DE1593970C3 - Homoargininpolymere und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Homoargininpolymere und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
H —NH- CH-CO OH
(CH2)4
NH
C
NH
C
NH
NH,
worin η eine ganze Zahl bis etwa 250 bedeutet,
und ihrer therapeutisch verträglichen Salze, die ausgewählt sind aus der Gruppe Sulfat, Nitrat,
Hydrochlorid und Hydrobromid, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise ein Lysinpolymer der Formel
H F-NH-CH-CO-1I-OH
(CH2)4
NH2
(CH2)4
NH2
worin η eine ganze Zahl bis etwa 250 bedeutet,
oder eines seiner Salze der Einwirkung eines Guanylierungsagens unterwirft und das so gebildete
Produkt isoliert.
3. Pharmazeutische Formulierungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung
gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Hilfsstoff enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft Homoargininpolymere
und Verfahren zu ihrer Herstellung. .
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte besitzen interessante physiologische
Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine bedeutende Hypocholesterinämie-Wirkung. Sie verringern
den Gehalt des Blutcholesterins, indem sie mit den Gallensäuren im Darm unlösliche Salze bilden. Dadurch
wird die Darmresorption ausgeschlossen, und es ergibt sich eine Verringerung der Lebersterinreserven.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte weisen darüber hinaus den Vorteil
auf, augenscheinlich keine anderen physiologischen Wirkungen auszuüben und keine solchen Eigenschaften,
wie antibiotische und/oder antiseptische Einflüsse, aufzuweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Homoargininpolymere
und ihrer therapeutisch verträglichen Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter
Weise ein Lysinpolymer der Formel
H —NH- CH-CO-^]OH
■ ι
(CH2)4
NH2
NH2
wobei η eine ganze Zahl bis etwa 250 bedeutet, oder
eines seiner Salze der Einwirkung eines Guanylierungsagens unterwirft und das gewünschte Produkt
isoliert.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann vorteilhafterweise wie folgt durchgeführt werden:
Das Guanylierungsagens ist ausgewählt aus der Gruppe Sulfat, Nitrat, Hydrochlorid und Hydrobromid
des O-Methyl-iso-harnstoffes, des S-Methyl-isothioharnstoffes,
des l-Guanyl-3,5-dimethylpyrazols und eines funktioneilen Derivats des Guanidins.
Das Salz eines Lysinpolymers ist ausgewählt aus der Gruppe Sulfat, Nitrat, Hydrochlorid und Hydrobromid.
Die Guanylierung wird in wäßrigem Milieu in Anwesenheit eines alkalischen Mittels, wie Natrium- oder
Kaliumhydroxyd, durchgeführt.
Als Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es ebenfalls möglich, die neuen, nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren erhaltenen Produkte durch Polymerisation eines entsprechenden Homoargininsalzes
herzustellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Es ist bekannt, daß bestimmte Antibiotika-Derivate und insbesondere das Neomycin und dessen Alkylierungsprodukte
den Gehalt des Cholesterins im Blut senken (vgl. französische Patentschrift 1 361 393).
Die Senkung des Cholesterins kann ebenfalls mittels polyquaternärer Ammoniumverbindungen erreicht
werden, wie sie in der belgischen Patentschrift 671 478 beschrieben sind.
Man löst 600 mg Polylysinhydrobromid mit einem Molekulargewicht der Größenordnung von 50000
(d. h. entsprechend einer Verknüpfung von etwa 250 Lysinmonomeren) in 15 ecm Wasser. Man fügt
zu der Lösung 3,9 g O-Methyl-iso-harnstoffsulfat zu,
rührt, kühlt auf 0°C, führt dann etwa 2 ecm Natronlauge zu, bis ein pH von 10,5 erreicht ist. Die Reaktionsmischung
wird dann bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt, wonach man erneut 0,5 ecm Natronlauge
zugibt und noch 48 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Man dekantiert sodann die wäßrige
Phase, wäscht mit Wasser, trocknet im Vakuum,
wäscht mit Äthanol, trocknet und erhält 600 mg eines
Produkts, das hauptsächlich aus einem Homoargininpolymer besteht, dessen Analyse einen Stickstoffgehalt
von 21,4% und einen Schwefel gehalt von 7,8% anzeigt (theoretisch 25,6% N und 7,32% S).
Das erhaltene Produkt ist in kaltem Wasser zu 0,1 % und in warmem Wasser zu 0,5% löslich. Es ist in verdünntem
Chlorwasserstoffmedium etwas besser löslich, in Dimethylformamid, Alkoholen und dem
größten Teil der üblichen organischen Lösungsmittel unlöslich.
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
Beispie! 2
Analog der Arbeitsweise des Beispiels 1, jedoch unter Verkürzung der Reaktionsdauer auf 1 Tag (an
Stelle von 4 Tagen) wurden Homoargininpolymere in Form der Sulfate hergestellt gemäß der Formel
H —NH-CH C-11I OH
I I!
(CH2)4 O
NH
!
c
NH NH2
1/2H2SO4
entsprechend
[C7H14N4O-1/2(H2SO4)],,-H2O
mit dem Polymerisationsgrad:
a) η — ganze Zahl von etwa 30
Analyse:
Berechnet ... C 38,30, N 25,54, S 7,31%; gefunden C 37,1, N 24,05, S 7,56%.
b) η = ganze Zahl von etwa 60
Analyse:
Berechnet ... C 38,29, N 25,67, S 7,3%; gefunden .... C 37,7, N 23,3, S 6,95%.
c) η = ganze Zahl von etwa 80
Analyse:
Berechnet ... C 38,30, N 25,52, S 7,3%; gefunden .... C 38,15, N 23,6, S 6,26%.
Die erhaltenen Polymere bestehen aus weißen Kristallen, die in Wasser leicht löslich (1 bis 2 g/l bei
200C), in Äthanol, Äthyläther, Aceton, Benzol und Chloroform unlöslich sind.
Wie vorstehend angegeben, besitzen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte
interessante physiologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine bedeutende Hypocholesterinämie-Wirkung.
Sie können zur Behandlung von Hypercholesterinämie und als heilende oder vorbeugende Mittel bei
Arterienerkrankungen verwendet werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte werden auf buccalem oder rektalem
Weg angewandt.
Sie können in Form trinkbarer Lösungen oder Suspensionen, Pastillen, Dragees, Tabletten, Oblaten,
Kapseln, Körnern, Emulsionen und Suppositorien angeboten werden.
Die nützliche Dosis staffelt sich zwischen 1 und 2 g·
des Wirkstoffs pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg.
Die pharmazeutischen Formulierungen, wie trinkbare Lösungen oder Suspensionen, Pastillen, Dragees,
Tabletten, Oblaten, Kapseln, Körner, Emulsionen und Suppositorien, werden nach üblichen Verfahren
hergestellt.
Pharmakologischer Test
Hypocholesterinämie-Wirkung beim Küken
Hypocholesterinämie-Wirkung beim Küken
Männliche, 1 Tag alte Küken werden unter hypercholesterinämische Kost, die 250%0 Saccharose und
2%0 Cholesterin enthält, gesetzt.
Die Tiere werden in drei Gruppen geteilt:
Die erste Gruppe oder Probegruppe nimmt nur die hypercholesterinämische Nahrung auf.
Die zweite Gruppe wird mit der Nahrung und zusätzlich l,5%0 des zu untersuchenden Produkts ernährt,
was im Durchschnitt einer Aufnahme von etwa 200 bis 250 mg Polyhomoargininsulfat pro Kilogramm
Körpergewicht entspricht.
Die dritte Gruppe wird mit der Nahrung und zusätzlich l,5%0 Framycetinsulfat gefüttert.
Ein Teil der Tiere wird nach 14tägiger Kost geschlachtet, der andere Teil nach 30 Tagen.
Man bestimmt den Gehalt des Blutcholesterins, der Blutlipoide und des Lebercholesterins; man stellt die
Gewichtszunahme der Tiere und das Gewicht der Lebern fest.
Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengefaßt.
Tabelle I Nach 14tägiger Kost
Körper- wachslum |
Lober in g%. S |
Bluteholcsterin in g/l |
Blutlipoide in g/l |
Leber- cholcstcrin . in g%o, g |
|
Probe | 267% 241% 262% |
4,38 4,60 3,95 |
2,83 2,27 (-20%) 2,27 (-20%) |
13,98 14,14 12,08 (-14%) |
6,31 4,02 (-36%) 4,09 · (-35%) |
Polyhomoamininsulfat Framycetin-ailfat |
|||||
Tabelle II Nach 30tägiger Kost
Körperwachstum
Leber in g%, g
Blutcholesterin in g/l
Blutlipoide in g/l
Le"bercholesterin in g%o, g
Probe
Polyhomoargininsulfat
Framycetinsulfat
651% 588%
684%
3,14 3,62
'2,86
2,53
2,24
(-12%)
. 2,54
2,24
(-12%)
. 2,54
11,78 11,24
(-5%) 9,91
(-16%)
7,72
5,59 (-28%)
7,00 (-9%)
Nach diesen Ergebnissen ist festzustellen, daß das Polyhomoargininsulfat bei der Dosis von 200 bis
mg/kg eine deutliche Hypocholesterinämie-Wirkung besitzt und daß diese Aktivität mit der des Framycetinsulfats
nach 14tägiger Behandlung zu vergleichen ist; nach 30tägiger Behandlung ist sie deutlich größer
als die des Antibiotikums.
Claims (2)
- Patentansprüche:
1. Neue Honioargininpolymere der Formel-NH- \
NH,/.
NH-CH-CO (CH2)4 NH
ιI
C
// \7 -OHworin η eine ganze Zahl bis etwa 250 darstellt, und ihre therapeutisch verträglichen Salze. - 2. Verfahren zur Herstellung neuer Homoargininpolymerer der Formel
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR67225 | 1966-06-28 | ||
FR108254A FR6473M (de) | 1967-05-29 | 1967-05-29 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1593970A1 DE1593970A1 (de) | 1972-02-17 |
DE1593970B2 DE1593970B2 (de) | 1974-02-14 |
DE1593970C3 true DE1593970C3 (de) | 1974-09-19 |
Family
ID=26171606
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19671593970 Expired DE1593970C3 (de) | 1966-06-28 | 1967-06-28 | Homoargininpolymere und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1593970C3 (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1090634A1 (de) * | 1999-10-01 | 2001-04-11 | Helmut Hauser | Mittel zur Reduzierung der Resorption von Cholesterin und Lipiden |
-
1967
- 1967-06-28 DE DE19671593970 patent/DE1593970C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1593970A1 (de) | 1972-02-17 |
DE1593970B2 (de) | 1974-02-14 |
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