DE3143219C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE3143219C2 DE3143219C2 DE3143219A DE3143219A DE3143219C2 DE 3143219 C2 DE3143219 C2 DE 3143219C2 DE 3143219 A DE3143219 A DE 3143219A DE 3143219 A DE3143219 A DE 3143219A DE 3143219 C2 DE3143219 C2 DE 3143219C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- tosylate
- dihydrate
- monohydrate
- water
- components
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft das Mono- und Dihydrat von 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6(D-α-amino-α-phenylacet-amido)-penicillanat-p-toluol-sulfonat, das im folgenden als 1,1-Dioxopenicillanoyl-oxymethyl-6(D-α-amino-α-phenylacetamido)-penicillanat-tosylat
oder auch als VD 1827 bezeichnet wird.
Die Herstellung, die Eigenschaften und die Verwendung von
VD 1827 sind in der GB-Anmeldung 80 02 682 beschrieben und
in der GB-Anmeldung 20 44 255 ist das Salz mit p-Toluolsulfonsäure
erwähnt.
VD 1827 ist ein oral wirksames Antibiotikum, das für die Behandlung
von Infektionskrankheiten geeignet ist. VD 1827 und
viele seiner Salze werden nach oraler Verabreichung leicht
absorbiert und während oder nach der Absorption unter Freisetzung
von Ampicillin und dem β-Lactamase-Inhibitor Penicillansäure-1,1-dioxid
in äquimolaren Mengen hydrolisiert,
wobei gleichzeitig hohe Konzentrationen an diese beiden Komponenten
im Blut und Gewebe auftreten.
VD 1827 kann z. B. dadurch hergestellt werden, daß in einer
ersten Stufe Chlormethyl-6-(D-α-azido-α-phenylacetamido)-penicillanat
mit Kaliumpenicillanat-1,1-dioxid umgesetzt und
dann in einer zweiten Stufe die Azidogruppe des Reaktionsproduktes
zur Bildung des gewünschten VD 1827 hydriert wird.
Es sind auch andere Methoden gangbar, z. B. Verfahren, bei
welchen Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid mit einem Salz von
Ampicillin mit einer temporär geschützten Aminogruppe umgesetzt
wird, worauf dann in der letzten Stufe die Schutzgruppe,
z. B. durch Säurehydrolyse, entfernt wird.
Bestimmte Salze von VD 1827 wie das Hydrochlorid neigen zur
Bildung von Solvaten mit organischen Lösungsmitteln, die
jedoch, unter anderem vom Standpunkt der Stabilität aus betrachtet,
nachteilig sein können. Andere Salze können nur
schwierig in kristalliner Form erhalten werden.
Zusätzlich können lösliche Salze, wie das Hydrochlorid von
VD 1827, zu gewissen Problemen bei der Formulierung bzw.
Herstellung von Mischungen führen.
Durch Verwendung von VD 1827-Tosylat werden diese Schwierigkeiten
überwunden. Diese Verbindung ist in Wasser nur
schwer löslich und leicht in kristalliner Form und frei von
Rückständen von organischen Lösungsmitteln erhältlich. Sie
hat ferner eine gute Lagerbeständigkeit und ist für die Herstellung
von verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen
gut geeignet.
Aus der DE-A1 31 39 554 ist auch ein schwach lösliches Salz von VD 1827 bekannt,
nämlich das Naphthalin-2-sulfonat (Napsylat). Das Tosylat von
VD 1827 ist jedoch etwas besser löslich als das Napsylat und
wird auch rascher als dieses absorbiert, wobei höhere Spitzenwerte
der Serumkonzentrationen erreicht werden. Das
VD 1827-Tosylat ist daher besonders für die Behandlung von
systemischen Infektionen, bei welchen hohe Konzentrationen
im Blut und im Gewebe von Bedeutung sind, geeignet.
Die wirksame Absorption und in vivo-Hydrolyse von VD 1827-Tosylat-dihydrat
und dem entsprechenden Monohydrat sind in
den folgenden Tabellen I und II wiedergegeben. Diese Tabellen
zeigen Serumkonzentrationen und die Mengen von aus dem
Urin zurückgewonnenen Ampicillin und Penicillansäure-1,1-dioxid
nach oraler Verabreichung der Probe an gesunde freiwillige
Versuchspersonen.
VD 1827 ist ebenso wie p-Toluolsulfonsäure eine nichttoxische
Verbindung, und demnach ist das Salz gemäß der Erfindung für
eine medizinische Behandlung von Patienten geeignet.
Auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften stellen
das Mono- und Dihydrat von VD 1827-Tosylat auch im Hinblick
auf eine Herstellung in einem technischen Maßstab günstige
Verbindungen dar.
Das VD 1827-Tosylat kann nach bekannten Methoden erhalten
werden, z. B. durch Umsetzung von freier p-Toluolsulfonsäure
mit VD 1827 oder z. B. durch Umsetzung des Hydrochlorids von
VD 1827 mit freier p-Toluolsulfonsäure oder deren Salzen.
VD 1827-Tosylat wird günstigerweise dadurch gebildet, daß
p-Toluolsulfonsäure zugesetzt wird, wenn in der letzten Stufe
der Synthese von VD 1827 die als Schutzgruppe dienende Aminogruppe
entfernt wird. Auf diese Weise wird VD 1827 leicht in
Form seines Tosylats erhalten (vgl. Beispiel 3), das zur Gewinnung
des reinen Salzes umkristallisiert werden kann.
Amorphes VD 1827-Tosylat kristallisiert aus einem organischen
Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung mit einem Gehalt
an zumindest der erforderlichen Menge Wasser aus. Auf
Grund seiner niedrigen Löslichkeiten in Wasser kristallisiert
das Dihydrat von VD 1827-Tosylat in vielen Fällen aus
wäßrigen Lösungen direkt aus.
VD 1827-Tosylat-dihydrat kann im Vakuum bei einer Temperatur
von 50°C unter Erhalt von VD 1827-Tosylat-monohydrat getrocknet
werden (vgl. Beispiel 4).
Das Dihydrat kann aus einem organischen Lösungsmittel oder
einer Mischung von organischen Lösungsmitteln zur Gewinnung
eines Produktes mit einem geringeren Wassergehalt umkristallisiert
werden, und beispielsweise ergibt ein Umkristallisieren
aus Methanol/Isopropanol das Monohydrat (vgl. Beispiel 2).
Die Löslichkeiten der erfindungsgemäßen Hydrate in verschiedenen
Lösungsmitteln sind wie folgt:
Sehr schwer löslich: | |
Isopropanol, Ethylacetat, Ether, Hexan; | |
schwer löslich: | Aceton, Ethanol, Wasser; |
löslich: | Dimethylformamid, Methanol, Dimethylsulfoxid, Acetonitril. |
Bei 25°C betragen die Löslichkeiten von VD 1827-Tosylathydraten
in Wasser etwa 0,5%.
Die Kristallisation und Umkristallisation erfolgt gewöhnlich
bei einer Temperatur von -30 bis 80°C, vorzugsweise bei einer
Temperatur von -10 bis 30°C.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel einschließlich Kombinations-Präparate,
die für die Behandlung von Infektionskrankheiten
in der Human- und Veterinärpraxis brauchbar und
für eine enterale, parenterale oder topische Anwendung, vorzugsweise
jedoch für eine enterale Verwendung, geeignet sind.
Zum Erreichen des erwähnten therapeutischen Zieles enthalten
die erfindungsgemäßen Mittel als Wirkstoff VD 1827-Tosylat-mono-
und/oder -dihydrat zusammen mit festen oder flüssigen
pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungs- bzw. Streckungsmitteln.
In diesen Mitteln kann der Anteil an therapeutisch wirksamem
Material im Verhältnis zum Trägermaterial 1 bis 95 Gew.-% betragen.
Die Mischungen können zu verschiedenen pharmazeutischen
Verabreichungsformen, wie zerfallenen Tabletten,
Tabletten mit Depotwirkung und Brausetabletten, Pillen,
Drag´es, Suppositorien, Kapseln, Pulvern, Suspensionen,
intramammal anzuwendenden Präparaten, Salben u. dgl., verarbeitet
werden.
Es können ferner pharmazeutisch annehmbar, nicht-toxische,
organische oder anorganische, feste, halbfeste oder flüssige
Träger und/oder Hilfsstoffe zur Herstellung der Mittel mit
einem Gehalt an den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet
werden. Gelatine, Zucker und Zuckeralkohole, Stärken, Stärkederivate,
Cellulose und Cellulosederivate, Magnesium- oder
Calciumstearat, Talk, natürlich vorkommende oder modifizierte,
pflanzliche und tierische Fette und Öle, Mineralöle, Gummen,
Polyalkylenglykole, Polyvinylderivate, Puffer, organische
Säuren, Carbonate oder andere bekannte Träger und/oder Hilfsstoffe
für Medikamente sind samt und sonders geeignet.
Ferner können die Mittel auch andere therapeutisch aktive
Komponenten enthalten, die zweckmäßig zusammen mit dem VD 1827-Tosylat-hydrat
für die Behandlung von Infektionskrankheiten
verabreicht werden können, wie andere antibakteriell oder
gegen Viren wirksame Stoffe, gegen Pilze wirksame Drogen,
Antitussiva, schmerzstillende Substanzen, Probenecid u. a.
Insbesondere sind antibakterielle Verbindungen, wie β-Lactam-Antibiotika,
die mit einer oder beiden aktiven Komponenten,
die bei einer in vivo-Hydrolyse des VD 1827-Tosylat-hydrats
gebildet werden, synergistisch wirken, geeignet. Solche Mehrkomponenten-Mittel
können in Form von Mischungen oder in Formen,
bei welchen die Wirkstoffe voneinander getrennt sind,
z. B. in Form von Mehrschichtentabletten oder Kerntabletten,
verabreicht werden.
Für eine enterale Verabfolgung wird es im allgemeinen vorgezogen,
Mittel zu benutzen, die eine rasche Absorption durch
den Magen-Darm-Trakt gewährleisten. Anstelle von zerfallenden
Tabletten können Brausetabletten oder Suspensionen mit einem
Gehalt an VD 1827-Tosylat-mono- und/oder -dihydrat verwendet
werden. Ferner kann auch eine Kapsel, die sich im Magensaft
auflöst und ein Pulver mit einem Gehalt an VD 1827-Tosylat-hydrat
enthält, verwendet werden.
In gewissen Fällen können jedoch auch Mittel, die eine verzögerte
Abgabe der wirksamen Komponenten, also eine Depotwirkung,
zur Folge haben, benutzt werden.
In der Humantherapie werden die erfindungsgemäßen Verbindungen
an Erwachsene zweckmäßig in Dosiereinheiten verabreicht,
die nicht weniger als 50 mg und bis zu 2500 mg, vorzugsweise
100 bis 1000 mg, berechnet als VD 1827-Tosylat-mono- und/oder
-dihydrat, enthalten.
In Form einer Dosiseinheit kann das VD 1827-Tosylat-mono-
und/oder -dihydrat einmal oder mehrmals täglich in geeigneten
Intervallen verabreicht werden.
Demnach wird eine tägliche Dosis für erwachsene Patienten typisch
von 0,25 bis 15 g, vorzugsweise 0,5 bis 5 g, berechnet
als VD 1827-Tosylat, betragen, wobei eine solche Dosis zweckmäßig
in mehrere Einzeldosen geteilt sein kann.
Für eine kontinuierliche Behandlung von Patienten, die an
Infektionskrankheiten leiden, stellen die zerfallenden
geeigneten Formen von pharmazeutischen Verabreichungen dar.
Es können aber auch Zusammensetzungen mit Depotwirkung verwendet
werden.
In der Veterinärpraxis können die erwähnten pharmazeutischen
Mischungen gleichfalls, vorzugsweise in Form von Dosiseinheiten
mit einem Gehalt von 50 mg bis 25 g, berechnet als
VD 1827-Tosylat, verwendet werden.
Für die Behandlung von Erkrankungen der Brustdrüsen, insbesondere
Rindermastitis, kann der antibakterielle Wirkstoff
auf intramammalem Weg in flüssiger oder halbflüssiger Form,
z. B. als Salbe, oder zusammen mit einem im wesentlichen wasserunlöslichen
und ölunlöslichen Bindemittel in Form von Granalien
verabreicht werden. In Mehrkomponentenmischungen für
die Behandlung von Mastitis stellen Penethamat oder dessen
Hydroiodid geeignete Komponenten dar.
Das VD 1827-Tosylat-mono- bzw. -dihydrat wird typischerweise
in Mengen von 3 bis 200 mg/kg Körpergewicht des Patienten
pro Tag, vorzugsweise in Mengen von 7 bis 70 mg/kg Körpergewicht,
verabreicht, was bei erwachsenen Personen einer Menge
von 0,25 bis 15 g pro Tag oder vorzugsweise einer Menge von
0,2 bis 5 g pro Tag entspricht.
Bei der Behandlung von Patienten wird die tägliche Dosis entweder
auf einmal oder in getrennten Dosierungen, z. B. zweimal,
dreimal oder viermal täglich, verabfolgt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
6,31 g (10 mmol) VD 1827-Hydrochlorid wurden in 40 ml Wasser
und 10 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren
eine Lösung von 1,94 g (10 mmol) Natrium-4-toluolsulfonat in
10 ml Wasser zugetropft. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur
und 2 h bei 5°C wurde der kristalline Niederschlag
abgetrennt, zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und im
Vakuum getrocknet. Dabei wurde die Titelverbindung in Form
von farblosen Kristallen mit Fp 141-148°C (Zers.) erhalten.
Wassergehalt (K.F.-Methode): 5,1%.
Das UR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 1790, 1680,
1515 und 1325 cm-1 (vgl. Fig. 1).
Das NMR-Spektrum [(CD₃)₂SO] zeigte Signale bei δ=1,37 (s, 6H),
1,48 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,1-3,8 (m, 2H), 4,47 (s, 1H),
4,57 (s, 1H), 5,2 (m, 2H), 5,6 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,15
(d, J=7,5, 2H), 7,5 (m, 7H), 8,7 (bs, 3H) und 9,45 (d, J=6, 1H)
ppm. Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet.
10 g der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung wurden bei
40°C in 40 ml Methanol gelöst. Dann wurden Impfkristalle zugesetzt,
und die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur
abgekühlt. Nach Stehen über Nacht bei 5°C wurden 80 ml Isopropanol
zugetropft und die Mischung 2 h bei 5°C gerührt.
Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit 20 ml
Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Fp 151-153°C
(Zers.).
Analyse:
Gefunden: C 48,90%, H 5,23%, N 7,12%, H₂O 2,70%.
Berechnet für C₃₂H₃₈N₄O₁₂S₃ · H₂O: C 48,97%, H 5,14%, N 7,14%, H₂O 2,29%.
[α] = +185° (c=1, Ethanol).
Gefunden: C 48,90%, H 5,23%, N 7,12%, H₂O 2,70%.
Berechnet für C₃₂H₃₈N₄O₁₂S₃ · H₂O: C 48,97%, H 5,14%, N 7,14%, H₂O 2,29%.
[α] = +185° (c=1, Ethanol).
Das UR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 1780,
1685, 1510, 1410 und 1320 cm-1 (vgl. Fig. 2).
Das Debye-Scherrer-Röntgen-Diagramm
(Guinier-Kamera) unter Verwendung von CrK a I-Strahlung
(λ=1,28962 Å) zeigte für die oben erwähnte Verbindung d-Werte
(d) und Linienintensitäten (I) wie sie in der folgenden Tabelle
III angeführt sind. Die Linienintensitäten wurden visuell bestimmt
und wie folgt charakterisiert: st=stark, m=mittel,
w=schwach.
Einer Suspension von 1,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat in
25 ml Dimethylformamid wurden 2,38 ml (22 mmol) Methylacetoacetat
und 3,84 g (11 mmol) wasserfreies Ampicillin zugesetzt.
Die Mischung wurde 3 h bei Raumtemperatur und anschließend
18 h bei 5°C gerührt. Dann wurden 3,73 g (10 mmol) Jod-methylpenicillanat-1,1-dioxid
zugesetzt und
20 min lang bei einer Temperatur von 5 bis 10°C weitergeführt.
Nach Verdünnen mit 100 ml Ethylacetat wurde die Mischung viermal
mit je 25 ml Wasser und mit 25 ml einer gesättigten wässerigen
Natriumchloridlösung extrahiert, wobei eine Lösung der Zwischenverbindung,
6β-[N-(1-Methoxycarbonyl-propen-2-yl)-D-α-amino-α-phenylacetamido]-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid,
in Ethylacetat erhalten wurde. Diese
wurde bei einem scheinbaren pH-Wert von 1 (Glas-Kalomel-Kombinationselektrode)
durch Zutropfen einer Lösung
von 1,90 g (10 mmol) 4-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 20 ml
Ethylacetat hydrolysiert. Nach Zusatz von etwa 5 ml der Lösung
wurde die Mischung angeimpft, wobei ein kristalliner Niederschlag
entstand. Dann wurde die Mischung 2 h bei 5°C gerührt,
die Kristalle abfiltriert, zweimal mit je 10 ml
Ethylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet.
Das getrocknete Produkt wurde bei 40°C in 40 ml Methanol
gelöst. Dann wurden 80 ml Wasser zugesetzt, und die Kristallisation
wurde durch Ankratzen und Kühlen in einem Eisbad eingeleitet.
Nach 1stündigem Rühren bei 5°C wurden die
Kristalle abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen
und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein Produkt erhalten, das
mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch war.
Die in Beispiel 1 beschriebene Verbindung wurde im Vakuum
18 h bei 50°C getrocknet und ergab die
Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. Fp 151-153°C.
Analyse:
Gefunden: C 49,08%, H 5,38%, N 7,05%, H₂O 2,29%.
Berechnet für C₃₂H₃₈N₄O₁₂S₃ ·H₂O: C 48,97%, H 5,14%, N 7,14%, H₂O 2,29%.
Gefunden: C 49,08%, H 5,38%, N 7,05%, H₂O 2,29%.
Berechnet für C₃₂H₃₈N₄O₁₂S₃ ·H₂O: C 48,97%, H 5,14%, N 7,14%, H₂O 2,29%.
Einer eisgekühlten Lösung von 415,5 g Kalium-6-[N-(1-methoxycarbonylpropen-2-yl)-D-α-amino-α-phenylacetamido]-penicillanat
in 750 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren
279,1 g Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid zugesetzt. Nach
40minütigem Rühren bei etwa 5°C wurden 2 l Ethylacetat
zugefügt, und die entstandene Lösung wurde mit 400 ml Wasser
und anschließend mit 400 ml einer gesättigten wässerigen
Natriumchloridlösung gewaschen. Die Waschlaugen wurden zweimal
mit je 400 ml Ethylacetat extrahiert, dann wurden die Ethylacetatphasen
vereinigt und zweimal mit je 400 ml einer gesättigten
wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, wobei eine
Lösung mit einem Gehalt an VD 1827 mit geschützter Aminogruppe
erhalten wurde. Diese Verbindung wurde bei einem scheinbaren
pH-Wert von 2,5 bis 3 (Glas-Kalomel-Elektrode) durch Zugabe
von 142,5 g einer Lösung von 4-Toluolsulfonsäure-monohydrat
in 1 l Ethylacetat hydrolysiert. Nach 1stündigem Rühren
bei 5°C wurden die Kristalle abfiltriert, mit
Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Es wurden 550,9 g der
rohen Titelverbindung erhalten.
Umkristallisation gemäß Methode A:
350 g des oben erwähnten rohen VD 1827-Tosylat-dihydrats
wurden bei 40°C in 1 l Methanol gelöst, und die Lösung wurde
unter Rühren mit 1 l Wasser versetzt. Die Mischung wurde angeimpft
und nach Rühren und Eiskühlung während
2 h zusätzlich mit 1 l Wasser versetzt. Die entstandenen Kristalle
wurden abgetrennt, mit 500 ml Wasser gewaschen, zur Entfernung
des Überschusses von Wasser in 1,5 l Isopropanol aufgeschlämmt,
abfiltriert und mit 1 l Hexan gewaschen. Nach Lufttrocknen wurden
286 g des reinen VD 1827-Tosylat-dihydrats erhalten.
Analyse:
Gefunden: C 47,51%, H 5,38%, N 6,92%.
Berechnet für C₃₂H₃₈N₄O₁₂S₃ · 2 H₂O: C 47,87%, H 5,27%, N 6,98%.
Gefunden: C 47,51%, H 5,38%, N 6,92%.
Berechnet für C₃₂H₃₈N₄O₁₂S₃ · 2 H₂O: C 47,87%, H 5,27%, N 6,98%.
Diese Verbindung wurde unter Verwendung von
CrK α I-Strahlung (λ=2,28962 Å) einer Debye-Scherrer-Röntgenbeugung
(Guinier-Kamera) unterworfen und ergab die in der
folgenden Tabelle angeführten d-Werte (d) und Linienintensitäten
(I). Die Linienintensitäten wurden wie oben visuell bestimmt.
200 g rohes VD 1827-Tosylat-dihydrat wurden in 800 ml
Methanol bei 40°C gelöst, und die Lösung wurde mit Impfkristallen
versetzt. Dann wurden langsam unter Rühren 1,5 l Isopropanol
zugefügt, die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit
500 ml Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Dabei wurden
169,6 g reines VD 1827-Tosylat-dihydrat erhalten.
Analyse:
Gefunden: C 48,04%, H 5,41%, N 6,96%, H₂O 4,41%.
Berechnet für C₃₂H₃₈N₄O₁₂S₃ · 2 H₂O: C 47,87%, H 5,27%, N 6,98%, H₂O 4,48%.
Gefunden: C 48,04%, H 5,41%, N 6,96%, H₂O 4,41%.
Berechnet für C₃₂H₃₈N₄O₁₂S₃ · 2 H₂O: C 47,87%, H 5,27%, N 6,98%, H₂O 4,48%.
Zu einer Suspension von 2,97 g (5 mmol) der freien
VD 1827-Base in 50 ml trockenen Ethylacetat wurde
unter Rühren eine Lösung von 0,86 g (5 mmol) wasserfreier
4-Toluolsulfonsäure in 25 ml trockenem Ethylacetat zugetropft.
Die erhaltene klare Lösung wurde im Vakuum eingedampft und
ergab wasserfreies VD 1827-Tosylat in Form eines weißen Feststoffes.
Die wasserfreie Verbindung wurde bei 40°C in 20 ml
Methanol gelöst. Dann wurden 40 ml Wasser zugesetzt, und die
Kristallisation wurde durch Kratzen und Kühlen in einem Eisbad
eingeleitet. Nach 1stündigem Rühren bei
5°C wurden die Kristalle abfiltriert, zweimal
mit je 5 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei
ein Produkt erhalten wurde, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen
Produkt identisch war.
Komponenten | |
Auf 100 ml der Suspension | |
VD 1827-Tosylat-dihydrat|5,00 g | |
Tween 20 | 0,05 g |
Saccharose | 40,00 g |
Natriumcitrat | 0,60 g |
Natriumcarrageenat | 0,40 g |
Geschmackstoffe (q.s.) | |
46,05 g |
Der Wirkstoff wurde mikronisiert, dann wurden die anderen
Bestandteile zugesetzt und die Komponenten sorgfältig miteinander
vermischt, um ein gleichförmiges Produkt zu erhalten.
Aus dem erhaltenen Pulver wurde durch Zusatz von gereinigtem
Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 100 ml eine wässerige
Suspension hergestellt.
Komponenten | |
VD 1827-Tosylat-dihydrat|5000 g | |
Maisstärke | 750 g |
Methylcellulose | 50 g |
Carboxymethylstärke | 250 g |
Magnesiumstearat | 50 g |
6100 g |
Der Wirkstoff wurde mit der Maisstärke vermischt
und mit einer 5%igen Lösung von Methylcellulose in entionisiertem
Wasser granuliert. Nach Trocknen bei
50°C und Sieben durch Siebe mit einer lichten Maschenweite
von 0,75 mm wurde das Granulat mit Carboxymethylstärke und
Magnesiumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung wurde zu
Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 610 mg verpreßt.
Komponenten | |
VD 1827-Tosylat-dihydrat|250 mg | |
Lactose | 50 mg |
Methylcellulose | 2,5 mg |
Magnesiumstearat | 2,5 mg |
305 g |
Der Wirkstoff und die Lactose wurden mit einer 5%igen
Lösung von Methylcellulose in entionisiertem Wasser granuliert,
bei einer Temperatur von 50°C getrocknet und durch ein Sieb mit
einer lichten Maschenweite von 1 mm gesiebt. Zu dem Granulat wurde
Magnesiumstearat zugesetzt, die Komponenten wurden sorgfältig
vermischt, und dann wurden 305 mg der Mischung in Gelatinekapseln
Nr. 2 abgefüllt.
VD 1827-Tosylat-dihydrat|100 g | |
12-Hydroxystearin | 20 g |
modifiziertes Kokosnußöl | 880 g |
1000 g |
12-Hydroxystearin wurde bei 70°C in Kokosnußöl gelöst und
die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde unter Rühren
VD 1827-Tosylat-dihydrat eingebracht und anschließend homogenisiert.
Die erhaltene Suspension wurde in Plastikspritzen, von
welchen jede 5 g der Suspension enthielt, eingefüllt.
Penethamat-hydrojodid|20 g | |
VD 1827-Tosylat-dihydrat | 40 g |
Framycetinsulfat | 20 g |
Aluminiummonostearat | 20 g |
12-Hydroxystearin | 10 g |
Paraffinöl | 890 g |
1000 g |
Aluminiummonostearat und 12-Hydroxystearin wurden bei
130°C in Paraffinöl gelöst, und die Lösung wurde
auf 30°C abgekühlt. Dann wurden unter Rühren Penethamat-hydrojodid,
VD 1827-Tosylat-dihydrat und Framycetinsulfat eingebracht,
und hierauf wurde homogenisiert. Die Suspension wurde
in Plastikspritzen eingefüllt, wobei jede Plastikspritze 5 g
der Suspension enthielt.
Komponenten | |
VD 1827-Tosylat-monohydrat|250 g | |
Citronensäure | 600 g |
Natriumhydrogencarbonat | 400 g |
Polyäthylenglycol 6000 | 20 g |
Saccharinnatrium | 20 g |
Die Pulver wurden vorgemischt, gesiebt und neuerlich gemischt.
Die Pulvermischungen wurden dann zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 1290 g
Tablettenform: Kreisförmig, Durchmesser 18 mm, ebene Oberfläche.
Tablettenform: Kreisförmig, Durchmesser 18 mm, ebene Oberfläche.
Komponenten | |
VD 1827-Tosylat-monohydrat|5000 g | |
Maisstärke | 750 g |
Methylcellulose | 50 g |
Natriumcarboxymethylstärke | 250 g |
Magnesiumstearat | 50 g |
6100 g |
Der Wirkstoff und die Maisstärke wurden vermischt
und mit einer 5%igen Lösung von Methylcellulose in
entionisiertem Wasser granuliert. Nach Trocknen bei 50°C und
Sieben durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,75 mm
wurde das Granulat mit Natriumcarboxymethylstärke und Magnesiumstearat
vermischt. Die erhaltene Mischung wurde zu Tabletten
mit einem Gewicht von jeweils 610 mg verpreßt.
Komponenten | |
VD 1827-Tosylat-monohydrat|2500 g | |
Poly(vinylpolypyrrolidon) | 250 g |
Magnesiumstearat | 25 g |
2775 g |
Die Komponenten wurden miteinander vermischt, durch ein
Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,7 mm gesiebt und in
Gelatinekapseln eingefüllt, von welchen jede 277,5 mg der
Pulvermischung enthielt.
Komponenten | |
VD 1827-Tosylat-dihydrat|2500 g | |
Saccharose | 30000 g |
Natriumcitrat | 250 g |
Natriumcarboxymethylcellulose | 250 g |
Geschmackstoffe (q.s.) |
Die Komponenten wurden durch ein Sieb mit einer lichten
Maschenweite von 0,5 mm gesiebt, vermischt und in Einheitsdosis-Beutel
eingebracht. Jeder dieser Beutel enthielt
3,3 g Pulver, entsprechend 250 mg VD 1827-Tosylat-dihydrat.
Komponenten | |
VD 1827-Tosylat-monohydrat|4000 g | |
Hartes Fett | 21000 g |
Das VD 1827-Tosylat-monohydrat wurde durch ein Sieb mit
einer lichten Maschenweite von 0,125 mm gesiebt und dann in dem
geschmolzenen harten Fett, das eine Temperatur von nicht über
40°C hatte, suspendiert. Die Mischung wurde unter Verwendung
einer geeigneten Suppositorienmaschine in Suppositorienformen
eingebracht. Jedes Zäpfchen hatte ein Gewicht von 2,5 g,
äquivalent einem Gehalt von 400 mg VD 1827-Tosylat-monohydrat.
Komponenten | |
VD 1827-Tosylat-monohydrat|100 g | |
12-Hydroxystearin | 20 g |
modifiziertes Kokosnußöl | 880 g |
1000 g |
12-Hydroxystearin wurde bei 70°C in Kokosnußöl gelöst und
die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde unter Rühren
VD 1827-Tosylat-monohydrat eingebracht und die Mischung homogenisiert.
die entstandene Suspension wurde in Plastikspritzen eingefüllt,
von welchen jede 5 g der Suspension enthielt.
Jede Tablette enthält | ||
VD 1827-Tosylat-monohydrat|250 mg | ||
VD 1825*)-Hydrochlorid | 250 mg | |
Komponenten für Granulat A @ | VD 1827-Tosylat-monohydrat | 2500 g |
Maisstärke | 375 g | |
Methylcellulose | 25 g | |
Natriumcarboxymethylstärke | 125 g | |
Magnesiumstearat | 25 g | |
3050 g |
Das Granulat A wurde wie in Beispiel 13 beschrieben
hergestellt.
Die Komponenten wurden miteinander vermischt und in einer
Kompressionsmaschine verpreßt. Die Preßlinge wurden zerkleinert
und auf eine Korngröße von etwa 1 mm gesiebt.
Die beiden Granulate A und B wurden zu Mehrschichtentabletten
verpreßt, in welchen jede Schicht ein Gewicht von 305 mg
hatte.
Komponenten | |
VD 1827-Tosylat-monohydrat|2500 g | |
Maisstärke | 375 g |
Methylcellulose | 25 g |
Natriumcarboxymethylstärke | 125 g |
Magnesiumstearat | 25 g |
3050 g |
Die Tabletten wurden entsprechend Beispiel 13
hergestellt. Jede Tablette wog
305 mg und enthielt 250 mg VD 1827-Tosylat-monohydrat.
Komponenten | |
VD 1827-Tosylat-dihydrat|5000 g | |
Maisstärke | 500 g |
Methylcellulose | 100 g |
Hydroxypropylmethylcellulose | 500 g |
Saccharose | 20000 g |
Natriumcarboxymethylcellulose | 500 g |
26600 g |
VD 1827-Tosylat-dihydrat und Maisstärke wurden vermischt und
mit in einer geeigneten Menge Wasser gelöster Methylcellulose
naß granuliert. Das getrocknete Granulat wurde zu Rohlingen geformt,
und diese wurden zerkleinert. Die Körnungen
von 0,5 bis 0,8 mm wurden durch Sieben abgetrennt, zu grobe und
zu feine Körnungen wurden wieder in das Verfahren eingebracht.
Das erhaltene Granulat wurde in einem Fließbettverfahren mit
einer wässerigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose überzogen.
Das überzogene Granulat wurde mit Saccharose und
Natriumcarboxymethylcellulose vermischt und in Beutel gefüllt,
von welchen jeder 2,66 g enthielt und einen Gehalt von
500 mg VD 1827-Tosylat-dihydrat hatte.
Komponenten für Granulat A | |
VD 1827-Tosylat-monohydrat|2000 g | |
Maisstärke | 300 g |
Methylcellulose | 20 g |
Natriumcarboxymethylstärke | 100 g |
Magnesiumstearat | 20 g |
2440 g |
Das Granulat A wurde wie in Beispiel 13 beschrieben
erhalten.
Komponenten für Granulat B | |
Pivmecillinamhydrochlorid|2000 g | |
Lactose | 420 g |
Magnesiumstearat | 20 g |
2440 g |
Die Bestandteile wurden vermischt und in einer
Kompressions-Tablettenmaschine verpreßt. Die Preßlinge wurden
zerkleinert und auf eine Korngröße von etwa 1 mm gesiebt.
Die beiden Granulate A und B wurden zu Zweischichtentabletten,
in denen jede Schicht ein Gewicht von 244 mg hatte, verpreßt. Jede
Tablette enthielt 200 mg VD 1827-Tosylat-monohydrat und 200 mg
Pivmecillinam-hydrochlorid.
Die angegebenen Komponenten wurden durch ein Sieb mit einer
lichten Maschenweite von 0,7 mm gesiebt, vermischt und unter
Verwendung einer Kompressions-Tablettenmaschine verpreßt. Die
erhaltenen Preßlinge wurden zerkleinert und zwecks Erhalt einer
Korngröße von etwa 1 mm gesiebt.
Die erhaltenen Granulate wurden zu Tabletten mit einem Gewicht
von je 606 mg verpreßt. Jede Tablette enthielt 250 mg
VD 1827-Tosylat-monohydrat und 125 mg Pivampicillin.
Claims (6)
1. Kristallines 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-α-amino-α-phenylacetamido)penicillanat-p-toluolsulfonat
in
Form des Dihydrats.
2. Kristallines 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-α-amino-α-phenylacetamido)penicillanat-p-toluolsulfonat
in
Form des Monohydrats.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch
1,
dadurch gekennzeichnet, daß man freies 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-α-amino-α-phenylacetamido)penicillanat,
dessen Hydrochlorid oder die mit einer Amino-Schutzgruppe
versehene Verbindung mit p-Toluolsulfonsäure oder
deren Salzen in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer
Mischung von Lösungsmitteln mit einem zur Bildung des
gewünschten kristallinen Hydrats ausreichenden Gehalt an Wasser
umsetzt.
4. Verfahren zur Herstellung des Monohydrats nach Anspruch
2,
dadurch gekennzeichnet, daß man das Dihydrat
hergestellt nach Anspruch 3 aus einem geeigneten organischen
Lösungsmittel oder einer Mischung von organischen Lösungsmitteln
umkristallisiert.
5. Verfahren zur Herstellung des Monohydrats nach Anspruch
2,
dadurch gekennzeichnet, daß man das Dihydrat
hergestellt nach Anspruch 3 im Vakuum bei einer Temperatur von
50°C trocknet.
6. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung
nach Anspruch 1 oder 2, zusammen mit pharmazeutisch
verträglichen nichttoxischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8035156 | 1980-10-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3143219A1 DE3143219A1 (de) | 1982-08-12 |
DE3143219C2 true DE3143219C2 (de) | 1990-05-17 |
Family
ID=10517019
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19813143219 Granted DE3143219A1 (de) | 1980-10-31 | 1981-10-30 | Kristalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(d-(alpha)-amino-(alpha)-phenylacetamido)-penicillanat-p-toluol-sulfonat-hydrate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4831025A (de) |
JP (1) | JPS57126493A (de) |
KR (1) | KR870001982B1 (de) |
AT (1) | AT373893B (de) |
AU (1) | AU543870B2 (de) |
BE (1) | BE890938A (de) |
CA (1) | CA1180696A (de) |
CH (1) | CH647527A5 (de) |
DE (1) | DE3143219A1 (de) |
DK (1) | DK154219C (de) |
ES (1) | ES8206531A1 (de) |
FI (1) | FI813331L (de) |
FR (1) | FR2493322B1 (de) |
GB (1) | GB2114969B (de) |
GR (1) | GR75369B (de) |
IE (1) | IE51640B1 (de) |
IL (1) | IL64009A (de) |
IT (1) | IT1193735B (de) |
LU (1) | LU83727A1 (de) |
NL (1) | NL8104938A (de) |
NO (1) | NO813683L (de) |
NZ (1) | NZ198622A (de) |
PH (1) | PH17820A (de) |
PT (1) | PT73913B (de) |
SE (1) | SE452322B (de) |
ZA (1) | ZA817091B (de) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4432987A (en) * | 1982-04-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin |
PH20068A (en) * | 1982-12-06 | 1986-09-18 | Pfizer | Process and intermediates for sultamicillin and analogs |
KR910009271B1 (ko) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | 김영설 | 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염 |
ES2161602B1 (es) * | 1999-04-08 | 2003-02-16 | Asturpharma S A | Sintesis de 6-(d-alfa-(bencilidenaminofenilacetamido))penicilanato de 1,1-dioxopenicilanoiloximetilo y analogos. nuevos intermedios para la sintesis de sultamicilina. |
US6663890B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-16 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Metronidazole antibiotic product, use and formulation thereof |
US6627222B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-09-30 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Amoxicillin-dicloxacillin antibiotic composition |
US6638532B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-10-28 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Tetracycline—doxycycline antibiotic composition |
US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
US6632453B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-10-14 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Ciprofoxacin-metronidazole antibiotic composition |
EP1257255A4 (de) * | 2000-02-24 | 2008-07-30 | Advancis Pharmaceutical Corp | Therapeutisches produkt, dessen gebrauch und herstellung |
US6667057B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-23 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Levofloxacin antibiotic product, use and formulation thereof |
US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
US6663891B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-16 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Erythromyacin antibiotic product, use and formulation thereof |
US6991807B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-01-31 | Advancis Pharmaceutical, Corp. | Antibiotic composition |
US6730320B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-05-04 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Tetracycline antibiotic product, use and formulation thereof |
US7025989B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-04-11 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Multiple-delayed released antibiotic product, use and formulation thereof |
EP1267765A4 (de) * | 2000-02-24 | 2008-12-24 | Middlebrook Pharmaceuticals In | Antibiotische und pilzbekämpfende mittel |
US6669948B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-30 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
US6667042B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-23 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Fluroquinilone antibiotic product, use and formulation thereof |
US6610328B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-08-26 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Amoxicillin-clarithromycin antibiotic composition |
US6623758B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-09-23 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Cephalosporin-metronidazole antibiotic composition |
US7074417B2 (en) * | 2000-10-13 | 2006-07-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof |
US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
US7105174B2 (en) * | 2000-10-13 | 2006-09-12 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release anti-neoplastic product, use and formulation thereof |
US7157095B2 (en) * | 2000-10-13 | 2007-01-02 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release antifungal product, use and formulation thereof |
US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
US20040114368A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-17 | Shyu Shing Jy | Light device having rotatable or movable view |
WO2004104022A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | The General Hospital Corporation | Compositions comprising pathogen elicited epithelial chemoattractant (eicosanoid hepoxilin a3), inhibitors thereof and methods of use thereof |
CA2533292C (en) | 2003-07-21 | 2013-12-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
JP2006528189A (ja) | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質産物、その使用法および製剤 |
EP1648418A4 (de) | 2003-07-21 | 2011-11-16 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | Antibiotisches produkt, seine verwendung und formulierung |
AU2004264939A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Middlebrook Pharmaceuticals, Inc. | Robust pellet |
JP2007502294A (ja) | 2003-08-12 | 2007-02-08 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
CA2535780A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
AU2004273830B2 (en) | 2003-09-15 | 2011-03-24 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
EP1771158A4 (de) | 2004-07-02 | 2008-03-12 | Advancis Pharmaceutical Corp | Tablette für pulsierte abgabe |
WO2007004239A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Morepen Laboratories Limited | New polymorphic form of sultamicillin tosylate and a process therefor |
US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
US8299052B2 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
US10376585B2 (en) | 2012-07-17 | 2019-08-13 | Bayer New Zealand Ltd | Injectable antibiotic formulations and their methods of use |
EP2874623B1 (de) | 2012-07-17 | 2018-12-12 | Bayer New Zealand Limited | Injizierbare antibiotische formulierungen und verfahren zu deren verwendung |
US11116737B1 (en) | 2020-04-10 | 2021-09-14 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1532222A (fr) * | 1963-10-28 | 1968-07-12 | Bristol Myers Co | Procédé de préparation de dérivés de la pénicilline |
IE49880B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
BE881675A (fr) * | 1979-02-13 | 1980-08-12 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactames derives de l'acide penicillanique leur preparation et leurs utilisations therapeutiques |
US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
IE51516B1 (en) * | 1980-10-06 | 1987-01-07 | Leo Pharm Prod Ltd | 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate |
-
1981
- 1981-10-06 IL IL64009A patent/IL64009A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-10-08 IE IE2361/81A patent/IE51640B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 NZ NZ198622A patent/NZ198622A/en unknown
- 1981-10-14 GB GB08131010A patent/GB2114969B/en not_active Expired
- 1981-10-14 ZA ZA817091A patent/ZA817091B/xx unknown
- 1981-10-15 AU AU76365/81A patent/AU543870B2/en not_active Expired
- 1981-10-19 PH PH26362A patent/PH17820A/en unknown
- 1981-10-20 AT AT0447781A patent/AT373893B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-23 FI FI813331A patent/FI813331L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-10-23 IT IT68383/81A patent/IT1193735B/it active
- 1981-10-26 CA CA000388756A patent/CA1180696A/en not_active Expired
- 1981-10-27 DK DK472181A patent/DK154219C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-10-29 SE SE8106404A patent/SE452322B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-10-29 GR GR66381A patent/GR75369B/el unknown
- 1981-10-30 CH CH6947/81A patent/CH647527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-30 FR FR8120476A patent/FR2493322B1/fr not_active Expired
- 1981-10-30 BE BE0/206403A patent/BE890938A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-10-30 NL NL8104938A patent/NL8104938A/nl active Search and Examination
- 1981-10-30 JP JP56175559A patent/JPS57126493A/ja active Granted
- 1981-10-30 DE DE19813143219 patent/DE3143219A1/de active Granted
- 1981-10-30 KR KR1019810004171A patent/KR870001982B1/ko active
- 1981-10-30 LU LU83727A patent/LU83727A1/fr unknown
- 1981-10-30 NO NO813683A patent/NO813683L/no unknown
- 1981-10-30 PT PT73913A patent/PT73913B/pt unknown
- 1981-10-30 ES ES506751A patent/ES8206531A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-03-13 US US07/024,858 patent/US4831025A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3143219C2 (de) | ||
DE3005164C2 (de) | 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-α-amino-α-phenylacetamido)-penicillanat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltendes Arzneimittel | |
EP0207331B1 (de) | Neue feste Formen von 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure, diese Formen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2332878C2 (de) | Salze von Cephalosporinen mit Arginin und Lysin, ihre Herstellung und injizierbare pharmazeutische Zubereitungen | |
DD259858A5 (de) | Verfahren zur herstellung von kristallinem torasemid der modifikation i | |
DE2819479C2 (de) | ||
DD267490A5 (de) | Verfahren zur herstellung von wasserfreiem, kristallinem natriumsalz von 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-odindol-1-carboxamid | |
DE2846251A1 (de) | Guanidinbenzoesaeureverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
DE3888913T2 (de) | Kristallines beta-Lactam-Hydrat. | |
DE29924789U1 (de) | Neue Kristallmodifikation N von Torasemid | |
DE68910211T2 (de) | Estramustin-ester. | |
DE3443065C2 (de) | ||
DE2500386A1 (de) | 7-eckige klammer auf d-alpha-amino- alpha-(p-hydroxyphenyl)-acetamido eckige klammer zu-3-(1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem.4.carbonsaeure-1,2-propylen-glykolat, verfahren zur herstellung und arzneimittel | |
DE69718968T2 (de) | 3-(bis-substituierte-phenylmethylen)oxindol-derivate | |
DE3139554C2 (de) | ||
DE69131753T2 (de) | Antibakterielle penem-esterderivate | |
DE3789264T2 (de) | Beta-lactam-antibiotika. | |
DE69121807T2 (de) | 3-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat | |
DE69307894T2 (de) | Ng-monomethyl-l-arginin-hydrochlorid-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE3113150A1 (de) | Isophthalsaeurepicolylamidmonohydrat, verfahren zu seiner herstellung und dessen pharmazeutische verwendung | |
DE2725695A1 (de) | Arzneipraeparate fuer eine orale verabreichung | |
DE2236876B2 (de) | N-Substituierte Aminocarbonsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DD149528A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen beta-lactam-verbindungen | |
DE2043817C3 (de) | 1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung antibakterieller Erkrankungen | |
DE2819453C2 (de) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition |