DE1593970C3 - Homoargininpolymere und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Homoargininpolymere und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1593970C3 DE19671593970 DE1593970A DE1593970C3 DE 1593970 C3 DE1593970 C3 DE 1593970C3 DE 19671593970 DE19671593970 DE 19671593970 DE 1593970 A DE1593970 A DE 1593970A DE 1593970 C3 DE1593970 C3 DE 1593970C3
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Lucien Paris Penasse
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Roussel Uclaf SA
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
    • C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
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Description

H —NH- CH-CO OH
(CH2)4
NH
C
NH
NH,
worin η eine ganze Zahl bis etwa 250 bedeutet, und ihrer therapeutisch verträglichen Salze, die ausgewählt sind aus der Gruppe Sulfat, Nitrat, Hydrochlorid und Hydrobromid, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Lysinpolymer der Formel
H F-NH-CH-CO-1I-OH
(CH2)4
NH2
worin η eine ganze Zahl bis etwa 250 bedeutet, oder eines seiner Salze der Einwirkung eines Guanylierungsagens unterwirft und das so gebildete Produkt isoliert.
3. Pharmazeutische Formulierungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Hilfsstoff enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft Homoargininpolymere und Verfahren zu ihrer Herstellung. .
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte besitzen interessante physiologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine bedeutende Hypocholesterinämie-Wirkung. Sie verringern den Gehalt des Blutcholesterins, indem sie mit den Gallensäuren im Darm unlösliche Salze bilden. Dadurch wird die Darmresorption ausgeschlossen, und es ergibt sich eine Verringerung der Lebersterinreserven.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte weisen darüber hinaus den Vorteil auf, augenscheinlich keine anderen physiologischen Wirkungen auszuüben und keine solchen Eigenschaften, wie antibiotische und/oder antiseptische Einflüsse, aufzuweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Homoargininpolymere und ihrer therapeutisch verträglichen Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Lysinpolymer der Formel
H —NH- CH-CO-^]OH
■ ι
(CH2)4
NH2
wobei η eine ganze Zahl bis etwa 250 bedeutet, oder eines seiner Salze der Einwirkung eines Guanylierungsagens unterwirft und das gewünschte Produkt isoliert.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann vorteilhafterweise wie folgt durchgeführt werden:
Das Guanylierungsagens ist ausgewählt aus der Gruppe Sulfat, Nitrat, Hydrochlorid und Hydrobromid des O-Methyl-iso-harnstoffes, des S-Methyl-isothioharnstoffes, des l-Guanyl-3,5-dimethylpyrazols und eines funktioneilen Derivats des Guanidins.
Das Salz eines Lysinpolymers ist ausgewählt aus der Gruppe Sulfat, Nitrat, Hydrochlorid und Hydrobromid.
Die Guanylierung wird in wäßrigem Milieu in Anwesenheit eines alkalischen Mittels, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, durchgeführt.
Als Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es ebenfalls möglich, die neuen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte durch Polymerisation eines entsprechenden Homoargininsalzes herzustellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Es ist bekannt, daß bestimmte Antibiotika-Derivate und insbesondere das Neomycin und dessen Alkylierungsprodukte den Gehalt des Cholesterins im Blut senken (vgl. französische Patentschrift 1 361 393).
Die Senkung des Cholesterins kann ebenfalls mittels polyquaternärer Ammoniumverbindungen erreicht werden, wie sie in der belgischen Patentschrift 671 478 beschrieben sind.
Man löst 600 mg Polylysinhydrobromid mit einem Molekulargewicht der Größenordnung von 50000 (d. h. entsprechend einer Verknüpfung von etwa 250 Lysinmonomeren) in 15 ecm Wasser. Man fügt zu der Lösung 3,9 g O-Methyl-iso-harnstoffsulfat zu, rührt, kühlt auf 0°C, führt dann etwa 2 ecm Natronlauge zu, bis ein pH von 10,5 erreicht ist. Die Reaktionsmischung wird dann bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt, wonach man erneut 0,5 ecm Natronlauge zugibt und noch 48 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Man dekantiert sodann die wäßrige Phase, wäscht mit Wasser, trocknet im Vakuum,
wäscht mit Äthanol, trocknet und erhält 600 mg eines Produkts, das hauptsächlich aus einem Homoargininpolymer besteht, dessen Analyse einen Stickstoffgehalt von 21,4% und einen Schwefel gehalt von 7,8% anzeigt (theoretisch 25,6% N und 7,32% S).
Das erhaltene Produkt ist in kaltem Wasser zu 0,1 % und in warmem Wasser zu 0,5% löslich. Es ist in verdünntem Chlorwasserstoffmedium etwas besser löslich, in Dimethylformamid, Alkoholen und dem größten Teil der üblichen organischen Lösungsmittel unlöslich.
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
Beispie! 2
Analog der Arbeitsweise des Beispiels 1, jedoch unter Verkürzung der Reaktionsdauer auf 1 Tag (an Stelle von 4 Tagen) wurden Homoargininpolymere in Form der Sulfate hergestellt gemäß der Formel
H —NH-CH C-11I OH
I I!
(CH2)4 O NH
! c
NH NH2
1/2H2SO4
entsprechend
[C7H14N4O-1/2(H2SO4)],,-H2O
mit dem Polymerisationsgrad:
a) η — ganze Zahl von etwa 30
Analyse:
Berechnet ... C 38,30, N 25,54, S 7,31%; gefunden C 37,1, N 24,05, S 7,56%.
b) η = ganze Zahl von etwa 60
Analyse:
Berechnet ... C 38,29, N 25,67, S 7,3%; gefunden .... C 37,7, N 23,3, S 6,95%.
c) η = ganze Zahl von etwa 80
Analyse:
Berechnet ... C 38,30, N 25,52, S 7,3%; gefunden .... C 38,15, N 23,6, S 6,26%.
Die erhaltenen Polymere bestehen aus weißen Kristallen, die in Wasser leicht löslich (1 bis 2 g/l bei 200C), in Äthanol, Äthyläther, Aceton, Benzol und Chloroform unlöslich sind.
Wie vorstehend angegeben, besitzen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte interessante physiologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine bedeutende Hypocholesterinämie-Wirkung.
Sie können zur Behandlung von Hypercholesterinämie und als heilende oder vorbeugende Mittel bei Arterienerkrankungen verwendet werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte werden auf buccalem oder rektalem Weg angewandt.
Sie können in Form trinkbarer Lösungen oder Suspensionen, Pastillen, Dragees, Tabletten, Oblaten, Kapseln, Körnern, Emulsionen und Suppositorien angeboten werden.
Die nützliche Dosis staffelt sich zwischen 1 und 2 g· des Wirkstoffs pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg.
Die pharmazeutischen Formulierungen, wie trinkbare Lösungen oder Suspensionen, Pastillen, Dragees, Tabletten, Oblaten, Kapseln, Körner, Emulsionen und Suppositorien, werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Pharmakologischer Test
Hypocholesterinämie-Wirkung beim Küken
Männliche, 1 Tag alte Küken werden unter hypercholesterinämische Kost, die 250%0 Saccharose und 2%0 Cholesterin enthält, gesetzt.
Die Tiere werden in drei Gruppen geteilt:
Die erste Gruppe oder Probegruppe nimmt nur die hypercholesterinämische Nahrung auf.
Die zweite Gruppe wird mit der Nahrung und zusätzlich l,5%0 des zu untersuchenden Produkts ernährt, was im Durchschnitt einer Aufnahme von etwa 200 bis 250 mg Polyhomoargininsulfat pro Kilogramm Körpergewicht entspricht.
Die dritte Gruppe wird mit der Nahrung und zusätzlich l,5%0 Framycetinsulfat gefüttert.
Ein Teil der Tiere wird nach 14tägiger Kost geschlachtet, der andere Teil nach 30 Tagen.
Man bestimmt den Gehalt des Blutcholesterins, der Blutlipoide und des Lebercholesterins; man stellt die Gewichtszunahme der Tiere und das Gewicht der Lebern fest.
Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengefaßt.
Tabelle I Nach 14tägiger Kost
Körper-
wachslum		 Lober in
g%. S 		Bluteholcsterin
in g/l		 Blutlipoide
in g/l		 Leber-
cholcstcrin
. in g%o, g
Probe 267%
241%
262%		 4,38
4,60
3,95		 2,83
2,27
(-20%)
2,27
(-20%)		 13,98
14,14
12,08
(-14%)		 6,31
4,02
(-36%)
4,09 ·
(-35%)
Polyhomoamininsulfat
Framycetin-ailfat
Tabelle II Nach 30tägiger Kost
Körperwachstum
Leber in g%, g
Blutcholesterin in g/l
Blutlipoide in g/l
Le"bercholesterin in g%o, g
Probe
Polyhomoargininsulfat
Framycetinsulfat
651% 588%
684%
3,14 3,62
'2,86
2,53
2,24
(-12%)
. 2,54
11,78 11,24
(-5%) 9,91
(-16%)
7,72
5,59 (-28%)
7,00 (-9%)
Nach diesen Ergebnissen ist festzustellen, daß das Polyhomoargininsulfat bei der Dosis von 200 bis mg/kg eine deutliche Hypocholesterinämie-Wirkung besitzt und daß diese Aktivität mit der des Framycetinsulfats nach 14tägiger Behandlung zu vergleichen ist; nach 30tägiger Behandlung ist sie deutlich größer als die des Antibiotikums.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. Neue Honioargininpolymere der Formel
    -NH- \
    NH,         /.
    NH         -CH-CO (CH2)4 NH
    ι         I
    C
    // \     7
    -OH
    worin η eine ganze Zahl bis etwa 250 darstellt, und ihre therapeutisch verträglichen Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung neuer Homoargininpolymerer der Formel
DE19671593970 1966-06-28 1967-06-28 Homoargininpolymere und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1593970C3 (de)

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DE1593970A1 DE1593970A1 (de) 1972-02-17
DE1593970B2 DE1593970B2 (de) 1974-02-14
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