DE2043933C3 - N-(ß-Naphthylaminomethyl)-aminocarbonsäuren sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

N-(ß-Naphthylaminomethyl)-aminocarbonsäuren sowie diese enthaltende Arzneimittel

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Description

in der optisch aktiven oder der optisch inaktiven Form, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Arzneimittel, bestehend aus einer der N-(/J-Naphthylaminomethyl)-aminocarbonsäuren gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Es wurde gefunden, daß N-(/3-Naphthylaminomethyl)-aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel
NH-CH2-NH-CH-(CH,)n-COOH
R
in der R und π die in Anspruch I angegebene Bedeutung haben, in Mengen, in denen ihre Toxizität gering ist, wirksame Mittel gegenüber dem Influenzavirus darstellen, wobei sie — wie weiter unten gezeigt ist — bezüglich ihrer therapeutischen Indexwerte den bekannten Antivirus-Mitteln Amantadin und Rimantadin überlegen sind.
Die Verbindungen der Erfindung können als freie Säuren oder in Form ihrer pharmazeutisch anwendbaren Salze, insbesondere als Salze mit Alkalien, Erdalkalien und Aminen wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Ammonium-, Monoäthanolaminsowie Diäthanolaminsalze, angewendet werden, die gewöhnlich wasserlöslicher als die freien Säuren und in äquimolaren Mengen nicht toxischer als die freien Säuren sind.
Die Verbindungen der Erfindung werden oral oder parenteral in therapeutischen Kompositionen appliziert, die eine der Verbindungen als Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten, der je nach der beabsichtigter· Anwendungsart fest oder ss flüssig sein kann. In konventioneller Weise können flüssige Kompositionen für orale Applikation oder für Injektionen in Dosierungseinheitsformen formuliert werden.
Zur Herstellung von festen Kompositionen, wie (>o Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulat, werden die Wirkstoffe der Erfindung mit festen pharmazeutischen Trägern konventioneller Art, wie Calciumcarbonat, Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin, Methylcellulose oder Gelatine, vereinigt. Das Verpressen der feinteiligen Ingredienzien kann durch Magnesiumstearat, Calciumstearat oder PolyäthyleneIvcoI erleichert werden.
Die oral applizierbaren flüssigen Kompositionen können Emulsionen, Lösungen oder Suspensionen der aktiven Komponenten in Wasser, flüssigem Paraffin und ähnlichen pharmazeutisch verträglichen inerten Flüssigkeiten darstellen, die zusätzlich oberflächenaktive Mittel enthalten können, um die antiviralen Agentien sowie die anderen Ingredienzien in dem flüssigen Träger in Dispersion zu halten, sowie Adjuvantien zur Verbesserung des Geschmacks oder des Geruchs der Komposition, was bekannt ist.
Zur Hersteilung der Kompositionen der Erfindung für die parenterale Applikation ist es zweckmäßig, die N-substitutierten Aminosäuren der Erfindung in sterilisiertem Wasser, das genügend Natriumcarbonat enthält, um die Wirkstoffe zu lösen, zu dispergieren und Dosierungseinheiten der Lösung in Ampullen einzubringen, die danach fest verschlossen werden.
Die Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich untereinander in ihrer therapeutischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität. Die gewünschten therapeutischen Effekte können bei einigen mit einer Dosierung von 400 mg/Tag bei oraler Applikation oder von 200 mg/Tag bei parenteraler Applikation erreicht werden, während von ander.-n oral eine Menge von 2000 mg/Tag oder parenteral von 1000 mg/Tag verabreicht werden muß. Der Verabreichung in einer einzigen Tagesdosis wird der Vorzug gegeben.
Die gemäß der Erfindung verwendeten Verbindungen, die sowohl in optisch aktiven (D oder L) Formen oder in der optisch inaktiven racemischen Form auftreten, sind in allen Formen gleich wirksam.
Die neuen N-(j9-Naphthylaminmethyl)-aminocarbonsäuren lassen sich nach an sich bekannten Methoden leicht herstellen. So kann z. B. das /?-Naphthylamin mit Alanin, Methionin oder 6-Aminocapronsäure in Gegenwart von Formaldehyd zur Herstellung der N-(j3-Naphthy!aminomethy!)-derivate umgesetzt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der N-substituierien Aminosäuren der Erfindung, ihrer Salze und der Kompositionen, die sie als aktive Komponenten enthalten.
Beispiel 1
Eine Lösung von 4,29 g /i-Naphthylamin in 35 ecm 60%igem Äthanol gab man zu einer Mischung von 2,67 g L-Alanin, 9 ecm 37%iger Formaldehydlösung und 35 ecm 60%igem Äthanol, filtrierte eine kleine Menge von amorphem Niederschlag ab, dampfte das Filtrat i. V. ein, mischte den erhaltenen Rückstand mit Aceton und ließ ihn im Kühlschrank stehen, wobei kristallines N-(/i-Naphthylaminomethyl)-L-alanin ausfiel, das abfiliriert, mit Aceton gewaschen und aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert wurde. Man erhielt 2,45 g reine säulenförmige Kristalle (50% Ausbeute). F. 264°C
[«] ,! -25,92° (c = 0,54 in 0,2 n-NaOH).
Elementaranalyse für Ci4HibN2O2(%):
Berechnet: C 68,81, H 6,60, N 11,47;
gefunden: C 70,48, H 5,72, N 11,03.
Beispiel 2
14,9 g DL-Methionin, 30 ecm 37%ige Formaldehydlösung und 150 ecm 33%iges Äthanol hielt man bei 50°C, bis sich eine homogene Lösung gebildet hatte, der man eine Lösung von 14,3 g /J-Naphthylamin in 100 ecm 60%igem Äthanol zusetzte. Die Reaktion war exotherm. Eine kleine Menge ausgefallenes amorphes Material wurde abfil.riert. das Filtrat einiee Taee
stehengelassen, wobei kristallines N-(/?-NaphthyIaminomethyI)-DL-methionin ausfiel, das abfiltriert, mit 50%igem Äthanol gewaschen und in wäßrigem Ammoniak gelöst wurde. Eine kleine Menge unlösliches Material wurde abfiltriert, das Filtrat mit wenig verdünnter Essigsäure angesäuert, um reine plättchenförmige Kristalle auszufällen, die abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet wurden. Gewicht: 3,8 g(66% Ausbeute); F. 235°C
Elementaranalyse für CibH2oN20:>(%):
Berechnet: C 63,13, H 6,58, N 9,21;
gefunden: C 63,79. H 6,24, N 8,79.
Beispiel 3
Man gab eine Lösung von 14,3 g j?-Naphthylamin in 100 ecm 60%igem Äthanol zu 13,1 g 6-Aminocapronsäure und 30 ecm 37%iger Formaldehydlösung in 125 ecm 60%igem Äthanol, wobei eine exotherme Reaktion stattfand, filtrierte eine kleine Menge unlösliches Material ab, dampfte das Filtrat im Vakuum ein, bis Kristalle ausfielen, filtrierte den Niederschlag ab, wusch ihn mit Aceton und kristallisierte ihn aus absolutem Äthanol um. Man erhielt 20,3 g reine plättchenförmige Kristalle von 6-(j9-NaphthylaminomethyIamino)-capronsäure(81% Ausbeute). F. 127° C.
Elementaranalyse für Ci7H22N20>(0/o):
Berechnet: C 71,29, H 7,74, N 9,78;
gefunden: C 70,44, H 7,03, N 10,41.
Beispiel 4
2,44 g (0,01 Mol) N-(jS-Naphthylaminomethyl)-L-alanin wurden zu einer 5%igen wäßrigen Lösung, die 0,84 g (0,01 Mol) Natriumbicarbonat enthielt, gegeben, wobei sich eine klare Lösung bildete, die man unter vermindertem Druck einengte, um das Natriumsalz des N-(/?-Naphthylaminomethyl)-L-phenylalanins zur Kristallisation zu bringen.
Die Natriumsalze der übrigen beiden N substituierten Aminocarbonsäuren wurden in gleicher Weise hergestellt.
Beispiel 5
2,44 g (0,01 Mol) N-(0-Naphthylaminomethyl)-L-alanin gab man zu einer 10%igen wäßrigen Lösung, die 0,56 g Kaliumhydroxid enthielt, wobei sich eine klare Lösung bildete, die man unter vermindertem Druck einengte, um das Kaliumsalz des N-(j3-Naphthylaminomethylj-alanins zur Kristallisation zu bringen.
Die Kaliumsalze der anderen beiden N-substituierten Aminocarbonsäuren wurden in gleicher Weise hergestellt.
Beispiel 6
2,44 g (0,01 Mol) N-03-Naphthylaminomethyl)-L-a!anin gab man zu einem Überschuß 28%iger wäßriger Ammoniaklösung, wobei sich eine klare Lösung bildete, die man unter vermindertem Druck einengte, um das Ammoniumsalz des N-(/?-Napnthylaminomethyl)-ala- r>o nins zur Kristallisation zu bringen.
Die Ammoniumsalze der übrigen beiden N-substituierten Aminocarbonsäuren wurden in gleicher Weise hergestellt.
B e i s ρ i e 1 7
2,44 g (0,01 Mol) N-(0-Naphthylaminomethyl)-L-alanin gab man zu einer wäßrigen Lösung, die 0,61 g (0,01 MoI) Monoäthanolamin enthielt, wobei sich eine klare Lösung bildete, aus der man durch Einengen der Lösung das Morioäthanolarninsalz herstellte. In analoger Weise stellte man unter Verwendung der äquivalenten Menge Diethanolamin anstelle des Monoäthanolamins das Diäthanolaminsaiz her.
Die Mono- oder Diäthanolaminsalze der übrigen beiden N-substituierten Aminocarbonsäuren wurden in gleicher Weise hergestellt.
Die mit den Verbindungen der Erfindung erhaltenen pharmakologischen Wirkungen werden durch folgende Beispiele veranschaulicht:
Beispiel 8
Die einzelnen N-substituierten Aminocarbonsäuren der Erfindung (hergestellt nach den Verfahren der Beispiele I —3) löste man in verdünntem wäßrigem Natriumcarbonat auf, sterilisierte die Lösungen, indem man sie durch ein mikroporöses Filter führte, und injizierte einzelne Dosen verschiedener Stärke intraperitoneal Mäusen in einem Standardtoxizitälstest. Jn allen weiter unten beschriebenen Testen wurden männliche Mäuse von 10 bis 12 g benutzt. Die mittlere letale Dosis (LDso) wurde 1 Woche nach der Injektion bestimmt. Die erhaltenen Resultate zeigt Tabelle I, in der die N-substituierten Aminocarbonsäuren der Erfindung durch die Nummern der Herstellungsbeispiele 1 bis 3 gekennzeichnet sind. Zum Vergleich wurde das bekannte antivirale Agens Amantadin (1-Adamantanamin) auch untersucht.
Tabelle I Verbindung
1 2		 3 Aman-
Ud in
> 1500 >1500
Beispiel 9		 950 233
LD50 (mg/kg)
Mäuse, die zu Gruppen von je 10 Tieren zusammengestellt waren, wurden intraperitoneal mit Einzeldosen von Lösungen der drei Verbindungen der Erfindung und von Amantadin (Herstellung der Lösungen wie in Beispiel 6 angegeben) und zur Kontrolle mit physiologischer Kochsalzlösung injiziert, und zwar 48 Stunden nachdem sie intranasal mit Influenzavirus A-2/Adachi/ Tokyo 57 infiziert worden waren. Die Mäuse, die noch 14 Tage nach der Infektion lebten, wurden getötet, und die Lungen von allen untersuchten Mäusen wurden auf Verdichtungen geprüft. Die gemachten Beobachtungen wurden nach Ledinkos Kriterien bewertet, wobei die Punktverteilung in folgender Weise erfolgte:
5 Maus starb innerhalb von 5 Tagen nach der Infektion, und die ganze Lunge war verdichtet;
5 Tage, aber die
Maus überlebte mindestens
ganze Lunge war verdichtet;
3 75% der Lunge verdichtet;
2 50% der Lunge verdichtet;
1 25% der Lunge verdichtet;
0,5 5 bis 15% der Lunge verdichtet.
In Tabelle Il sind die Durchschnittswerte, der Standardfehler der Punktzahl für jede Gruppe der 10 Mäuse und die angewandte Dosierung angegeben, die etwa '/5 der LD50 betrug.
Tabelle II
Verbindung Dosierung Mittlere Mittlerer
(mg/kg) Punktzahl Fehler
Amantadin
Kontrolle
300
300
200
60
2,6 2,8 2,5 2,6 4,6
1.4 1,2 1.6 2,0 1.9
Lee-Stamm-Virus infiziert worden waren. Die Mause, die noch 14 Tage nach der Infektion lebten, wurden getötet und die Lungen von allen untersuchten Mäusen auf Verdichtungen geprüft. Die gemachten Beobachtungen wurden nach Ledinkos Kriterien — wie sie weiter oben beschrieben sind — bewertet. Die benutzte Dosierung betrug nahezu "5 der LDsii. Die Ergebnisse sind in Tabelle III gezeigt.
Tabelle III
Verbindung
Beispiel 10
In einer weiteren Testserie wurden Mäuse in Gruppen zu 10 Tieren, die wie in Beispiel 9 infiziert waren, 72 Stunden nach der Infektion durch intraperitoneale Injektion mit den Verbindungen der Erfindung und Amantadin behandelt, die in den in Tabelle Il angegebenen Dosierungen angewandt wurden. 10 Stunden später wurden die Injektionen wiederholt, wobei eine Kontrollgruppe von Mäusen physiologische Kochsalzlösung allein und eine weitere Gruppe zu Vergleichszwecken 60 mg/kg Rimantadin — ein weiteres bekanntes antivirales Mittel — erhielt.
Die Mäuse wurden 96 Stunden nach der letzten Injektion getötet, die Lungen entfernt und ihr Virusgehali nach der Standardbestimmung der mittleren »Egg Infective Dosis« (EID50) berechnet. Die Werte von EID50 betrugen weniger als 1015 bei allen 3 untersuchten Verbindungen der Erfindung, 10J-5 bei Rimantadin und 104-5 bei Amantadin sowie bei der unbehandelten Kontrollgruppe.
Die Ergebnisse der Beispiele 9 und 10 zeigen, daß die antiviralen Wirkungen der Verbindungen der Erfindung in Dosen von nahezu gleicher Toxizität günstig sind verglichen mit den Wirkungen bekannter antiviraler Mittel bei der Applikation an Standardlaboratoriumsmäusen, wenn die Behandlung 48 Stunden nach der Infektion durchgeführt wird, daß jedoch die Verbindungen der Erfindung auch dann noch wirksam sind, wenn sie 72 Stunden nach der Infektion appliziert werden, während die bekannten Mittel unter solchen Bedingungen nur minimale oder unmeßbare Effekte zeigen.
Beispiel 11
Die antiviralen Wirkungen der drei Verbindungen der Erfindung gegenüber Influenza B-Typ Lee-Stamm-Virus wurden unter analogen Bedingungen, wie es in Beispiel 9 angegeben ist, auch getestet.
Mäuse, die in Gruppen zu 10 Tieren zusammengefaßt waren, wurden intraperitoneal injiziert mit Einzeldosen der drei Verbindungen der Erfindung 48 Stunden, nachdem sie intranasal mit dem Influenza B-Typ
Dosierung
1 mg/kg)
Amantadin
Kontrolle
300
300
200
60
Miniere Mittlerer
Punktzahl Fehler
2.0 1.0
2.8 1,8
2.2 1.8
4.1 1,8
4.2 1.8
Die Ergebnisse zeigen, daß die bekannten antiviralen Agentien dem Influenzavirus des B-Typs gegenüber keine Wirkung zeigen, während die Verbindungen der Erfindung antivirale Wirkung haben, die denen gegenüber dem Influenzavirus des A-2-Typs nahezu gleich sind.
Beispiel 12
Alle drei Verbindungen der Erfindung wurden in Carboxymethylcellulose suspendiert und die Suspension Mäusen, die in der in Beispiel 9 angegebenen Weise infiziert worden waren, mittels eines Metallrohrs 48 Stunden nach der Infektion appliziert. Die Mäuse, die noch 14 Tage nach der Infektion lebten, wurden getötet und die Lungen von allen Mäusen auf Verdichtung geprüft. Die Ergebnisse zeigt Tabelle IV. Die benutzte Dosis betrug 300 mg/kg für Verbindungen, deren LD50-Werte mehr als 1500 mg/kg betrugen. Für die anderen Verbindungen betrug sie nahezu '/5 der LD,«.
Tabelle IV Dosierung Mittlere
Punktzahl		 Milllerei
Fehler
45 Verbindung (mg/kg)
300
300
300
150		 3,0
2,6
3,4
3.4
4.K		 1,2
1,3
1,0
1,3
1 λ
so 1
2
3
Amantadin
Kontrolle

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N-(^-Naphthylaminomethyl)-aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel
1-NH-CH2-NH-CH-(CH2I11-COOh
in der
R -CH1 oder -CH2-CH2-S-CHj und η Ο oder
R H und π 4 bedeutet,
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