DE2846251A1 - Guanidinbenzoesaeureverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

Guanidinbenzoesaeureverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten

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DE2846251A1 DE19782846251 DE2846251A DE2846251A1 DE 2846251 A1 DE2846251 A1 DE 2846251A1 DE 19782846251 DE19782846251 DE 19782846251 DE 2846251 A DE2846251 A DE 2846251A DE 2846251 A1 DE2846251 A1 DE 2846251A1
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guanidinebenzoyloxy
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

HOFFMANN · ΉΠΊΟϋ Λ 1. .,_
PAT E N TAN WÄLT E j» O 4 V 2 5
DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) · DIPL-I NG. W. E ITlE · DR. RER. NAT. K. HOFFMAN N · DIPL.-ING. W. LEHN
Dl PL. -I NG. K. FO CH S LE · D R. RER. N AT. B. H ANS E N ARABELLASTRASSE 4 (STERNHAUS) · D-8000 MD NCH EN 81 . TELEFON (089) 911087 . TELEX 05-29619 (PATHE)
31 307 o/wa
ONO PHARMACEUTICAL CO. LTD., OSAKA / JAPAN
Guanidinbenzoesäureverbindungen, Verfahren
zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche
diese enthalten
Die Erfindung betrifft neue Guanidinbenzoesäureverbindungen
und Verfahren zu deren Herstellung.
Eine Reihe von Verbindungen mit Antiplasmin- und AntitrypsinAktivitäten sind bekannt. So wird beispielsweise in Keio
Journal of Medicine, 11, 105 (1962) trans-4-Aminomethylcyclohexancarbonsäure als Antiplasmin-Mittel beschrieben. "Trasylol" das in Journal Biol. Chem. 238, 3274 (1963) und in der DE-OS 1 905 813 beschrieben wird, ist als Antitrypsin-Mittel bekannt
909819/0664
und die Verbindungen, die in US-PS 4 021 472 beschrieben werden, sind sowohl als Antiplasmin-Mittel als auch als Antitrypsin-Mittel bekannt.
Trans-4-Aminoinethylcyclohexancarbonsäure und Trasylol haben den Nachteil, dass sie verhältnismässig schwache Aktivitäten aufweisen. Die in US-PS 4 021 472 beschriebenen Verbindungen weisen die gleiche Antiplasmin- oder Antitrypsin-Wirkung bei niedrigeren Dosierungsniveaus auf, als man mit trans-4-Aminomethylcyclohexancarbonsäure und Trasylol erzielen kann. Es besteht jedoch ein zunehmender Bedarf an Verbindungen, die stärker bei niedrigeren Dosierungsmengen sind, weil eine verminderte Dosierung im allgemeinen auch verminderte Nebenwirkungen bedeutet und dies aus Sicherheitsgründen wünschenswert ist.
Ein Ziel der· Erfindung ist es deshalb Guanidinbenzoesäureverbindungen aufzuzeigen, die als pharmazeutische Produkte geeignet sind.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, Guanidinbenzoesäureverbindungen zu zeigen, die hinsichtlich der Antiplasmin- oder Antitrypsin-Wirkungen bei niedrigen Dosierungsmengen sehr stark sind. Ein Ziel der Erfindung ist es auch, die Herstellung dieser Verbindungen zu zeigen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen mit Antiplasmin- und Antitrypsin-Aktivität.
Aufgabe der Erfindung ist es auch, ein Verfahren zu zeigen, durch welches die Aktivität von Plasmin und/oder Trypsin inhibiert wird.
909319/0664
NACHGEREICHTI
Es wurde gefunden, dass eine neue Reihe von Guanidinbenzoesäureverbindungen vorteilhafte Antiplasmin- und Antitrypsin-Aktivitäten aufweist.
Die Erfindung betrifft neue Guanidinbenzoesäureverbindungen der allgemeinen Formel (I)
coo-// \-2.-coor
worin bedeuten:
Z eine Methylengruppe, eine Äthylengruppe oder eine
Vinylengruppe,
R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe.
Die Erfindung betrifft auch die Säureadditionssalze der Guanidinbenzoesäureverbindungen der Formel (I).
Gemäss einer weiteren Ausführungsform wird ein Verfahren zur Herstellung der Guanidinbenzoesäureverbindungen der Formel (I)
10-// \_ Z-COOR (I)
gezeigt,
worin Z eine Methylengruppe, eine Äthylengruppe oder eine Vinylengruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt, sowie deren Säureadditionssalze, bei dem man
eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
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SC~NH
NACHGEREICHT
COX
(ID
oder ein Säureadditionssalz davon,'
worin X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Z-COOR1 -
(III)
umsetztT worin Z die vorher angegebene Bedeutung hat und R1 ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe bedeutet, wobei man die Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe entfernt, wenn R1 eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe bedeutet.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, n-Propylgruppe oder Isopropylgruppe.
Die neuen Guanidinbenzoesäureverbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
NH, NH
C-NH-
COX + HO
(ID
V V>-
Z-COOR1
(III)
NH
C-NH-
NH
>—Z-COOR (I)
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Drin haben Z und R die vorher angegebene Bedeutung; X bedeutet ein Halogenatom und Rf ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyigruppe oder eine Schutzgruppe für eine Carbonsäuregruppe.
Die Verbindungen der Formel (I) kann man herstellen indem man ein p-Guanidinbenzoylhalogenid der allgemeinen Formel (II) oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines Dehydrohalogenierungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von -20°C bis Raumtemperatur (etwa-10 bis 25°C) während etwa 1 bis 5 Stunden umsetzt und dann die Schutzgruppe für eine Carbonsäuregruppe entfernt, falls R' eine solche Schutzgruppe bedeutet.
Geeignete Beispiele für Dehydrohalogenierungsmittel sind tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Tributylamin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin oder Pyridin»
Geeignete Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Acetonitril oder Pyridin.
Die oben erwähnten Lösungsmittel können einzeln oder als Mischungen verwendet werden. Besonders bevorzugt wird Pyridin, weil es sowohl als Lösungsmittel als auch als Dehydrohalogenierungsmittel dient.
R1 in den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) kann ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyigruppe oder eine Schutzgruppe für eine Carbonsäuregruppe bedeuten. Vorzugsweise schützt dieser Rest die Carbonsäuregruppe.
Geeignete Beispiele für Schutzgruppen für Carbonsäure, wie sie
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durch R1 wiedergegeben sind, schliessen übliche Schutzgruppen für Carbonsäuren ein, wie eine Benzylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Trialkylsilylgruppe, beispielsweise eine
Trimethylsilylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe und dergleichen, wobei eine Benzylgruppe und tert.-Butylgruppe besonders bevorzugt ist, eine Benzylgruppe aber am allermeisten bevorzugt ist.
Das gebildete Reaktionsprodukt liegt in Form eines Säureadditionssalzes vor. Das Säureadditionssalz kann so wie es ist
durch Filtrieren der ausgefallenen Kristalle aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden oder durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat zum Reaktionsgemisch, wodurch das Produkt dann in Form eines Carbonats oder eines inneren Salzes
auskristallisiert und worauf man dann filtriert. Wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, erhält man die Verbindung der Formel (I) als ein inneres Salz, und wenn R1 eine Niedrigalkylgruppe oder eine Schutzgruppe für eine Carbonsäuregruppe bedeutet, so erhält man die Verbindung als Carbonatsalz.
Falls das Produkt mit einer Schutzgruppe für eine Carbonsäuregruppe geschützt ist, kann man die Schutzgruppe in üblicher
Weise entfernen.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise erhalten werden durch Entfernen der Schutzgruppe für die Carbonsäuregruppe, indem man sie mit einer
Mischlösung aus Hydrobromwasserstoffsäure und Essigsäure behandelt, wenn R' eine Benzylgruppe bedeutet, oder mit einer
Säure, wie ' Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen, falls R1 eine tert.-Butylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe und dergleichen bedeutet.
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Die Verbindungen der Formel (I) können gewünschtenfalls in üblicher Verfahrensweise in pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze überführt werden.
Geeignete Beispiele für Säuren, die zur Herstellung von pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzen geeignet sind, schliessen anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure und dergleichen ein und organische Säuren schliessen ein Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure.
Bevorzugte Beispiele für pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind Methansulfonate, Toluolsulfonate, Hydrochloride und Phosphate.
Die Verbindungen der Formel (II) können aus p-Guanidinbenzoesäure in üblicher Weise hergestellt werden.
Beispielsweise wird p-Guanidinbenzoesäure mit Thionylchlorid umgesetzt unter Ausbildung von p-Guanidinbenzoylchloridhydrochlorid, das dann als solches für die weitere Umsetzung gemäss der Erfindung verwendet werden kann (siehe DE-PS 950 637).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) werden in Tetrahedron Letters 1967, 1201 und in J. Org. Chem. 22, 1577 (1957) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Säureadditionssalze weisen bei sehr niedrigen Dosierungsmengen eine kräftige Antiplasmin- und Antitrypsin-Aktivität auf.
Die inhibierenden Wirkungen der jeweiligen Verbindungen der
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ι ,
Formel (I) gegen Plasmin und Trypsin in vitro wurden in gleicher Weise wie gemäss der Methode, die in J. Biochemistry, 58, 214 (1964) für Trypsin beschrieben wird, bestimmt und entsprechend der Methode, die in J. Biochemistry 57, 402 (1965) für Plasmin beschrieben wird. Die angewendeten Verfahren werden nachfolgend noch näher erläutert.
(1) Trypsin
0,4 ml Trypsin (1,25 ug/m), 0,5 ml p-Tosylarginmethylester (20 mM) in Tris-HCl-Puffer (pH 8,5) und 0,1 ml einer Lösung der nachfolgenden durch die Formel (I) beschriebenen Verbindungen in jeweils verschiedenen Konzentrationen, wurden 30 Minuten bei 37°C umgesetzt und die Konzentration jeder der Testverbindungen, bei welcher die Aktivität von 0,5 iig Trypsin p-Tosylargininmethylester zu hydrolysieren inhibiert wurde in einem Masse von 50 %, wird in Tabelle 1 gezeigt.
(2) Plasmin
0,1 ml Humaneuglobuiin (10-fache Verdünnung), 0,1 ml Streptokinase (2000 Einheiten/ml), 0,4 ml Fibrinogen (4 %-ige Lösung), 0,3 ml einer 0,1 m Borat-Kochsalz-Pufferlösung (pH 7,4) und 0,1 ml einer Lösung der nachfolgenden durch die Formel (I) gezeigten Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen wurden 30 Minuten bei 37°C umgesetzt. Die Konzentration, bei welcher die geprüften Verbindungen eine Inhibierung gegenüber Plasmin in einem Ausmass von 50 % zeigten, wurde gemessen und die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
- 12 909819/0664
Tabelle 1
Geprüfte Verbindung 50 ! χ 10*"8 M Antiplasmin r5 χ 10"7 M
έ-ige Inhibierungskonzentration 10~9 M 2 r2 χ ΙΟ"7 M
p-(p-Guanidinbenzoyloxy)-
phenylessigsäure		 Antitrypsin 2 r0 χ 10"5 M
Methyl-p-(guanidin-
benzoyloxy)-phenylacetat		 2,9 x 10~6 M 3
trans-4-Aminomethylcyclo-
hexancarbonsäure		 9,0 χ
Trasylol
2,8
Aus diesen Ergebnissen wird ersichtlich, dass Guanidinbenzoesäureverbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze eine grosse Inhibierungswirkung gegenüber Plasmin und Trypsin aufweisen und dass sie deshalb pharmakologisch geeignet sind, beispielsweise als Antitrypsin-Mittel, zur Behandlung von akuter Pancreatitis und dergleichen oder als Antiplasmin-Mittel zur Behandlung von Durchblutungsstörungen und dergleichen.
Die Erfindung betrifft auch pharmakologische Zubereitungen, welche wenigstens eine der Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon neben pharmakologisch annehmbaren Trägermaterialien, Verdünnungsmitteln und Exzpien enthält.
Im allgemeinen werden Verbindungen oder pharmakologische Zusammensetzungen oral verabreicht. Geeignete Beispiele für oral zu verabreichende feste Formulierungen sind Tabletten,
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I NACHGEREICHT j
Pi.TJ.en, Pulver und Granulate. Im Falle von festen Formulierungen werden ein oder mehrere aktive Bestandteile mit wenigstens einem inaktiven Bestandteil, wie Kaliumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure, Lactose und dergleichen vermischt. Die Formulierung kann auch Additive, die sich von den Verdünnungsmitteln unterscheiden (beispielsweise Schmiermittel, wie Magne'siumstearat und dergleichen) enthalten.
Geeignete Beispiele für flüssige Formulierungen zur oralen Verabreichen sind pharmakologisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe oder Elexiere. Gewöhnliche werden flüssige Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder flüssiges Paraffin verwendet. Diese Formulierung kann ausserdem zusätzlich zu den Verdünnungsmitteln Hilfsmittel, beispielsweise Befeuchtungsmittel, Suspensionshilfen, Süssungsmittel, Geschmackstoffe, Würzmittel oder antiseptische Stoffe enthalten.
Man kann auch als Beispiel für eine orale Verabreichung Kapseln erhalten aus einer assimilierbaren Substanz, wie Gelatine, welche eine oder zwei aktive Bestandteile und ein Verdünnungsmittel oder ein Exzipient enthalten, verwenden. Die Menge der in den Formulierungen enthaltenen aktiven Bestandteile kann variieren und hängt von dem therapeutischen Zweck ab. Die Dosierung wird entsprechend den gewünschten therapeutischen Wirkungen vorgenommen, der Anzahl der Verabreichungen und dem Zeitpunkt der Behandlung. Im allgemeinen beträgt bei einer oralen Verabreichung die Dosis, für„einen Erwachsenen etwa 100 mg bis etwa 1 g, bei der Behandlung v< und bei hämorrhagisehen Erkrankungen.
mg bis etwa 1 g, bei der Behandlung von akuter Pancreatitis
Die akute Toxizität von 4-(4-Guänidinbenzoyloxy)-phenylessigsäuremesylat, einer der erfindungsgemässen Verbindungen gemäss
pro Patient und pro Tag (etwa 2 mg bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht) '
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der allgemeinen Formel (I), beträgt 4500 mg/kg bei Mäusen und 44OOnmg/kg bei Ratten.
Bevorzugte Beispiele für Guanidinbenzoesäureverbindungen der allgemeinen Formel (I) sind p-(Guanidinbenzoyloxy)-phenylessigsäure, 3-/p-(p-Guanidinbenzoyloxy)-phenyl/-propionsäure, p-(p-Guanidinbenzoyloxy)-zimtsäure, Methyl-p-(p-guanidinbenzoyloxy)-phenylacetat, Äthyl-p-(p-guanidinbenzoyloxy)-phenylacetat, n-Propy1-p-(p-guanidinbenzoyloxy)-phenylacetat, Isopropyl-p-(p-guanidinbenzoyloxy)-phenylacetat, Methyl-p-(p-guanidinbenzoyloxy)-phenylpropionat, Äthyl-p-(p-guanidinbenzoyloxy) -phenylpropionat, Methyl-p-(p-guanidinbenzoyloxy)-zimtsäure und dergleichen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, die nicht beschränkend auszulegen sind. Wenn nicht anders angegeben sind alle Teile, Prozentsäzte, Verhältnisse und dergleichen auf das Gewicht bezogen und alle Umsetzungen wurden bei Atmosphärendruck durchgeführt.
Beispiel 1
sulfonat
17g p-Guanidinbenzosäure wurden mit 70 ml Thionylchlorid unter Rühren 30 Minuten erhitzt. Zu der Mischung wurde Petroläther gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden dann filtriert und mit Petroläther gewaschen. Zu den Kristallen wurden 250 ml Pyridin, in dem bei -20°C 23 g Benzyl-p-hydroxyphenylacetat gelöst worden waren, gegeben und die Mischung wurde 5 Stunden bei O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
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dann filtriert und das Filtrat auf etwa die Hälfte des Ursprungsvolumens konzentriert und anschliessend wurde Diäthyläther zugegeben. Das erhaltene ölige Produkt wurde durch Dekantieren entfernt und dann wurde Wasser zugegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung aus Aceton-Diäthyläther (V/V-Verhältnis 2:1) umkristallisiert, wobei man 21,5 g Benzylp-(p-guanidinbenzoyloxy)-phenylacetat-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 127°C erhielt. 17,5 g dieser Verbindung wurden zu 125 g einer 28 %-igen Chromwasserstoffsäure enthaltenden Essigsäurelösung gegeben. Nach 2-stündigem Stehen der Mischung bei Raumtemperatur wurden 800 ml Diäthyläther zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Die trockenen Kristalle wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser-Methanol (V/V-Verhältnis 1:1) gelöst und anschliessend wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben, wobei Kristalle von p-(p-Guanidinbenzoyloxy)-phenylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 246°C ausfielen.
9 g der so erhaltenen Kristalle wurden in Methanol suspendiert und die Suspension wurde mit Methansulfonsäure angesäuert (pH 3) und dann wurde Diäthyläther zugegeben, wobei Kristalle ausfielen, die abfiltriert wurden. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 8.1 g p-(p-Guanidinbenzoyloxy)-phenylessigsäure-methansulfonat mit dem Schmelzpunkt 203 bis 2O5°C.
Elementaranalyse für C16H15N3O4-CH3SO3H Berechnet %: C 49,87 H 4,68 N 10,27 S 7,83 Gefunden %: 49,69 4,51 10,34 7,65
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Beispiel 2
360 g p-Guanidinbenzoesäure wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben in p-Guanidinbenzoylchlorid-hydrochlorid umgewandelt. Diese Verbindung wurde zu 27 ml Pyridin in dem 3,36 g Methyl-p-hydroxyphenylacetat gelöst worden waren, bei 0 C gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden, bei 0 C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegeben, wobei Kristalle ausfielen und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. Die trockenen Kristalle wurden in Methanol suspendiert und die Suspension wurde mit Methansulf onsäure schwach sauer (pH 3) gemacht. Dann wurde zum Ausfällen der Kristalle Diäthyläther zugegeben. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 2,83 g Methyl-p-(p-guanidinbenzoyloxy)-phenylacetat-mesylat mit dem Schmelzpunkt 146 bis 148°C.
Elementaranalyse für C.-HL-N3O.·CH-SCUH Berechnet %: C 51fO5 H 5,00 N 9,93 S 7,57 Gefunden %: 51,26 5,18 9,84 7,41
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Claims (10)

  1. HOFFMANN · 15IjI-JUjS A PlRTKER
    PATENTANWÄLTE
    DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) . DIPL.-I NG. W.EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-ING. W. LEHN
    DIPL.-ING. K. FDCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARAEELLASTRASSE 4 (STERN HAUS) · D-8000 MD NCHEN 81 · TELEFON (089) ΪΠ087 · TELEX 05-2951? (PATHE)
    31 3O7 o/wa
    ONO PHAKMACEUTICAL CO. LTD., OSAKA / JAPAN
    Guanidinbenzoesaureverbxndungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
    PATENTANSPRÜCHE
    1Λ Guanidinbenzoesäureverbindungeh der allgemeinen Formel (I)
    NH,
    NH
    ■C-NH
    Z-COOR (I)
    worin bedeuten
    eine Methylengruppe/ eine fithylengruppe oder
    eine Vinylengruppe,
    ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkyl-
    gruppe,
    sowie die Säureadditionssalze davon.
  2. 2. Guanidinbenzoesäureverbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die Säureadditionssalze Salze einer der Säuren aus der Gruppe Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure und Methansulf onsäure sind.
  3. 3· ρ(p-Guanidinbenzoyloxy)phenylessigsäure und deren Additionssalze gemäss Anspruch 2.
  4. 4. 3-^p-(p-Guanidinbenzoyloxy)-phenyl7~propionsäure und deren Säureadditionssalze gemäss Anspruch 2.
  5. 5« p-(p-Guanidinbenzoyloxy)-zimtsäure und deren Säureadditionssalze gemäss Anspruch 2.
  6. 6. Methyl-p-(p-guanidinbenzoyloxy)phenylacetat und deren Säureadditionssalze gemäss Anspruch 2.
  7. 7. Methyl-3-^p-{p-guanidinbenzoyloxy)-phenyl7-propionat und deren Säureadditionssalze gemäss Anspruch 2.
  8. 8. Methyl-p-(p-guanidinbenzoyloxy)-zimtsäure und deren Säureadditionssalze gemäss Anspruch 2.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1,' dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung "der Formel (II)
    NACHGEREICHT J
    J ·■ .
    ^ C-NH-^ XV-COX (II)
    qder ein Säureadditionssalz davon,
    in welcher X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (III)
    Z-COOR1 (III)
    worin Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R1 ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine Schutzgruppe für eine Carbonsäuregruppe bedeutet, umsetzt und, falls-Rf eine Schutzgruppe für eine Carbonsäuregruppe bedeutet, diese Schutzgruppe entfernt.
  10. 10. Arzneimittel mit Antiplasmin- und Antitrypsin-Aktivität, . gekenn ζ e ichnet durch einen Gehalt an wenigstens einer Guanidinobenzoesäureverbindung gemäss Anspruch 1 neben üblichen pharmakοlogisch annehmbaren Trägern und Verdünnungsmitteln.
    90981970664
DE19782846251 1977-11-09 1978-10-24 Guanidinbenzoesaeureverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten Granted DE2846251A1 (de)

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