DD284026A5 - Verfahren zur herstellung von estern - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Estern der allgemeinen Formel * wobei R1, R2 und R3 aus der Gruppe ausgewaehlt werden, die Wasserstoff oder niedere Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfaszt, wobei R2 und R3 zusammen mit dem N-Atom auch einen Ring mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden koennen und n gleich 0,1 oder 2 ist, sowie pharmazeutisch akzeptierbare Salze dieser Verbindungen, beispielsweise durch Veresterung des Estramustins mit einer Aminosaeure der allgemeinen Formel{Ester; Estramustin; antikanzerogen; Arzneimittel}
Description
Verfahren zur Herstellung von Estern Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuartiger Ester dee Estramustins, die wegen ihrer antikanzero» gonen Wirkung ale Arzneimittel Verwendung finden.
Estramustin., E8tra-l,3,5(10)-Trien-3,17ß -Diol 3-/N,N-bis«(2-Chlorethyl)karbamat/ und verschiedene Ester dieser Verbindung sind z. D, aus der US-Patentschrift Nr. 3 299 104 als antineoplastische Mittel bekannte Einer dieser Ester, 17-Estramustin" dihydrogenphoepnatester oder kurz EMP, wurde weiterentwickelt,' und ein wasserlösliches Salz dieses Esters, Estracyt , wird heute häufig zur Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt. Ein Problem bei der oralen Einnahme der wasserlöslichen Salze des EMP besteht in deren Wechselwirkung mit den in Nahrungsmitteln und Getränken enthaltenen Calciumionen« In Gegenwart von Calciumionen ergeben diese EMP-Salze Fällungen und bilden einen unlöslichen Komplex, der vom Magen»Darm-Trakt nicht aufgenommen wird und somit im Körper nur eine geringe Wirkung zeigte Es wurden mehrere Versuche zur Oberwindung dieses Problems unternommen, UBW· sowohl hinsichtlich der pharmazeutischen Herstellung von EMP-Salzen als auch von Estramustin selbst* Es wurden jedoch keine EMP-Modifikationen für die orale Anwendung gefunden, die in Gegenwart von Calciumionen die gleichen Plasmaspiegel der Haupt-EMP-Metabolite Estramuatin und der entsprechenden 17-Ketoverbindung Estromustin erzeugen,1 wie dies beim wasserlöslichen Oinatriumsalz des EMP der Fall ist, wenn dieses bei NichtVorhandensein von Calcium eingenommen wird.
-la- £040*6
Aminosäureester für pharmazeutische Zwecke sind in der Britischen Patentschrift Nr, 962 797 und in der Europäischen Patentanmeldung Nr, 0104746 beschrieben. Die Ziele der Erfindungen dieser Anmeldungen unterscheiden sich jedoch vom Ziel der vorliegenden Erfindung, und die veresterten Alkohole weisen - obwohl sie ein Steroidskelett enthalten - Strukturen auf, die sich stark von der des Estramu.stins unterscheiden.
Durch die vorliegende Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Ester des Estramustin, deren antikanzerogene Wirkung auch in Gegenwart von Calciumionen erhalten bleibt., bereitgestellt«
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Ester des Estramustins zur Verfügung zu stellen, deren antikanzerogene Wirkung nicht durch die Anwesenheit von Calciumionen beeinträchtigt wird,
Unerwarteterweise wurde jetzt herausgefunden, daß sich das Problem der Wechselwirkung mit dem Calcium vermeiden läßt und daß die Plasmaspiegel des Estramustine und des Estromustins sowie die antikanzerogene Wirkung auf einem im wesentlichen unveränderten oder sogar höheren Niveau gehalten werden können1, wenn das Eotramustin in Form von bestimmten Aminosäureestern verabreicht wird.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung neuartiger Verbindungen, die folgende allgemeine Formel besitzen?
,1
O RJ
Il I
0-C-CH-(CH0) -N x c. 'n
^R3
ClCH2CH ° ^^ N-C-O^ ^
ClCH2CH2
12 3 wobei R , R und R aus Wasserstoff und niederen Alkylen mit
2 3
1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt werden, R und R zusammen mit dem N-Atom einen Ring mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden können und η gleich 0, 1 oder 2 ist j sowie auf pharma»zeuvisöh akzeptierbare Salze dieser. Es werden die Verbindun-
1 2
gen bevorzugt, bei denen η O1 R Wasserstoff und R und R
gleich oder verschieden und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind« Die folgenden Verbindungen werden besonders bevorzugt:
17-Estramu8tin Ν,Ν-üiethylaminoacetat, 17-Estramustin-'4-(N,N-Diethylamino)butyrat', 17-Estramustin N-Methylaminoacetat, 17-Eetramuetin 2-Aminopropionat', 17-Estramu8tin N-Ethylaminoacetat, 17-E8tramustin N-(2-Propyl)aminoacetat, 17-Estramustin 3-Aminopropionati, 17-Estramustin N-(1-Propyl)aminoacetat·
#84026
Die neuartigen Verbindungen werden normalerweise aus Eetrair,u9tin unter Anwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt, von denen zwei nachstehend erwähnt werden. Die Herstellung von Eatramuetin selbst wird zum Beispiel in der US-Patentschrift Nr0 3 299 104 offenbart.
Bei einem dieser Verfahren wird das Eastramustin mit einer Säure verestert, die einen reaktionsfähigen Substituenten wie Halogen, z. B, Chlor-, Brom-, Ood- oder organisches Sulfonyloxy-, enthält, wobei eich organisch auf einen Kohlenwasserstoff rest bezieht, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, woraus sich ein Zwischenprodukt mit der Formel II ergibt.
of
0-C-CH-(CH2) -R^
(H)
ClCH2CH2
Hierbei ist R der reaktionsfähige Substituents Das Zwischen-
produkt wird dann mit Aminen der Formel HNR R reagiert, wodurch die neuartigen Verbindungen mit der Formel I entstehen.
Gemäß der anderen Methode wird Estramustin mit einer Amino-
2 säure verestert, die die allgemeinen Formel HOOC-CH-(CHp) -NR R
R1
besitzt,· wobei R gleich R oder wahlweise eine Schutzgruppe ist, so daß ein Zwischenprodukt mit der allgemeinen Formel II entsteht, bei dem R gleich -NR R ist und aus dem anschließend
die Schutzgruppe entfernt wird, um die Verbindungen mit der allgemeinen Formel I herzustellene Beispiele für Substituenten R°, die die Aminogruppe schützen ι sind t-Butoxycarbonyl und Öenzyloxycarbonylo
Zur Veresterung werden hinreichend bekannte Verfahren angewendete Eine Art dieser Verfahren basiert auf Reaktionen mit reaktionsfähigen Derivaten der Säuren, wie zum Beispiel Azylchloridenip' Bromiden und gemischten Anhydriden, und mit organischen Säuren, einschließlich jener, die aus niederen Alkylchloroformaten gewonnen werden. Eine weitere Art dieser Methoden basiert auf Reaktionen mit Säuren in Gegenwart von Dehydratiaierungsmitteln, z. B0 1,1-Carbonyldilmldazol und N,N.!-Dicyclohexylcarbodiimide.
Die Salze der neuartigen Verbindungen werden aus der Grundform der Verbindung und pharmazeutisch akzeptierten Säuren hergestellt, ze B0 jenen, die im International Oournal of Pharmaceutics 3;, 202 (1986) aufgeführt sind, da6 hiermit durch Bezugnahme einbezogen wird0 Bevorzugte Säuren sind Salzsäuren, Bromwasserstoff säure, Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure«
Von den Salzen der neuartigen Verbindungen werden die folgenden besonders bevorzugt: 17-Estramustin N-Methylaminoacetat, Hydrochlorid; ^-Estramustinaminoacetat, Hydrochloridj 17-Estramustin N-Methylaminoacetat, Methansulfonatj 17-Estramustinaminoacetat·, Methaneulf onat; 17-Est ramustin N-Methylaminoacetat, Ethansulfonat und 17-Estramustinaminoacetat, Ethanaulfonat ο
Obwohl die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in erster Linie für die orale Einnahme bestimmt sind1, ist es selbstverständlich, daß auch andere Wege der Verabreichung innerhalb des Umfange der Erfindung liegen»
- 4a -
Pharmazeutische Gemische werden somit gewöhnlich aus einer vorgegebenen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt. Derartige Gemische können die Form von Pulver, Granalien (Pellets), Zäpfchen:, Kapseln oder Tabletten, Suspensionen uew.i, mit oder ohne, vorzugsweise jedoch mit, einem beliebigen der pharmazeutisch akzeptierbaren Stimuli annehmen« ,In einem Gemisch mit einem pharmazeutischen Binde- oder Trögermittel macht der aktive Bestandteil gewöhnlich etwa zwiwechpn 0,01 und 95 und normalerweise zwl-
-5- 28 4 0
schon 0,05 und 80 Masseprozent des Gemisches aus« In derartigen Gemischen können Trägermittel, wie zum Beispiel Zellulosei Zucker, Talk, übliche Kunst- und Naturgummi, natürliche und synthetische öle, Emulgierungs- und Dispersionsmittel, Wasser und ähnliches, verwendet werden· Zur Formung von Tabletten können Bindemittel wie Polyvinylpyrrolidon und Gleitmittel wie Magnesiumstearat benutzt v/erden. Den Tabletten können auch Abbaumittel wie Stärke beigemischt werden,,
Die Gemische werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierung formuliert, wobei jede Dosierung etwa zwischen 0,05 und 1000 mg - üblicher sind 5 bis 300 mg - des aktiven Bestandteils enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierung" bezieht sich auf physische Einzeleinheiten, die als unitäre Dosierungen für Menschen und Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Trägermittel eine vorgegebene Menge des neuen Esters enthält, die so berechnet ist, daß die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird·
Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung ist innerhalb eines großen Dosierungsbereiches wirksam. So liegen die tag» liehen Dosen normalerweise innerhalb des Bereiches von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht· Bei erwachsenen Menschen wird der Bereich zwischen etwa 0,5 und etwa 50 mg/kg in einer Einzeldosis oder in geteilten Dosen bevorzugt« Selbstverständlich wird die tatsächlich verabreichte Menge der Verbindung durch einen Arzt in Abhängigkeit von den relevanten Umständen, einschließlich des zu behandelnden Zustandes, des gewählten Weges der Verabreichung, des Alters, des Gewichts und der Reaktion des einzelnen Patienten, sowie in Abhängigkeit von der Schwere der Symptome des Patienten bestimmt. Aus diesem Grunde sollen die vorstehend genannten Dosierungsbereiche den Umfang der Erfindung in keiner V/eise beschränken. Die hierin verwendeten Ausdrücke "pharmazeutische Gemische" und "pharmazeutisch akzeptierbar" umfassen sowohl Gemische und Bestandteile für die humanmedizinische als auch für die veterinärmedizinische Anwendunge
Oie folgenden Beispiele solion den Umfang der vorliegenden Erfindung veranuchaulicheni diesen jedoch nicht begrenzen, obwohl die darin genannten Verbindungen von oesonderem Interesse für die von uns vorgesehenen Zwecke sind«
Beispiel 1 ^-Estramustinchloracetat
Estramustir. (4,4 g, O1Ol mol) wird in Toluox (100 ml) gelöst· Es wird Chloracetylchlorid (1,7 g, 0,015 mol) beigemischt^, und die Lösung wird 1,5 Stunden bei einer Temperatur von 70 0C gehöl'.en. Anschließend wird in einem Rotationsverdampfer bei einer Temperatur von 30 0C das Lösungemittel entzogene Der Rückstand wird mit Ethanol (40 ml) behandelt, und das Reaktionsprodukt kristallisiert. Das Reaktionsprodukt wird auf einem Filter abgeschieden und mit einigen Millilitern Ethanol gewaschen. Nach der Trocknung bei Raumtemperatur schmilzt das Chloracetat bei 95 0C. Ausbeute 4,9 g,
Beispiel 2 17"
i
Estramustinbromacetat
Diese Verbindung wird mittels einer der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlichen Methode aus Estramustin und Bromacetylbromid hergestellt« Schmelzpunkt 109 0C.
^"Estramystin-N-Methylaminpacetat;, Hvdrpchlorid!
17-E8tramustinchloracetat (5,2 g, 0,01 mol) wird bei Raumtemperatur in Acetonitril (40 ml) gelöst. Es wird Methylamin
- 6a -
(3,1 g, 0,1 mol) beigemischt, das bei O 0C in kaltem Acetonitril (10 ml) gelöst wurde. Nach 3 Stunden werden das über-8chüs8lge Amin und das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer entzogen. Der Rückstand wird in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen, wobei jedesmal der pH-Wert mittels Natriumbicarbonat-Lösung auf 7 bis 9 geregelt wird· Die Methylönchlorid-Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird vorsichtig verdampft« Oer Rückstand wird in Acetonitril (40 .nl) gelöst, und dor N-
O 26
Methylaniinoacetatester wird durch Beimischung einer Lösung aus Chlorwasserstoff und Ether (0,012 mol) ausgefüllt. Bs entsteht ein voluminöser Niederschlag, der nach einigen Minuten des Rührens in Peinkristalle zerfällt. Das Reaktionsprodukt wird auf einem Filter abgeschieden und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Acetonitril (1:1) gewaschen. Das Hydrochlorid wird anschließend bei Raumtemperatur 24 h im Vakuum getrocknet, Ausbeute 3,7 g. Schmelzpunkt 226 0O mit Zerfall. Die magnetische Kernresonanzspektroskopie zeigt, daß es sich bei der Struktur des Reaktionsproduktes um Eötramustin 17-N-Methylaminoacetat handelt·
17-Estramustin N-Methylaminoacetat, Methansulfonat und Ethansulfonat
Unter Anwendung der in Beispiel 3 beschriebenen Methode - mit der Ausnahme, daß anstelle der Chlorwasserstoff-Ether—Lösung eine Methansulfonsäure- oder Ethansulfonsäure-Ether-Lösung verwendet wurde - wurde ein Methansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 212 0C bzw. ein Ethansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 170 0O gewonnen (Verbindungen Nr. 4:1 bzw» 4:2).
C 2 -3
17-Estramustin N-R -N-R^-aminoacetat, Hydrochlorid Unter Anwendung der in Beispiel 3 beschriebenen Methode mit geringfügigen Modifikationen wurden aus 17-Estramustinbromacetat Ester hergestellt, die die in Tabelle 1 beschriebenen
2 Ί Aminosubstituenten R und R-^ aufwiesen.
| ρ | R·3 | -OH2-OH2-OH2OH2- | Hydrochlorid | verwendetes |
| R^ | Beispiel 6 | Schmelzpunkt | Amin | |
| -OH3 | in 0O | |||
| -OH3 | -OH2OH3 | 210 | (OH3)2NH | |
| H | -OH2OH2OH3 | 220 | OH3OH2NH2 | |
| H | 170 | OH3OH2OH2NH2 | ||
| H | -O(OH3)3 | 200 | (OHJ2OHNH2 | |
| H | -OH2OH3 | 172 | (OH3)3ONH2 | |
| -OH2OH3 | 158 | (OH3OH2)2NH | ||
| 210 | NH | |||
| 17-Estramustinaminoacetatt Hydrochlorid und | Methansulfonat |
Estramustin (4,4 g, 0,01 mol) und N-tert-butoxycarbonylglycin (1»75 S» 0,01) werden in Methylenchlorid (35 ml) gelöst. Es werden Dicyclohexylcarbodiimid (2,1 g, 0,01 mol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,1 g, 0,001 mol) beigemischt, und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden gerührt. Der entstehende Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtrierung entzogen, und das Lösungsmittel wird vorsichtig verdampft. Der ölige Rückstand wird in Acetonitril (10 ml) gelöst. Acetonitril (40 ml), das Chlorwasserstoff (0,03 mol) enthält, wird beigemischt, und das Gemisch wird 16 Stunden geruht. Der entstehende Niederschlag wird auf einem Filter abgeschieden und aus Methanol/Ether rekristallisiert. Ausbeute 3»2 g 17-Estramustinaminoacetat, Hydrochlorid (Schmelzpunkt 220 °0), Verbindung Nr. 6:1), was durch die magnetische Kernresonanzspektroskopie bestätigt wurde ο
'Mittels der gleichen Methode - mit Ausnahme, daß anstelle des Chlorwasserstoffs Methansulfonsäure (0,03 mol) verwendet und auf die Rekristallisierung verzichtet wurde - wurde 17-Estramustinaminoacetat, Methansulfonat (Verbindung Nr. 6:2) mit einem Schmelzpunkt von 206 0O gewonnen.
17-Estramustinaminopropionatet Hydrochloride Mittels der in Beispiel 6 beschriebenen Methode wurden die folgenden Salze gewonnen»
17-Estramustln 2-L-Aminopropionat, Hydrochlorid, Schmelzpunkt 248 0Qf aus N-tert-butoxycarbonal-L-alanin, 17-Estramustin 3-Aminopropionat, Hydrochlorid, Schmelzpunkt 223 0C, aus N-tert-butoxycarbonyl-β-alanin,,
17-Estramustinaminoacetat, Methansulfonat Dem in Methylenchlorid (30 ml) gelösten Estramustin (4,4 g, 0,01 mol) werden N-Benzyloxycarbonylglycin (2,2 g, 0,01 mol), Dicyclohexylcarbodiimid (2,25 g, 0,011 mol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,12 g, 0,001 mol) beigemischt· Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt· Der entstehende Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtrierung entzogen. Das FiI-trat wird mit Salzsäure (2 mol/1, 10 ml), Wasser (10 ml), Natriumcarbonat-Lösung (1 mol/1, 25 ml) und Wasser (25 ml) gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet· Das Lösungsmittel wird in einem Rotationsverdampfer verdampft. Der ölrückstand wird in Ethanol (125 ml) gelöst.
Anschließend wird Palladium auf Kohlenstoff (1g, Pd-Gehalt 5 %) beigemischt und das Gemisch bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur mit Wasserstoff behandelte Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch filtriert, und das Lösungsmittel wird vorsichtig verdampft. Der Rückstand wird in Acetonitril (75 ml) gelöst. Anschließend wird Methansulfonsäure (1 g, 0,01 mol) beigemischt. Nach 18stündigem Rühren des Gemisches wird der Niederschlag auf einem Filter aufgefangen, mit Acetonitril gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute 3j7 S ^7-Estramustinaminoacetat, Methansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 204 0O.
17-Estramustin 4-(NtN-Dimethylamino)butyrat. Hydrochlorid Dem in Methylenchlorid (50 ml) gelösten Estramustin wird 4-Dimethylaminobuty^Lchlorid, Hydrochlorid, (1,3 S» 0,01 mol) bei-
gemischt. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt· Das Lösungsmittel wird verdampft, und das entstehende öl kristallisiert. Das Reaktionsprodukt wird mit aktiviertem Kohlenstoff in Ethanol-Lösung behandelt und aus dem Ethanol/ Ether rekristallisiert· Ausbeute 6,5 g0 Schmelzpunkt 205 °0· Bei dem Reaktionsprodukt handelt es sich um 17-Estramustin 4-(N,N-Dimethylamino)butyrat, H^drochlorid, was durch die magnetische Kernresonanzspektroskopie bestätigt wurde·
Losung At 0,3 mol/1 Oalciumdiethansulfonat» Oalciumcarbonat C»38 g, 15 mmol) wird durch Beimischung einer Ethansulfonsäure-LÖsung mit 1,0 mol/1 gelöst, bis ein stabiler pH-Wert von 5» 3 erreicht ist· Die Lösung wird mit Wasser auf 50 ml
verdünnt 0
Lösung Bi 0,03 mol/1 Oalciumdiethansulfonat. Ein Teil der Lösung A wird mit 9 Teilen Wasser verdünnt·
Lösung 0: 0,05 mol/1 Natriumacetat/Essigsäure-Pufferlösung mit einem pH-Wert von 4,5· Eisessig (3,0 g, 0,05 mol) wird in 800 ml Wasser gelöst, mit 1 mol/1 Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 4,5 titriert und auf 1 1 verdünnt·
Die Testverbindung wird in 50 ml der Lösung 0 gelöst· Innerhalb weniger Minuten wird eine klare Lösung erhalten. Nach 5 Minuten wird durch Beimischung von 1 ml der Lösung A oder B eine äquimolare Menge an Calciumionen zugesetzt· Das Gemisch ist 3 ti zu beobachten.
TESTVERBINDUNG
Menge
mg mol
beigemischte Beobachtung Lösung, mmol Oalciumionen
Estramustinphosphat, 16 Dinatriumsalz
Verbindung
Nr· 6:2 178
Vorbindung
Nr0 4:2 186
0,03
0,3 0,3
B, 0,03
A, 0,3 A, 0,3
wird sofort trüb
bleibt klar bleibt klar
Die Ergebnisse zeigen, daß die neuartigen Verbindungen in Gegenwart von Oalciumionen bei Konzentrationen, die das 1o-fache der zur unmittelbaren Bildung eines ungelösten Estramustinphosphat-Oalcium-Salzes erforderlichen Konzentrationen an Estramustinphosphat-Dinatriumsalz betragen, keinerlei Niederschlag bildene
Vergleich von Estramustinphosphat mit neuartigen Estramustinestern bezüglich der oralen biologischen Aufnehmbarkeit von Estramustin bei Hunden
Verschiedene Gemische wurden Gruppen von je vier Spürhunden oral verabreicht. Die Dosis entsprach 140 mg Estramustinphosphat. Vor der Dosierung fasteten die Tiere, und nach der Dosis wurden 50 ml 0,01 M Salzsäure verabreicht. Mittels der Gaschromatografie wurden Blutproben auf Estramustin untersucht (Andersson, S-B, et al., Aota Pharm. Suec. 1£, 1 (1982))
Es wurden folgende Gemische verwendet:
1. Wäßrige Lösung des Estramustinphosphat-Dinatriumsalzes,
2. wäßrige Lösung der Verbindung Nr. 6:2, 3o wäßrige Lösung der Verbindung Nr. 4:2«
Tabelle 1 zeigt, gegenüber den Zeitkurven, die Bereiche der Plasmakonzentration (AUO) des Estramustins bei Hunden. Die Mittelwerte betrugen 54 + 62 ng/ml χ Stunden für Estramustinphosphat, 118 + 60 ng/ml χ Stunden für die Verbindung Nr0 6:2 und 83 + 62 ng/ml χ Stunden für die Verbindung Nr. 4:2.
Orale biologische Aufnehmbarkeit von Estramustin bei Kunden© AUO-Werte nach der Verabreichung von Lösungen der Estramustin ester
| Hund Nr. | Estramustinphosphat- | Verbindung | Verbindung |
| Dinatriumsalz | Nr. 6:2 | Nr. 4:2 | |
| 8727 | 147 | 100 | - |
| 8729 | 16,4 | 140 | 94,0 |
| 8731 | 34,0 | 45,8 | 79,8 |
| 8733 | 19,5 | 184,8 | - |
| 8735 | - | - | 2,6 |
| 8742 | - | - | 153,4 |
| Mittel+ | S.Do 54,3 + 62,4 | 118 + 59 | 82,6 + 62,0 |
I Verbindung Nr. 6:2, mg 160 Maisstärke, mg 1p
II Polyvidon, mg 8 Ethanol q.oso
III Maisstärke, ng 15 Magnesiumstearat, mg 2
I wird gemischt und mit Lösung II granuliert. Nach dem Trocknen und dem Mahlen durch ein 1-mm~Sieb wird III beigemischt. Das Gemisch wird zu Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg komprimiert.
fformulierungi Kapseln
Das Gemisch aus Beispiel 12 wird in Hartkapseln der Große Nr.
gefüllt.
Claims (4)
1« Verfahren zur Herstellung von Estern der allgemeinen Formel
O R1 O2
Il I
0-C-CH-(CH0) -N N 2'n
CH.
C1CH2 CH2
ClCH2CH2
12 3
wobei R ·, R und R aus der Gruppe ausgewählt werden, die Wasserstoff oder niedere Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen umfaßt, wobei R und R zusammen mit dem N-Atom auch einen Ring mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden können und η gleich 0, 1 oder 2 ist', sowie pharmazeutisch akzeptierbare Salze dieser Verbindungen1, gekennzeichnet durch
wobei R ·, R und R aus der Gruppe ausgewählt werden, die Wasserstoff oder niedere Alkyle mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen umfaßt, wobei R und R zusammen mit dem N-Atom auch einen Ring mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden können und η gleich 0, 1 oder 2 ist', sowie pharmazeutisch akzeptierbare Salze dieser Verbindungen1, gekennzeichnet durch
a) Veresterung des Estramustins mit einer Säure, die einen reaktionsfähigen Substituenten besitzt, so daß eine Verbindung mit der Formel II entsteht»
ClCH2CH2 ClCH2CH2
(II)
wobei R ein reaktionsfähiger Substituent ist; und anschließendes Reagieren der Verbindung II mit einem Amin
2 5
gleich -NR R entsteht-, aus der anschließend zur Herstel-1-ing der Verbindungen mit der allgemeinen Formel I die Schutzgruppe abgespaltet wird*
gleich -NR R entsteht-, aus der anschließend zur Herstel-1-ing der Verbindungen mit der allgemeinen Formel I die Schutzgruppe abgespaltet wird*
Verfahren nach Anspruch Iy dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen hergestellt werden, bei denen η gleich O ist,
2 3
der allgemeinen Formel HNR R >, oder
der allgemeinen Formel HNR R >, oder
b) Veresterung des Estramustins mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel HOOC-CH-(CH2) -NR2R5, bei der R5
gleich R oder wahlweise eine Schutzgruppe ist, so daßein Zwischenprodukt mit der allgemeinen Formel II mit R
3« Vorfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekenn-
zeichnet-, daß Verbindungen hergestellt werden1, bei denen R Wasserstoff ist«
4, Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen hergestellt werden,bei denen R und R gleich oder verahieden sind und aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Wasserstoff, Methyl oder Ethyl besteht»
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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