DE1620177B2 - N-(2-Hydroxyäthyl) -piperazinocarboxymethyl-te tr acy elin, dessen pharmakologisch verwendbaren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
N-(2-Hydroxyäthyl) -piperazinocarboxymethyl-te tr acy elin, dessen pharmakologisch verwendbaren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
Description
CO—NH-CH-N N-CH2-CH2-OH
COOM
COOM
in der M ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verwendbares Kation bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise Tetracyclin oder dessen Säureanlagerungssalz in praktisch stöchiometrischen
Mengen mit Glyoxylsäure, deren Metallsalzen oder Salzen mit einem tertiären Amin
oder mit den mit niedrigen Alkanolen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gebildeten Hemiacetalen
und N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin oder dessen Säureadditionssalzen in einem inerten Lösungsmittel
bei einer Temperatur von -10° C bis + 60° C, vorteilhaft bei O0C bis +300C, zweckmäßig in
Gegenwart von Trimethylamin, umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in üblicher Weise
in ein pharmakologisch verwendbares Salz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel Aceton
oder Äthyläther verwendet.
H3C CH3
\ /
OH N
OH N
20
4. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen
pharmakologisch inerten Bindemitteln oder Trägermaterialien.
Die Erfindung betrifft N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino-carboxymethyl-tetracyclin
und dessen pharmakologisch verwendbare Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Substanzen als
Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft insbesondere N-(2-Hydroxyäthyty-piperazino-carboxylmethyl-tetracyclin
und dessen pharmakologisch verwendbare Salze der allgemeinen Formel
CO—NH-CH-N
N-CH2-CH2-OH
OH O OH O
COOM
in der M ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verwendbares Kation bedeutet.
Beispiele für durch M dargestellte pharmakologisch verwendbare Kationen sind die kationischen Formel
von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium, Ammonium und substituiertem Ammonium.
Es eignen sich auch (1) Mono- und Dialkylamine, Mono- und Dihydroxyalkylamine, (2) sekundäre gesättigte
heterocyclische Amine mit einem Stickstoffatom und Carboxy-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Dialkylaminoalkylderivate
dieser sekundären gesättigten heterocyclischen Amine, (3) N-substituierte Piperazine,
worin der Substituent ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Carboxymethyltetracyclin-Rest
sein und die Carboxy-Gruppe wiederum in Form eines pharmakologisch verwendbaren Salzes vorliegen
kann und (4) ω-Aminoalkansäuren und α-, ω-Diaminoalkansäuren
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und ihren pharmakologisch verwendbaren Salzen, deren
Kation der obigen Definition M entspricht, wobei die angegebene Alkyl-Gruppen maximal 5 Kohlenstoffatome
aufweisen. Es eignen sich auch andere Verbindungen, wie Lidocain (2-Diäthylamino-2',6'-acetoxylidid)
oder Mepivacain ((±)-l-Methyl-2',6'-dipecoloxylidid),
doch sind die kationischen Formen von tertiären Aminen, wie Trialkylaminen mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
Beispiele für sekundäre gesättigte heterocyclische Amine mit einem Stickstoffatom sind Piperidin,
Pyrrolidin und Morpholin.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinocarboxymethyltetracyclin
und dessen pharmakologisch verwendbaren Salzen der obigen allgemeinen
Formel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise Tetracyclin oder dessen
Säureanlagerungssalz in praktisch stöchiometrischen Mengen mit Glyoxylsäure oder deren Metallsalzen
oder Salzen mit einem tertiären Amin oder mit den mit niedrigen Alkanolen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom
men gebildeten Hemiacetalen und N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin oder dessen Säureadditionssalzen in
einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -10°Cbis +60° C, vorteilhaft bei 00C bis +300C,
zweckmäßig in Gegenwart von Trimethylamin, umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in
üblicher Weise in ein pharmazeutisch verwendbares Salz überführt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des obigen Verfahrens verwendet man als inertes Lösungsmittel
Aceton oder Äthyläther.
Die Reaktionskomponenten können in wasserfreier oder hydratisierter Form verwendet werden,
da ein wenig Wasser für die Reaktion nicht nachteilig zu sein scheint.
Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, d. h. einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen nicht in unerwünschter Weise mit den
Ausgangsmaterialien reagiert, durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind diejenigen, in denen die
Endprodukte ziemlich unlöslich sind, wie beispielsweise Ketone, ζ. B. Aceton oder Methyläthylketon,
doch sind andere mögliche inerte Lösungsmittel beispielsweise Alkanole, z. B. Methanol, Äther, z. B.
Dioxan oder Tetrahydrofuran, und andere.
Um jedoch das Auftreten unerwünschter Nebenreaktionen zu vermeiden, wenn Lösungsmittel wie
Ketone und Äther verwendet werden, werden die Reaktionskomponenten dann in der Folge Tetracyclin,
Amin und Glyoxylsäure eingeführt. In ähnlicher Weise wird vorzugsweise ein lösliches alkalischmachendes
Mittel, wie beispielsweise ein Alkaliderivat oder ein tertiäres Amin, z. B. Triäthylamin, zu dem
Medium in einer Menge von etwa zumindest V2 Äquivalent
zugegeben. Diese Zugabe kann entweder zu Beginn oder im Verlaufe oder selbst am Ende der
Reaktionszeit vorgenommen werden, vorzugsweise beim Beginn.
Geeignete Reaktionstemperaturen sind Temperaturen zwischen etwa —10 und +600C, vorzugsweise
zwischen 0 und 300C. Wenn ein Lösungsmittel wie Methanol verwendet wird, sind Temperaturen von
etwa 5° C bevorzugt.
Wird die Reaktion in einem Lösungsmittel vorgenommen, in welchem das Endprodukt praktisch unlöslich
ist, beispielsweise in Aceton, so wird das Reaktionsprodukt entweder durch Filtrieren oder Zentrifugieren
oder jede beliebige andere vergleichbare Arbeitsweise gewonnen.
Wird die Reaktion in einem Lösungsmittel vorgenommen, in welchem das Endprodukt ziemlich löslich
ist, so kann das Reaktionsprodukt durch Zugabe eines zweiten damit mischbaren Lösungsmittels, im allgemeinen
eines weniger polaren oder unpolaren Lösungsmittels, in dem das Reaktionsprodukt bedeutend
weniger löslich ist, ausgefällt werden. So ist beispielsweise Äthyläther ein Fällungsmittel, wenn Methanol
als Reaktionslösungsmittel verwendet wird. Wird ein Lösungsmittel wie Dioxan verwendet, so ist die
Gefriertrocknung eine andere mögliche Arbeitsweise zur Isolierung des Produkts. Andere mögliche Lösungsmittel/Fällungssysteme
sind für einen Fachmann leicht zu ermitteln.
Als Tetracyclinsalze sind die Calcium- oder Magnesiumsalze als Ausgangsmaterial anwendbar.
Sie werden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien nach an sich bekannten Arbeitsweisen
hergestellt. Die Bildung eines Komplexes geht dabei derjenigen des Salzes des gleichen Kations voraus.
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindüngen
sind antibiotische Verbindungen, die verbesserte therapeutische Eigenschaften im Vergleich
zu den Stammantibiotica und bekannten Derivaten dieser Stammantibiotca aufweisen, jedoch das gleiche
antibiotische Spektrum wie die Stammverbindungen haben. Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen
der obigen allgemeinen Formel I, für welche M ein Wasserstoffatom oder ein Natrium-, Kalium- oder
substituiertes Ammoniumion, wie oben definiert, oder Calcium oder Magnesium bedeutet durch höhere
Stabilität, ganz besonders bei ziemlich neutralen pH-Werten zwischen etwa 5,5 und etwa 8, aus, und
ihre Verabreichung ergibt eine erhebliche antibiotische Aktivität im Blutserum, die sich über einen beträchtliche
Zeitspanne nach der Verabreichung erstreckt. Sie können entweder auf oralem oder parenteralem
Wege verabreicht werden, doch eignen sie sich auf Grund ihrer ausgezeichneten Diffusion in die
Gewebe, wie durch ihre besonders gute Verträglichkeit an der Injektionsstelle gezeigt wird, besonders
zur intramuskulären Verabreichung.
Verhältnismäßig geringe Mengen von komplexbildenden Ionen (beispielsweise etwa 0,5 Mol Magnesiumion
je Mol antibiotische Verbindung) erhöhen die Stabilität der Verbindung, während eine höhere
Komplexbildung eine merkliche Unlöslichkeit der Verbindung bei dem physiologischen pH-Wert
(7,4 ± 0,1) mit sich bringt.
So werden beispielsweise bis zu 0,5 Mol Magnesiumionen zur Komplexbildung von je Mol des
N - (2 - Hydroxyäthyl) - piperazino - carboxymethyltetracyclin-triäthylaminsalzes,
zur intravenösen Verabreichung verwendet, während für intramuskuläre Verabreichung der gleichen Verbindung höhere Mengen
an Magnesium verwendet werden können (vorzugsweise etwa 1 Mol Magnesiumion je Mol dieser
Verbindung).
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen können oral unter Verwendung jeder für diese
Verabreichungsart bekannten pharmazeutischen Form oder auf intramuskulärem oder intravenösem Weg
verabreicht werden. Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, die von heterocyclischen Aminen und
von Aminoalkansäuren abgeleitet sind.
Die tägliche Mindestdosis beträgt etwa 100 mg für einen erwachsenen Menschen, wobei jedoch höhere
Dosen verabreicht werden können. Bevorzugte Dosen betragen etwa 100 bis 500 mg je Tag.
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Produkte weisen zumindest ein zusätzliches asymmetrisches
Kohlenstoffatom im Vergleich zum Ausgangstetracyclinantibioticum auf und können daher in verschiedenen
entsprechenden optisch aktiven epimeren Formen existieren. Auch diese Formen gehören zum
Bereich der Erfindung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
9,05 g (20 mMolj wasserfreie Tetracyclinbase werden in 100 ml Aceton gelöst. Dann wird unter Rühren
eine Lösung von 2,6 g (20 mMol) N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin in 20 ml Aceton zugegeben. Zu der Suspension
setzt man dann eine Lösung von 1,9 g (20 mMol) Glyoxylsäure-monohydrat in 20 ml Aceton und eine
Lösung von 3,03 g (30 mMol) Triäthylamin in 10 ml Aceton zu.
Das Reaktionsmedium wird vor Licht geschützt und unter Rühren bei Zimmertemperatur 20 Stunden
gehalten.
Nach dieser Reaktionszeit wird der gelbliche Niederschlag abfiltriert und 48 Stunden bei Zimmertemperatur
unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino-carboxymethyl-tetracyclin
(Triäthylaminsalz).
Der pH-Wert einer wäßrigen 2%igen Lösung dieses Produkts beträgt 7,3· Bei Prüfung der antibiotischen
Wirksamkeit gegen Bacillus cereus var. mycoides ATCC 9634 (Diffusionsmethode) zeigt sich, daß das
Produkt eine antibiotische Wirksamkeit aufweist, die 96,5% des darin vorhandenen Tetracyclins äquivalent
ist.
Man verfährt nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch ohne Zugabe von Triäthylamin
und erhält so N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino-carboxymethyl-tetracyclin.
Dieses Produkt ist gelblich gefärbt, und der pH-Wert einer wäßrigen 2%igen Lösung beträgt 5,9. Bei
Prüfung der antibiotischen Wirksamkeit gegen Bacillus cereus var. mycoides ATCC 9634 (Diffusionsmethode) zeigt sich, daß das Produkt eine antibiotische
Wirksamkeit aufweist, die 94% des darin vorhandenen Tetracyclins äquivalent ist.
Beis ρ ie I 3
1,96 g (20 mMol) Glyoxylsäure-monohydrat werden in 200 ml Methanol gelöst, und eine Lösung von
2,60 g (2OmMoI) N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazine in 50 ml Methanol wird langsam unter Rühren zugegeben.
Das Rühren wird 15 Minuten aufrechterhalten und das Medium auf 5° C abgekühlt. Dann werden
10,2 g (20 mMol) Tetracyclinbase-trihydrat zugesetzt, und das Reaktionsmedium wird 20 Stunden bei 5° C
unter Rühren gehalten.
Nach dieser Reaktionszeit wird die Lösung auf 50 ml eingeengt, und 0,25 1 Aceton Werden zur Ausfällung
eines gelblichen Produkts zugegeben, das abfiltriert und getrocknet wird. Man erhält so N-(2-Hydroxyäthyty-piperazino-carboxymethyl-tetracyclin.
Bei Prüfung der antibiotischen Wirksamkeit gegen Bacillus cereus var. mycoides ATCC 9634 (Diffusionsmethode) zeigt sich, daß das Produkt eine antibiotische
Wirksamkeit aufweist, die 97% des darin vorhandenen Tetracyclins äquivalent ist.
0,90 g (2 mMol) wasserfreie Tetracyclinbase werden in 30 ml n-Butanol bei etwa 400C gelöst.
Dann setzt man unter Rühren eine Lösung von 0,26 g(2 mMol)N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinin 10 ml
Butanol und 0,191g (2 mMol) Glyoxylsäure-monohydrat
zu.
Nach einigen Minuten tritt eine Ausfällung auf, und die Suspension wird 6 Stunden unter Rühren bei
Zimmertemperatur gehalten.
Nach dieser Reaktionszeit wird die Ausfällung durch Zugabe von 120 ml Äther vervollständigt. Die
gelbliche Ausfällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält so N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino-carboxymethyl-tetracyclin.
Der pH-Wert einer wäßrigen 2%igen Lösung dieses Produkts beträgt 6,2. Bei Prüfung der antibiotischen
Wirksamkeit gegen Bacillus cereus var. mycoides ATCC 9634 (Diffusionsmethode) zeigt sich, daß das
Produkt eine antibiotische Wirksamkeit aufweist, die 95% des darin vorhandenen Tetracyclins äquivalent
ist.
B e i s ρ i e 1 5
2,238 g (5 mMol) getrocknetes neutrales Tetracyclin werden in 25 ml Dioxan gelöst. Dann gibt man
unter Rühren 0,651 g (5 mMol) N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin,
gelöst in 10 ml Dioxan, 0,476 g (5 mMol) Glyoxylsäure-monohydrat, gelöst in 5 ml Dioxan,
und 0,506 g (5 mMol) Triäthylamin zu.
Das Reaktionsmedium wird 10 Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur gehalten, und die Suspension
wird dann lyophilisiert. Man erhält so N-(2-Hydroxyäthyl) - piperazino - carboxymethyl - tetracyclin
(Triäthylaminsalz) mit den gleichen Eigenschaften wie denjenigen des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkts.
4,52 g (10 mMol) wasserfreie Tetracyclinbase werden in 100 ml Methanol gelöst. Dann werden nacheinander
und unter Rühren 1,3 g (10 mMol) N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin, gelöst in 50 ml Methanol, und
eine Suspension von 1,06 g (10 mMol) Natriumglyoxylat in 50 ml Methanol zugegeben.
Das Reaktionsmedium wird 24 Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur gehalten. Nach dieser
Reaktionszeit wird das Medium unter vermindertem Druck auf l/3 seines Anfangsvolumens eingeengt. Die
erhaltene Suspension wird in 400 ml Aceton zur Erzielung der Ausfällung von N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino-carboxymethyl-tetracyclin
(Natriumsalz) gegossen.
Der pH-Wert einer wäßrigen 2%igen Lösung dieses Produkts beträgt 8,2. Bei Prüfung der antibiotischen
Wirksamkeit gegen Bacillus cereus var. mycoides ATCC 9634 (Diffusionsmethode) zeigt sich, daß das
Produkt eine antibiotische Wirksamkeit aufweist, die 93% des darin vorhandenen Tetracyclins entspricht. Γ Α
36,7 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino-carboxymethyl-tetracyclin
(Triäthylaminsalz und 10 g Magnesiumglucohat werden in 400 ml pyrogenfreiem bidestilliertem
Wasser gelöst. Der pH-Wert wird mit n-Natriumhydroxyd auf 7,4 eingestellt, und das
Volumen wird mit pyrogenfreiem bidestilliertem Wasser auf 500 ml gebracht.
Die Lösung wird durch ein Sterilisationsfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen in 15-ml-Ampullen
verteilt, die jeweils 3 ml Lösung enthalten, und dann gefriergetrocknet.
Die Lösung wird vor der intravenösen Verabreichung durch Zugabe von 10 ml sterilem pyrogenfreiem
Wasser und Schütteln wiederhergestellt.
Eine geeignete Verabreichungsdosis beträgt etwa eine Dosierungseinheit von 220 mg je Tag.
HOg wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter ' sterilen Bedingungen hergestelltes N-(2-Hydroxyäthylj-piperazino-carboxymethyl-tetracyclin
(Triäthylaminsalz), 60 g steriles Magnesiumgluconat und 12 g
steriles Mepivacain-hydrochlorid werden unter sterilen
Bedingungen gründlich gemischt und in 500 Ampullen mit einem Fassungsvermögen von je 5 ml verteilt,
die dann mit Gummiverschlüssen ausgestattet werden.
Die Lösungen werden vor intramuskulärer Verabreichung durch Zugabe von etwa 3 ml sterilem pyrogenfreiem
Wasser und Schütteln wiederhergestellt.
Geeignete Verabreichungsdosen für intramuskuläre Verabreichung sind etwa 1 oder 2 Dosierungseinheiten
von je 220 mg je Tag.
B e i s ρ i e 1 9
156 g N - (2 - Hydroxyäthyl) - piperazino - carboxymethyl-tetracyclin,
Triäthylaminsalz, hergestellt wie wie im Beispiel 1 beschrieben, werden in 600 ml
pyrogenfreiem bidestilliertem Wasser gelöst. 80 g Magnesiumgluconat werden zugegeben, und der pH-Wert
des Mediums wird während der Auflösung dieses Produkts mit n-Natriumhydroxyd auf 6,2 eingestellt
und bei diesem Wert gehalten.
Die erhaltene Lösung wird durch ein Sterilisationsfilter filtriert, und das Filtrat wird unter kräftigem
Rühren in 61 Aceton gegossen. Es wird noch 30 Minuten weitergerührt, bevor die Ausfällung abfiltriert
wird, die anschließend bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck getrocknet und dann mit 17 g
sterilem Mepivacain-hydrochlorid gründlich gemischt wird. Das Gemisch wird in 700 Ampullen mit einem
Fassungsvermögen von je 5 ml verteilt, die dann mit Gummiverschlüssen ausgestattet werden.
Vor intramuskulärer Verabreichung wird die Lösung durch Zugabe von etwa 3 ml sterilem und pyrogenfreiem
Wasser und Schütteln wiederhergestellt.
Geeignete Verabreichungsdosen zur intramuskulären Verabreichung betragen etwa 1 oder 2 Dosierungseinheiten
von je 220 mg je Tag.
520 g Magnesiumgluconat werden in 3,1 1 pyrogenfreiem bidestilliertem Wasser bei 50° C gelöst, und die
Lösung wird auf 00C abgekühlt, während eine Lösung
von 806 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino-carboxymethyl-tetracyclin, Triäthylaminsalz, (hergestellt wie
im Beispiel 1 beschrieben) in 4,1501 eisgekühltem pyrogenfreiem bidestilliertem Wasser hergestellt und
bei 0° C gehalten wird.
Die Magnesiumgluconatlösung wird langsam unter Rühren zu der anderen Lösung zugegeben, wobei der
pH-Wert des Gemisches (mit n-Natriumhydroxyd) auf einen Wert zwischen 6,9 und 7,2 bis zur Zugabe
der Hälfte des Volumens der Magnesiumgluconatlösung eingestellt wird. Während der Zugabe der
zweiten Hälfte der Magnesiumgluconatlösung und bis zu deren vollständiger Zugabe wird der pH-Wert
des Gemisches auf einen Wert zwischen 6,1 und 6,15 eingestellt.
Dann werden langsam unter Rühren 150 g Magnesiumascorbat zugegeben, wobei der pH-Wert der
Lösung bei 6,15 gehalten wird. Die Lösung wird durch
ein Sterilisationsfilter filtriert, und das Filtrat wird unter kräftigem Rühren in 801 Aceton gegossen. Es
wird noch weitere 20 Minuten nach beendeter Zugabe der wäßrigen Lösung gerührt. Die Ausfällung wird
abfiltriert und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck 72 Stunden getrocknet. Das Produkt
wird dann gründlich mit 125 g sterilem Mepivacainhydrochlorid gemischt, und das Gemisch wird in
3140 Ampullen mit einem Fassungsvermögen von je 5 ml verteilt, die dann mit Gummiverschlüssen ausgestattet
werden.
Die Lösung wird vor intramuskulärer Verabreichung durch Zugabe von etwa 3 ml sterilem pyrogenfreiem
Wasser und schütteln wiederhergestellt.
Geeignete Verabreichungsdosen zur intramuskulären Verabreichung sind 1 oder 2 Dosierungseinheiten
je Tag (1 Dosierungseinheit entspricht etwa 150 mg Tetracyclin-hydrochlorid).
Bestandteile
Produkt vom Beispiel 1
Lactose
Magnesiumstearat
2p Stärke
mg/Tablette
388
250
6,5
35
250
6,5
35
Die obigen Bestandteile werden gründlich gemischt und zu Tabletten vorverpreßt. Die erhaltenen Tabletten
werden dann entweder mit einem überzug von 50 μ versehen, um mit einem Enteralüberzug überzogene
Tabletten zu erhalten. Sie können auch mit dem folgenden Gemisch überzogen werden (die Mengen
sind in Prozent in dem Gemisch ausgedrückt): Tolubalsam (0,24); Schellack (10,81); Rizinusöl (1,24);
Gluten (20); Talcum (3,28); Gummi arabicum (2,88); Zucker (61,4); Wachs (0,15).
Geeignete Dosen für orale Verabreichung sind etwa 1 oder 2 dieser Tabletten je Tag.
Bestandteile | mg/Kapsel |
Produkt vom Beispiel 1 .... Lactose Leichtflüssiges Petrolatum .. Magnesiumstearat |
250 140 2 2 |
Die obigen Bestandteile werden gründlich vermischt und durch ein Sieb ASTM Nr. 25 in harte
Gelatinekapseln Nr. 1 gesiebt.
Geeignete Dosierungen für orale Verabreichungen sind etwa 1 bis 2 dieser Kapseln pro Tag.
Die vorteilhaften Eigenschaften des erfindungsgemäßen N - (2 - Hydroxyäthyl) - piperazino - carboxymethyl-tetracyclin
gehen aus dem nachstehenden Versuchsbericht hervor:
Versuchsbericht
Zur Glaubhaftmachung des erfindungsgemäß erzielbaren technischen Fortschritts wurden Vergleichsversuche
durchgeführt, bei denen intramuskulär zu verabreichende Präparate eingesetzt wurden. Als erfindungsgemäße
Verbindung wurde N-(2-Hydroxyäthylj-piperazino-carboxymethyl-tetracyclin
(im folgenden mit der Abkürzung: RIT 1140 bezeichnet)
eingesetzt, während als Vergleichsverbindungen Tetracyclin sowie zwei bekannte Tetracyclinderivate (Lysinomethyl-Tetracyclin
(Lymecyclin) und Pyrrolidinomethyl-Tetracyclin (Rolicyclin)) Anwendung fanden.
509 507/409
9 | 16 | 20 | 1 | 77 | 10 | |
Verträglichkeit | B. Toxizität | |||||
A. | Verfahren | Akute Toxizität | ||||
An Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 bis 25 g wurden subkutan 0,2 ml eines Präparates verabreicht,
das das chemische Äquivalent einer 5%igen Tetracyclirihydrochloridlösung enthielt. Die Tiere wurden
24 Stunden später getötet, abgezogen, und es wurden die lokalen Anzeichen voji Reizungen und Verfärbungen
bewertet. Zur Herstellung der intramuskulär zu verabreichenden Injektionslösung wurden
645 mg des erfindungsgemäßen Produktes (RIT 1140), die chemisch 250 mg Tetracyclin-hydrochlorid äquivalent
sind, in einem gesamten Volumen von 5 ml eines geeigneten Lösungsmittels gelöst. In ähnlicher
Weise wurden 590 mg des im Handel erhältlichen Rolitetracyclins (die chemisch 250 mg Tetracyclin-Hydrochlorid
äquivalent sind) in einem Gesamtvolumen von 5 ml des Lösungsmittels gelöst.
Bewertung
Die Reizung wurde gegenüber dem Ausmaß und die Intensität der beobachteten Schädigungen bewertet:
0
1
2
3
0
1
2
3
Ausmaß
Keine Reizung.
Oberflächenreizung < 0,25 cm2.
Oberflächenreizung 0,25 bis 1 cm2.
Oberflächenreizung > 1 cm2.
Oberflächenreizung 0,25 bis 1 cm2.
Oberflächenreizung > 1 cm2.
Intensität
Keine Reizung.
Mäßige Reizung.
Deutliche Reizung.
Schwere Reizung.
Mäßige Reizung.
Deutliche Reizung.
Schwere Reizung.
Das Produkt beider Bewertungen ergibt die angegebene Reizungsbewertung.
Verfärbung
0 = Keine Verfärbung.
1 = Geringe Verfärbung.
2 = Deutliche Verfärbung.
3 = Starke Verfärbung.
In der folgenden Tabelle I sind die bei der Bewertung
erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt:
Anzahl | η ■ | Ver | Nekrose | |
der | Hei | fär | ||
Mäuse | zung | bung | 10 | |
Tetracyclin-HCl IM | 10 | 7.8 | 3 | 1 |
Lymecyclin IM | 20 | 5,45 | 3 | 1 |
Rolitetracyclin IM | 20 | 6,3 | 2,5 | |
RIT1140 IM | 654 | 0,32 | 0,9 | |
IM = Intramuskuläre Formulierung.
Aus der obigen Tabelle und den in der Anlage beigefügten
Photographien ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung (RIT 1140) zu einer wesentlich
geringeren Reizung führt als die bekannten Verbindungen.
In der folgenden Tabelle II ist die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie der bereits
erwähnten vorbekannten Substanzen bei der Untersuchung an Mäusen aufgeführt. Die angegebenen
Werte verstehen sich als mg Tetracyclin-Hydrochlorid/kg Körpergewicht.
Tetracyclin-HCl | IM | Intravenöse | Intraperitoneale | |
Rolitetracyclin | IM | Verabreichung | Verabreichung | |
15 | Lymecyclin | IM | ||
RIT1140 | IM | 148—185 | 485 | |
55— 58 | 255 | |||
255 | — | |||
20 | 250—315 | 1150 | ||
Die Toxizitätsuntersuchung zeigt ebenfalls sowohl
bei der intravenösen Verabreichung als auch bei der intraperitonealen Verabreichung die überraschende
Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen, verglichen mit den bekannten Substanzen.
C. Blutspiegel
Nach der intramuskulären Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen in unterschiedlichen
Dosierungen wurden die Blutspiegel gegen Streptococcus pyogenes (ATCC 8668) nach dem Reihenverdünnungsverfahren
durchgeführt, wobei als Medium Trypticase-Soja-Brühe eingesetzt wurde. Die angegebenen
mittleren Titer sind als mg Tetracyclin-Hydrochlorid/ml
angegeben.
Tabelle III
Ratten (pro Bewertung jeweils 24 Tiere)
Ratten (pro Bewertung jeweils 24 Tiere)
5 mg/kg
RIT 1140
Rolitetracyclin
37 mg/kg
RIT 1140
37 mg/kg
RIT 1140
Rolitetracyclin
IH
4,8
2,9
2,9
10,1
8,2
3H
2,9
3,0
3,0
7,9
7,5
7,5
Kaninchen (pro Bewertung jeweils 5 | 55 | 37 mg/kg RIT 1140 Lymecyclin Rolitetracyclin RIT 1140.......... Rolitetracyclin |
IH | Tiere) |
7,95 8,1 8,1 9,3 5,9 |
3H | |||
13,2 7,8 8,4 7,0 5,8 |
Aus dieser Tabelle ist deutlich ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung (RIT 1140) erheblich
Anfangsblutspiegel aufweist als die bekannten Verbindungen.
Im Humanversuch wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Zur Bestimmung der Blutspiegelwerte der erfindungsgemäßen Verbindung RIT 1140 wurden 20 Patienten
intramuskulär mit einer Dosis behandelt, die in 5 ml des zu injizierenden Wassers eine Menge der
zu untersuchenden Verbindung enthält, die 250 mg Tetracyclinhydrochlorid äquivalent ist. Dann wurden
1, 9, 18 und 24 Stunden nach der Verabreichung Blutproben entnommen. Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen
betrugen 3,29, 1,49, 1,08 bzw. 0,72 mg/ml.
Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß die Mindesthemmkonzentration für Tetracyclin und dessen
Derivate 0,5 mg/ml beträgt (vgl. die Antibiotika-Fibel von Walter und Heilmeyer, Georg
Thieme Verlag Stuttgart, 1965, S. 213 bis 216), demonstrieren die obigen Ergebnisse eindeutig, daß
nach 24 Stunden noch ein Blutspiegel, vorhanden ist,
der weit oberhalb dieses Wertes liegt.
Diese Ergebnisse wurden durch weitere klinische Untersuchungen bestätigt, die an mehr als 600 Patienten
durchgeführt wurden, die während 5 Tagen täglich intramuskulär mit der Verbindung RIT 1140
in der obigen Dosierung behandelt wurden. Die Ergebnisse dieser weiteren klinischen Untersuchungen
weisen auf einen beibehaltenen und gleichmäßigen Plasmaspiegel von 0,8 mg/ml hin.
Bei vergleichbaren pharmakologischen Eigenschaften in bezug auf die Dauer der antibiotischen Wirkung
und/oder die Höhe des Anfangsblutspiegels besitzt die erfindungsgemäße Verbindung den Vorteil einer
wesentlich besseren Gewebsverträglichkeit und geringeren Toxizität gegenüber den getesteten bekannten
Verbindungen.
Claims (1)
1. N-^-HydroxyäthyO-piperazino-carboxymethyl-tetracyclin und dessen pharmakologisch verwendbare
Salze der allgemeinen Formel
H3C CH3
H,C OH N
OH O OH O
OH
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