe) können
zu pharmazeutischen Mitteln bzw. Präparaten verarbeitet werden, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln, Körnchen (Granulat),
Pulver, flüssigenPräparateifür die orale Verwendung,
Augenlotionen, Suppositorien, Salben, Injektionslösungen
und dgl., unter Anwendung konventioneller Verfahren.
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Wenn die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen (Wirkstoffe)
oral verabreicht werden, können sie zu Tabletten, Kapseln, Körnchen (Granulat) oder Pulver formuliert werden.
Diese festen Präparate für die orale Verwendung können üblicherweise verwendete Hilfsstoffe, wie z.B. Kieselsäureanhydrid,
Metakieselsäure, Magnesiumalginat, synthetisches Aluminiumsilikat, Lactose, Rohrzucker, Maisstärke,
mikrokristalline Cellulose, hydroxypropylierte Stärke oder Glycin und dgl.; Bindemittel, wie z.B. Gummiarabicum, Gelatine,
Traganth, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Schmiermittel (Gleitmittel), wie z.B. Magnesiumstearat,
Talg oder Siliciumdioxid; Desintegrationsmittel, wie z.B. Kartoffelstärke und Calciumcarboxymethylcellulose;
oder Netzmittel, wie z.B. Polyäthylenglykol, Sorbitanmonooleat,
mit Polyoxyäthylen gehärtetes Rizinusöl, Natriumlaurylsubstrat
und dgl., enthalten. Zur Herstellung von weichen Kapseln können die erfindungsgemäßen aktiven
Verbindungen (Wirkstoffe) insbesondere formuliert werden durch Auflösen oder Suspendieren derselben in Polyäthylenglykol
oder üblicherweise verwendeten öligen Substraten, wie Sesamöl, Erdnußöl, Keimöl, fraktioniertes Kokusnußöl,
wie Miglyol^oder dgl. Tabletten oder Granulat-Präparate
können unter Anwendung üblicher Verfahren beschichtet werden.
Flüssige Präparate für die orale Verwendung können in Form von wäßrigen oder öligen Emulsionen oder eines Sirups
oder alternativ in Form von trockenen Produkten/iie vor der Verwendung unterVerwendung eines geeigneten Vehiculums
wieder aufgelöst werden können, vorliegen. Diesen
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flüssigen Präparaten können üblicherweise verwendete Zusätze, wie z.B. Emulgierhilfsmittel, wie Sorbitsirup, Methylcellulose,
Gelatine, Hydroxyäthylcellulose und dgl.; oder Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat, mit
Polyoxyäthylen gehärtetes Rizinusöl, nicht-wäßrige Vehicula,
wie z.B. fraktioniertes Kokusnußöl, Mandelöl, Erdnußöl und dgl.; oder Antiseptika, wie z.B. Methyl-p-hydroxybenzoat,
Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, zugesetzt werden. Außerdem können diese Präparate für die
orale Verwendung erforderlichenfalls Konservierungsmittel, Stabilisatoren^ und ähnliche Zusätze enthalten.
Wenn die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen (Wirkstoffe) in Form von nicht-oralen Suppositorien verabreicht
werden, können sie unter Anwendung üblicher Verfahren unter Verwendung oleophiler Substrate, wie Kakaoöl oder Witepsol
^,formuliert werden oder sie können in Form von
Rektumkapseln verwendet werden, die erhalten werden durch Umhüllen einer Mischung von Polyäthylenglykol, Sesamöl,
Erdnußöl, Keimöl, fraktioniertem Kokusnußöl und dgl. mit einer Gelatinehülle. Die Rektumkapseln können erforderlichenfalls
mit wachsartigen Materialien beschichtet werden.
Wenn die erfindungsgetnäßen aktivei Verbindung» (Wirkstoffe)
in Form von Injektionen verwendet werden, können sie zu Präparaten von .Öllösungen, emulgierten Lösungen oder
wäßrigen Lösungen formuliert werden und diese Lösungen können üblicherweise verwendete Emulgiermittel, Stabilisatoren
oder ähnliche Zusätze enthalten.
Entsprechend dem angewendeten Verabreichungsverfahren kön-
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nen die obengenannten erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Mittel bzw. Arzneimittel die erfindungsgemäßen aktiven > Verbindungen (Wirkstoffe) in einer Menge von mindestens
1 %, vorzugsweise von 5 bis 50 %, enthalten.
Verfahren zur Einarbeitung der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen (Wirkstoffe) in verschiedene Präparate werden
in den nachfolgenden pharmazeutischen Beispielen näher erläutert.
Pharmazeutisches Beispiel 1: Harte Kapselpräparate für die orale Verwendung
Eine Mischung von 25 g N-AlLylsolanesylaminhydrochlorid
und 7,5 g Polyoxyäthylen- Rizinusöl in Aceton wurde mit J 25 g Kieselsäureanhydrid gemischt. Nach dem Verdampfen des
Acetone wurde die Mischung mit 5 g Calciumcarboxymethylcellulose, 5 g Maisstärke, 7,5 g Hydroxypropylcellulose
und 20 g mikrokristalliner Cellulose gemischt und es wurden 30 ml Wasser zugegeben und durchgeknetet zur Herstellung
einer körnigen Masse. Die Masse wurde unter Verwendung einer Pelletisiervorrichtung (ECK-Pelleter der Firma
Fuji Paudal Co., Japan), die mit einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,60 mm (B.S. screen no. 24 mesh)
ausgestattet war, pelletisiert zur Herstellung von Körnchen
(Granulat). Die Körnchen wurden bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5 % getrocknet und durch
ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,00 mm (B.S,
screen no. 16 mesh) gesiebt. Die gesiebten Körnchen wurden unter Verwendung einer Kapselfüllungsvorrichtung in eine
Kapsel eingefüllt, so daß sie darin in einer Menge von 190
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mg pro Kapsel enthalten waren.
Pharmazeutisches Beispiel 2s Weiche Kapselpräparate für
die orale Verwendung
Durch Mischen von 50 g N- (N',NI-Diäthylaminoä1:hyl)solanesylaminhydrochlorid
mit 130 g Polyathylenglykol (Macrogol 400) wurde eine homogene Lösung hergestellt Getrennt davon
wurde eine Gelatinelösung hergestellt, die 93 g Gelatine, 19 g Glycerin, 10 g D-Sorbit, 0,4 g Äthyl-p-hydroxybenzoat,
0,2 g Propyl-p-hydroxybenzoat und 0,4 gTitanoxid enthielt
und die als Kapselfilmbildungsmittel verwendet wurde. Die vorher hergestellte Lösung wurde zusammen mit dem
Kapselfilmbildungsmittel mittels einer Flach sfcanarorrichtung
vom manuellen Typ behandelt zur Herstellung von weichen Kapseln, die jeweils einen Inhalt von 180 mg aufwiesen.
Eine Mischung von 5 g N-Cyclohexyl-N-methyl-solanesylaminhydrochlorid,einer
geeigneten Menge Erdnußöl und 1 g Benzylalkohol wurde durch Zugabe von Erdnußöl auf ein Gesamtvolumen
3
von 100 cm gebracht. Die Lösung wurde portionsweise in
von 100 cm gebracht. Die Lösung wurde portionsweise in
3
einer Menge von 1 cm unter aseptischem Arbeiten in eine
einer Menge von 1 cm unter aseptischem Arbeiten in eine
Ampulle eingefüllt, die dann versiegelt wurde.
Eine Mischung von 1,0 gN-Cyclohexylsolanesylaminhydrochlo-
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rid, 5,0 g Nikkol HCO-60 (Handelsname für einen hydrierten
RLzinusölpolyoxyäthylen-60 Mol-Äther), 20 g Propylenglykol,
10 g Glycerin und 5,0 g Äthylalkohol wurden mit 100 ml destilliertem Wasser gemischt und gerührt. Unter
aseptischem Arbeiten wurde die Lösung portionsweise in einer Menge von 1,4 ml in eine Ampulle gefüllt, die dann
versiegelt wurde.
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Claims (6)
- Anmelder: Nisshin Flour Milling Co., Ltd.No. 19-12, Nihonbashi-Koami-dho, Chuo-ku, Tokyo, JapanPatentansprücheNonaprenylamin-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formelί3
H-(CH2-C=CH-CH^worin bedeuten:R, ein Wasserstoffatom, eine Nonaprenylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe undR_ eine niedere Alkylgruppe oder Alkenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch mindestens eine Hydroxy- oder Alkylaminogruppe, oder eine Cycloalkylgruppe, sowie ihre Säureadditionssalze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze. - 2. N-Cyclohexyl-solanesylaminhydrochlorid.
- 3. N-Allyl-solanesylaminhydrochlorid.
- 4. N-(N1,N'-Diäthylaminoäthyl)solanesylamindihydrochlorid.
- 5. SjS-Diäthylamino-l-solanesylamino^-propanoldihydrochlorid.130064/0818
- 6. Pharmazeutisches Mittel, insbesondere für die Bekämpfung von VirusInfektionen bei Wirbeltieren, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens ein Nonaprenylamin-Derivat nach den Ansprüchen 1 bis 5 und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff und/oder Verdünnungsmittel, enthält.130064/0818
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