DE3143219C2

DE3143219C2 -

Info

Publication number: DE3143219C2
Application number: DE3143219A
Authority: DE
Inventors: Wagn Ole Dr.Phil. Vaerloese Dk Godtfredsen; Welf Von Dr.Rer.Nat. Rungsted Kyst Dk Daehne
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1980-10-31
Filing date: 1981-10-30
Publication date: 1990-05-17
Also published as: BE890938A; FR2493322B1; IL64009A; AU7636581A; US4831025A; ES8206531A1; IE812361L; PT73913A; KR870001982B1; NZ198622A; IT1193735B; CH647527A5; AT373893B; ZA817091B; CA1180696A; IT8168383A0; PH17820A; ES506751A0; NO813683L; NL8104938A

Description

Die Erfindung betrifft das Mono- und Dihydrat von 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6(D-α-amino-α-phenylacet-amido)-penicillanat-p-toluol-sulfonat, das im folgenden als 1,1-Dioxopenicillanoyl-oxymethyl-6(D-α-amino-α-phenylacetamido)-penicillanat-tosylat oder auch als VD 1827 bezeichnet wird.

Die Herstellung, die Eigenschaften und die Verwendung von VD 1827 sind in der GB-Anmeldung 80 02 682 beschrieben und in der GB-Anmeldung 20 44 255 ist das Salz mit p-Toluolsulfonsäure erwähnt.

VD 1827 ist ein oral wirksames Antibiotikum, das für die Behandlung von Infektionskrankheiten geeignet ist. VD 1827 und viele seiner Salze werden nach oraler Verabreichung leicht absorbiert und während oder nach der Absorption unter Freisetzung von Ampicillin und dem β-Lactamase-Inhibitor Penicillansäure-1,1-dioxid in äquimolaren Mengen hydrolisiert, wobei gleichzeitig hohe Konzentrationen an diese beiden Komponenten im Blut und Gewebe auftreten.

VD 1827 kann z. B. dadurch hergestellt werden, daß in einer ersten Stufe Chlormethyl-6-(D-α-azido-α-phenylacetamido)-penicillanat mit Kaliumpenicillanat-1,1-dioxid umgesetzt und dann in einer zweiten Stufe die Azidogruppe des Reaktionsproduktes zur Bildung des gewünschten VD 1827 hydriert wird.

Es sind auch andere Methoden gangbar, z. B. Verfahren, bei welchen Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid mit einem Salz von Ampicillin mit einer temporär geschützten Aminogruppe umgesetzt wird, worauf dann in der letzten Stufe die Schutzgruppe, z. B. durch Säurehydrolyse, entfernt wird.

Bestimmte Salze von VD 1827 wie das Hydrochlorid neigen zur Bildung von Solvaten mit organischen Lösungsmitteln, die jedoch, unter anderem vom Standpunkt der Stabilität aus betrachtet, nachteilig sein können. Andere Salze können nur schwierig in kristalliner Form erhalten werden.

Zusätzlich können lösliche Salze, wie das Hydrochlorid von VD 1827, zu gewissen Problemen bei der Formulierung bzw. Herstellung von Mischungen führen.

Durch Verwendung von VD 1827-Tosylat werden diese Schwierigkeiten überwunden. Diese Verbindung ist in Wasser nur schwer löslich und leicht in kristalliner Form und frei von Rückständen von organischen Lösungsmitteln erhältlich. Sie hat ferner eine gute Lagerbeständigkeit und ist für die Herstellung von verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen gut geeignet.

Aus der DE-A1 31 39 554 ist auch ein schwach lösliches Salz von VD 1827 bekannt, nämlich das Naphthalin-2-sulfonat (Napsylat). Das Tosylat von VD 1827 ist jedoch etwas besser löslich als das Napsylat und wird auch rascher als dieses absorbiert, wobei höhere Spitzenwerte der Serumkonzentrationen erreicht werden. Das VD 1827-Tosylat ist daher besonders für die Behandlung von systemischen Infektionen, bei welchen hohe Konzentrationen im Blut und im Gewebe von Bedeutung sind, geeignet.

Die wirksame Absorption und in vivo-Hydrolyse von VD 1827-Tosylat-dihydrat und dem entsprechenden Monohydrat sind in den folgenden Tabellen I und II wiedergegeben. Diese Tabellen zeigen Serumkonzentrationen und die Mengen von aus dem Urin zurückgewonnenen Ampicillin und Penicillansäure-1,1-dioxid nach oraler Verabreichung der Probe an gesunde freiwillige Versuchspersonen.

VD 1827 ist ebenso wie p-Toluolsulfonsäure eine nichttoxische Verbindung, und demnach ist das Salz gemäß der Erfindung für eine medizinische Behandlung von Patienten geeignet.

Auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften stellen das Mono- und Dihydrat von VD 1827-Tosylat auch im Hinblick auf eine Herstellung in einem technischen Maßstab günstige Verbindungen dar.

Das VD 1827-Tosylat kann nach bekannten Methoden erhalten werden, z. B. durch Umsetzung von freier p-Toluolsulfonsäure mit VD 1827 oder z. B. durch Umsetzung des Hydrochlorids von VD 1827 mit freier p-Toluolsulfonsäure oder deren Salzen.

VD 1827-Tosylat wird günstigerweise dadurch gebildet, daß p-Toluolsulfonsäure zugesetzt wird, wenn in der letzten Stufe der Synthese von VD 1827 die als Schutzgruppe dienende Aminogruppe entfernt wird. Auf diese Weise wird VD 1827 leicht in Form seines Tosylats erhalten (vgl. Beispiel 3), das zur Gewinnung des reinen Salzes umkristallisiert werden kann.

Amorphes VD 1827-Tosylat kristallisiert aus einem organischen Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung mit einem Gehalt an zumindest der erforderlichen Menge Wasser aus. Auf Grund seiner niedrigen Löslichkeiten in Wasser kristallisiert das Dihydrat von VD 1827-Tosylat in vielen Fällen aus wäßrigen Lösungen direkt aus.

VD 1827-Tosylat-dihydrat kann im Vakuum bei einer Temperatur von 50°C unter Erhalt von VD 1827-Tosylat-monohydrat getrocknet werden (vgl. Beispiel 4).

Das Dihydrat kann aus einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von organischen Lösungsmitteln zur Gewinnung eines Produktes mit einem geringeren Wassergehalt umkristallisiert werden, und beispielsweise ergibt ein Umkristallisieren aus Methanol/Isopropanol das Monohydrat (vgl. Beispiel 2).

Die Löslichkeiten der erfindungsgemäßen Hydrate in verschiedenen Lösungsmitteln sind wie folgt:

Sehr schwer löslich:
Isopropanol, Ethylacetat, Ether, Hexan;
schwer löslich:	Aceton, Ethanol, Wasser;
löslich:	Dimethylformamid, Methanol, Dimethylsulfoxid, Acetonitril.

Bei 25°C betragen die Löslichkeiten von VD 1827-Tosylathydraten in Wasser etwa 0,5%.

Die Kristallisation und Umkristallisation erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von -30 bis 80°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis 30°C.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel einschließlich Kombinations-Präparate, die für die Behandlung von Infektionskrankheiten in der Human- und Veterinärpraxis brauchbar und für eine enterale, parenterale oder topische Anwendung, vorzugsweise jedoch für eine enterale Verwendung, geeignet sind.

Zum Erreichen des erwähnten therapeutischen Zieles enthalten die erfindungsgemäßen Mittel als Wirkstoff VD 1827-Tosylat-mono- und/oder -dihydrat zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungs- bzw. Streckungsmitteln.

In diesen Mitteln kann der Anteil an therapeutisch wirksamem Material im Verhältnis zum Trägermaterial 1 bis 95 Gew.-% betragen. Die Mischungen können zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie zerfallenen Tabletten, Tabletten mit Depotwirkung und Brausetabletten, Pillen, Drag´es, Suppositorien, Kapseln, Pulvern, Suspensionen, intramammal anzuwendenden Präparaten, Salben u. dgl., verarbeitet werden.

Es können ferner pharmazeutisch annehmbar, nicht-toxische, organische oder anorganische, feste, halbfeste oder flüssige Träger und/oder Hilfsstoffe zur Herstellung der Mittel mit einem Gehalt an den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Gelatine, Zucker und Zuckeralkohole, Stärken, Stärkederivate, Cellulose und Cellulosederivate, Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, natürlich vorkommende oder modifizierte, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Mineralöle, Gummen, Polyalkylenglykole, Polyvinylderivate, Puffer, organische Säuren, Carbonate oder andere bekannte Träger und/oder Hilfsstoffe für Medikamente sind samt und sonders geeignet.

Ferner können die Mittel auch andere therapeutisch aktive Komponenten enthalten, die zweckmäßig zusammen mit dem VD 1827-Tosylat-hydrat für die Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht werden können, wie andere antibakteriell oder gegen Viren wirksame Stoffe, gegen Pilze wirksame Drogen, Antitussiva, schmerzstillende Substanzen, Probenecid u. a. Insbesondere sind antibakterielle Verbindungen, wie β-Lactam-Antibiotika, die mit einer oder beiden aktiven Komponenten, die bei einer in vivo-Hydrolyse des VD 1827-Tosylat-hydrats gebildet werden, synergistisch wirken, geeignet. Solche Mehrkomponenten-Mittel können in Form von Mischungen oder in Formen, bei welchen die Wirkstoffe voneinander getrennt sind, z. B. in Form von Mehrschichtentabletten oder Kerntabletten, verabreicht werden.

Für eine enterale Verabfolgung wird es im allgemeinen vorgezogen, Mittel zu benutzen, die eine rasche Absorption durch den Magen-Darm-Trakt gewährleisten. Anstelle von zerfallenden Tabletten können Brausetabletten oder Suspensionen mit einem Gehalt an VD 1827-Tosylat-mono- und/oder -dihydrat verwendet werden. Ferner kann auch eine Kapsel, die sich im Magensaft auflöst und ein Pulver mit einem Gehalt an VD 1827-Tosylat-hydrat enthält, verwendet werden.

In gewissen Fällen können jedoch auch Mittel, die eine verzögerte Abgabe der wirksamen Komponenten, also eine Depotwirkung, zur Folge haben, benutzt werden.

In der Humantherapie werden die erfindungsgemäßen Verbindungen an Erwachsene zweckmäßig in Dosiereinheiten verabreicht, die nicht weniger als 50 mg und bis zu 2500 mg, vorzugsweise 100 bis 1000 mg, berechnet als VD 1827-Tosylat-mono- und/oder -dihydrat, enthalten.

In Form einer Dosiseinheit kann das VD 1827-Tosylat-mono- und/oder -dihydrat einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen verabreicht werden.

Demnach wird eine tägliche Dosis für erwachsene Patienten typisch von 0,25 bis 15 g, vorzugsweise 0,5 bis 5 g, berechnet als VD 1827-Tosylat, betragen, wobei eine solche Dosis zweckmäßig in mehrere Einzeldosen geteilt sein kann.

Für eine kontinuierliche Behandlung von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, stellen die zerfallenden geeigneten Formen von pharmazeutischen Verabreichungen dar. Es können aber auch Zusammensetzungen mit Depotwirkung verwendet werden.

In der Veterinärpraxis können die erwähnten pharmazeutischen Mischungen gleichfalls, vorzugsweise in Form von Dosiseinheiten mit einem Gehalt von 50 mg bis 25 g, berechnet als VD 1827-Tosylat, verwendet werden.

Für die Behandlung von Erkrankungen der Brustdrüsen, insbesondere Rindermastitis, kann der antibakterielle Wirkstoff auf intramammalem Weg in flüssiger oder halbflüssiger Form, z. B. als Salbe, oder zusammen mit einem im wesentlichen wasserunlöslichen und ölunlöslichen Bindemittel in Form von Granalien verabreicht werden. In Mehrkomponentenmischungen für die Behandlung von Mastitis stellen Penethamat oder dessen Hydroiodid geeignete Komponenten dar.

Das VD 1827-Tosylat-mono- bzw. -dihydrat wird typischerweise in Mengen von 3 bis 200 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise in Mengen von 7 bis 70 mg/kg Körpergewicht, verabreicht, was bei erwachsenen Personen einer Menge von 0,25 bis 15 g pro Tag oder vorzugsweise einer Menge von 0,2 bis 5 g pro Tag entspricht.

Bei der Behandlung von Patienten wird die tägliche Dosis entweder auf einmal oder in getrennten Dosierungen, z. B. zweimal, dreimal oder viermal täglich, verabfolgt.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 VD 1827-Tosylat-dihydrat

6,31 g (10 mmol) VD 1827-Hydrochlorid wurden in 40 ml Wasser und 10 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren eine Lösung von 1,94 g (10 mmol) Natrium-4-toluolsulfonat in 10 ml Wasser zugetropft. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur und 2 h bei 5°C wurde der kristalline Niederschlag abgetrennt, zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen mit Fp 141-148°C (Zers.) erhalten. Wassergehalt (K.F.-Methode): 5,1%.

Das UR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 1790, 1680, 1515 und 1325 cm^-1 (vgl. Fig. 1).

Das NMR-Spektrum [(CD₃)₂SO] zeigte Signale bei δ=1,37 (s, 6H), 1,48 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,1-3,8 (m, 2H), 4,47 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 5,2 (m, 2H), 5,6 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,15 (d, J=7,5, 2H), 7,5 (m, 7H), 8,7 (bs, 3H) und 9,45 (d, J=6, 1H) ppm. Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet.

Beispiel 2 VD 1827-Tosylat-monohydrat

10 g der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung wurden bei 40°C in 40 ml Methanol gelöst. Dann wurden Impfkristalle zugesetzt, und die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Stehen über Nacht bei 5°C wurden 80 ml Isopropanol zugetropft und die Mischung 2 h bei 5°C gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit 20 ml Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Fp 151-153°C (Zers.).

Analyse:
Gefunden: C 48,90%, H 5,23%, N 7,12%, H₂O 2,70%.
Berechnet für C₃₂H₃₈N₄O₁₂S₃ · H₂O: C 48,97%, H 5,14%, N 7,14%, H₂O 2,29%.
[α] = +185° (c=1, Ethanol).

Das UR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 1780, 1685, 1510, 1410 und 1320 cm^-1 (vgl. Fig. 2).

Das Debye-Scherrer-Röntgen-Diagramm (Guinier-Kamera) unter Verwendung von CrK_a _I-Strahlung (λ=1,28962 Å) zeigte für die oben erwähnte Verbindung d-Werte (d) und Linienintensitäten (I) wie sie in der folgenden Tabelle III angeführt sind. Die Linienintensitäten wurden visuell bestimmt und wie folgt charakterisiert: st=stark, m=mittel, w=schwach.

Tabelle III

Beispiel 3 Herstellung von VD 1827-Tosylat-dihydrat

Einer Suspension von 1,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat in 25 ml Dimethylformamid wurden 2,38 ml (22 mmol) Methylacetoacetat und 3,84 g (11 mmol) wasserfreies Ampicillin zugesetzt. Die Mischung wurde 3 h bei Raumtemperatur und anschließend 18 h bei 5°C gerührt. Dann wurden 3,73 g (10 mmol) Jod-methylpenicillanat-1,1-dioxid zugesetzt und 20 min lang bei einer Temperatur von 5 bis 10°C weitergeführt. Nach Verdünnen mit 100 ml Ethylacetat wurde die Mischung viermal mit je 25 ml Wasser und mit 25 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung extrahiert, wobei eine Lösung der Zwischenverbindung, 6β-[N-(1-Methoxycarbonyl-propen-2-yl)-D-α-amino-α-phenylacetamido]-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, in Ethylacetat erhalten wurde. Diese wurde bei einem scheinbaren pH-Wert von 1 (Glas-Kalomel-Kombinationselektrode) durch Zutropfen einer Lösung von 1,90 g (10 mmol) 4-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 20 ml Ethylacetat hydrolysiert. Nach Zusatz von etwa 5 ml der Lösung wurde die Mischung angeimpft, wobei ein kristalliner Niederschlag entstand. Dann wurde die Mischung 2 h bei 5°C gerührt, die Kristalle abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Ethylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet.

Das getrocknete Produkt wurde bei 40°C in 40 ml Methanol gelöst. Dann wurden 80 ml Wasser zugesetzt, und die Kristallisation wurde durch Ankratzen und Kühlen in einem Eisbad eingeleitet. Nach 1stündigem Rühren bei 5°C wurden die Kristalle abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein Produkt erhalten, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch war.

Beispiel 4 VD 1827-Tosylat-monohydrat

Die in Beispiel 1 beschriebene Verbindung wurde im Vakuum 18 h bei 50°C getrocknet und ergab die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. Fp 151-153°C.

Analyse:
Gefunden: C 49,08%, H 5,38%, N 7,05%, H₂O 2,29%.
Berechnet für C₃₂H₃₈N₄O₁₂S₃ ·H₂O: C 48,97%, H 5,14%, N 7,14%, H₂O 2,29%.

Beispiel 5 VD 1827-Tosylat-dihydrat

Einer eisgekühlten Lösung von 415,5 g Kalium-6-[N-(1-methoxycarbonylpropen-2-yl)-D-α-amino-α-phenylacetamido]-penicillanat in 750 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren 279,1 g Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid zugesetzt. Nach 40minütigem Rühren bei etwa 5°C wurden 2 l Ethylacetat zugefügt, und die entstandene Lösung wurde mit 400 ml Wasser und anschließend mit 400 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Waschlaugen wurden zweimal mit je 400 ml Ethylacetat extrahiert, dann wurden die Ethylacetatphasen vereinigt und zweimal mit je 400 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, wobei eine Lösung mit einem Gehalt an VD 1827 mit geschützter Aminogruppe erhalten wurde. Diese Verbindung wurde bei einem scheinbaren pH-Wert von 2,5 bis 3 (Glas-Kalomel-Elektrode) durch Zugabe von 142,5 g einer Lösung von 4-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 1 l Ethylacetat hydrolysiert. Nach 1stündigem Rühren bei 5°C wurden die Kristalle abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Es wurden 550,9 g der rohen Titelverbindung erhalten.

Umkristallisation gemäß Methode A:

350 g des oben erwähnten rohen VD 1827-Tosylat-dihydrats wurden bei 40°C in 1 l Methanol gelöst, und die Lösung wurde unter Rühren mit 1 l Wasser versetzt. Die Mischung wurde angeimpft und nach Rühren und Eiskühlung während 2 h zusätzlich mit 1 l Wasser versetzt. Die entstandenen Kristalle wurden abgetrennt, mit 500 ml Wasser gewaschen, zur Entfernung des Überschusses von Wasser in 1,5 l Isopropanol aufgeschlämmt, abfiltriert und mit 1 l Hexan gewaschen. Nach Lufttrocknen wurden 286 g des reinen VD 1827-Tosylat-dihydrats erhalten.

Analyse:
Gefunden: C 47,51%, H 5,38%, N 6,92%.
Berechnet für C₃₂H₃₈N₄O₁₂S₃ · 2 H₂O: C 47,87%, H 5,27%, N 6,98%.

Diese Verbindung wurde unter Verwendung von CrK_α _I-Strahlung (λ=2,28962 Å) einer Debye-Scherrer-Röntgenbeugung (Guinier-Kamera) unterworfen und ergab die in der folgenden Tabelle angeführten d-Werte (d) und Linienintensitäten (I). Die Linienintensitäten wurden wie oben visuell bestimmt.

Tabelle IV

Umkristallisation gemäß Methode B

200 g rohes VD 1827-Tosylat-dihydrat wurden in 800 ml Methanol bei 40°C gelöst, und die Lösung wurde mit Impfkristallen versetzt. Dann wurden langsam unter Rühren 1,5 l Isopropanol zugefügt, die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit 500 ml Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Dabei wurden 169,6 g reines VD 1827-Tosylat-dihydrat erhalten.

Analyse:
Gefunden: C 48,04%, H 5,41%, N 6,96%, H₂O 4,41%.
Berechnet für C₃₂H₃₈N₄O₁₂S₃ · 2 H₂O: C 47,87%, H 5,27%, N 6,98%, H₂O 4,48%.

Beispiel 6

Zu einer Suspension von 2,97 g (5 mmol) der freien VD 1827-Base in 50 ml trockenen Ethylacetat wurde unter Rühren eine Lösung von 0,86 g (5 mmol) wasserfreier 4-Toluolsulfonsäure in 25 ml trockenem Ethylacetat zugetropft. Die erhaltene klare Lösung wurde im Vakuum eingedampft und ergab wasserfreies VD 1827-Tosylat in Form eines weißen Feststoffes.

Die wasserfreie Verbindung wurde bei 40°C in 20 ml Methanol gelöst. Dann wurden 40 ml Wasser zugesetzt, und die Kristallisation wurde durch Kratzen und Kühlen in einem Eisbad eingeleitet. Nach 1stündigem Rühren bei 5°C wurden die Kristalle abfiltriert, zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei ein Produkt erhalten wurde, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch war.

Beispiel 7 Wässerige Suspension

Komponenten
Auf 100 ml der Suspension
VD 1827-Tosylat-dihydrat\|5,00 g
Tween 20	0,05 g
Saccharose	40,00 g
Natriumcitrat	0,60 g
Natriumcarrageenat	0,40 g
Geschmackstoffe (q.s.)
	46,05 g

Der Wirkstoff wurde mikronisiert, dann wurden die anderen Bestandteile zugesetzt und die Komponenten sorgfältig miteinander vermischt, um ein gleichförmiges Produkt zu erhalten. Aus dem erhaltenen Pulver wurde durch Zusatz von gereinigtem Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 100 ml eine wässerige Suspension hergestellt.

Beispiel 8 Tabletten

Komponenten
VD 1827-Tosylat-dihydrat\|5000 g
Maisstärke	750 g
Methylcellulose	50 g
Carboxymethylstärke	250 g
Magnesiumstearat	50 g
	6100 g

Der Wirkstoff wurde mit der Maisstärke vermischt und mit einer 5%igen Lösung von Methylcellulose in entionisiertem Wasser granuliert. Nach Trocknen bei 50°C und Sieben durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,75 mm wurde das Granulat mit Carboxymethylstärke und Magnesiumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 610 mg verpreßt.

Beispiel 9 Kapseln

Komponenten
VD 1827-Tosylat-dihydrat\|250 mg
Lactose	50 mg
Methylcellulose	2,5 mg
Magnesiumstearat	2,5 mg
	305 g

Der Wirkstoff und die Lactose wurden mit einer 5%igen Lösung von Methylcellulose in entionisiertem Wasser granuliert, bei einer Temperatur von 50°C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1 mm gesiebt. Zu dem Granulat wurde Magnesiumstearat zugesetzt, die Komponenten wurden sorgfältig vermischt, und dann wurden 305 mg der Mischung in Gelatinekapseln Nr. 2 abgefüllt.

Beispiel 10 Suspension für Veterinärzwecke

VD 1827-Tosylat-dihydrat\|100 g
12-Hydroxystearin	20 g
modifiziertes Kokosnußöl	880 g
	1000 g

12-Hydroxystearin wurde bei 70°C in Kokosnußöl gelöst und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde unter Rühren VD 1827-Tosylat-dihydrat eingebracht und anschließend homogenisiert. Die erhaltene Suspension wurde in Plastikspritzen, von welchen jede 5 g der Suspension enthielt, eingefüllt.

Beispiel 11 Suspension für Veterinärzwecke

Penethamat-hydrojodid\|20 g
VD 1827-Tosylat-dihydrat	40 g
Framycetinsulfat	20 g
Aluminiummonostearat	20 g
12-Hydroxystearin	10 g
Paraffinöl	890 g
	1000 g

Aluminiummonostearat und 12-Hydroxystearin wurden bei 130°C in Paraffinöl gelöst, und die Lösung wurde auf 30°C abgekühlt. Dann wurden unter Rühren Penethamat-hydrojodid, VD 1827-Tosylat-dihydrat und Framycetinsulfat eingebracht, und hierauf wurde homogenisiert. Die Suspension wurde in Plastikspritzen eingefüllt, wobei jede Plastikspritze 5 g der Suspension enthielt.

Beispiel 12 Brausetabletten

Komponenten
VD 1827-Tosylat-monohydrat\|250 g
Citronensäure	600 g
Natriumhydrogencarbonat	400 g
Polyäthylenglycol 6000	20 g
Saccharinnatrium	20 g

Die Pulver wurden vorgemischt, gesiebt und neuerlich gemischt. Die Pulvermischungen wurden dann zu Tabletten verpreßt.

Tablettengewicht: 1290 g
Tablettenform: Kreisförmig, Durchmesser 18 mm, ebene Oberfläche.

Beispiel 13 Tabletten

Komponenten
VD 1827-Tosylat-monohydrat\|5000 g
Maisstärke	750 g
Methylcellulose	50 g
Natriumcarboxymethylstärke	250 g
Magnesiumstearat	50 g
	6100 g

Der Wirkstoff und die Maisstärke wurden vermischt und mit einer 5%igen Lösung von Methylcellulose in entionisiertem Wasser granuliert. Nach Trocknen bei 50°C und Sieben durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,75 mm wurde das Granulat mit Natriumcarboxymethylstärke und Magnesiumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 610 mg verpreßt.

Beispiel 14 Kapseln zu 250 mg

Komponenten
VD 1827-Tosylat-monohydrat\|2500 g
Poly(vinylpolypyrrolidon)	250 g
Magnesiumstearat	25 g
	2775 g

Die Komponenten wurden miteinander vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,7 mm gesiebt und in Gelatinekapseln eingefüllt, von welchen jede 277,5 mg der Pulvermischung enthielt.

Beispiel 15 Pulver für eine wässerige Suspension

Komponenten
VD 1827-Tosylat-dihydrat\|2500 g
Saccharose	30000 g
Natriumcitrat	250 g
Natriumcarboxymethylcellulose	250 g
Geschmackstoffe (q.s.)

Die Komponenten wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,5 mm gesiebt, vermischt und in Einheitsdosis-Beutel eingebracht. Jeder dieser Beutel enthielt 3,3 g Pulver, entsprechend 250 mg VD 1827-Tosylat-dihydrat.

Beispiel 16 Suppositorien zu 400 mg

Komponenten
VD 1827-Tosylat-monohydrat\|4000 g
Hartes Fett	21000 g

Das VD 1827-Tosylat-monohydrat wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,125 mm gesiebt und dann in dem geschmolzenen harten Fett, das eine Temperatur von nicht über 40°C hatte, suspendiert. Die Mischung wurde unter Verwendung einer geeigneten Suppositorienmaschine in Suppositorienformen eingebracht. Jedes Zäpfchen hatte ein Gewicht von 2,5 g, äquivalent einem Gehalt von 400 mg VD 1827-Tosylat-monohydrat.

Beispiel 17 Suspension für intramammale Anwendung

Komponenten
VD 1827-Tosylat-monohydrat\|100 g
12-Hydroxystearin	20 g
modifiziertes Kokosnußöl	880 g
	1000 g

12-Hydroxystearin wurde bei 70°C in Kokosnußöl gelöst und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde unter Rühren VD 1827-Tosylat-monohydrat eingebracht und die Mischung homogenisiert. die entstandene Suspension wurde in Plastikspritzen eingefüllt, von welchen jede 5 g der Suspension enthielt.

Beispiel 18 Mehrschichtentabletten

Jede Tablette enthält
VD 1827-Tosylat-monohydrat\|250 mg
VD 1825*)-Hydrochlorid	250 mg
Komponenten für Granulat A @	VD 1827-Tosylat-monohydrat	2500 g
Maisstärke	375 g
Methylcellulose	25 g
Natriumcarboxymethylstärke	125 g
Magnesiumstearat	25 g
	3050 g

Das Granulat A wurde wie in Beispiel 13 beschrieben hergestellt.

Die Komponenten wurden miteinander vermischt und in einer Kompressionsmaschine verpreßt. Die Preßlinge wurden zerkleinert und auf eine Korngröße von etwa 1 mm gesiebt.

Die beiden Granulate A und B wurden zu Mehrschichtentabletten verpreßt, in welchen jede Schicht ein Gewicht von 305 mg hatte.

Beispiel 19 Tabletten für eine pädiatrische Anwendung

Komponenten
VD 1827-Tosylat-monohydrat\|2500 g
Maisstärke	375 g
Methylcellulose	25 g
Natriumcarboxymethylstärke	125 g
Magnesiumstearat	25 g
	3050 g

Die Tabletten wurden entsprechend Beispiel 13 hergestellt. Jede Tablette wog 305 mg und enthielt 250 mg VD 1827-Tosylat-monohydrat.

Beispiel 20 Granulat mit Überzug

Komponenten
VD 1827-Tosylat-dihydrat\|5000 g
Maisstärke	500 g
Methylcellulose	100 g
Hydroxypropylmethylcellulose	500 g
Saccharose	20000 g
Natriumcarboxymethylcellulose	500 g
	26600 g

VD 1827-Tosylat-dihydrat und Maisstärke wurden vermischt und mit in einer geeigneten Menge Wasser gelöster Methylcellulose naß granuliert. Das getrocknete Granulat wurde zu Rohlingen geformt, und diese wurden zerkleinert. Die Körnungen von 0,5 bis 0,8 mm wurden durch Sieben abgetrennt, zu grobe und zu feine Körnungen wurden wieder in das Verfahren eingebracht. Das erhaltene Granulat wurde in einem Fließbettverfahren mit einer wässerigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose überzogen. Das überzogene Granulat wurde mit Saccharose und Natriumcarboxymethylcellulose vermischt und in Beutel gefüllt, von welchen jeder 2,66 g enthielt und einen Gehalt von 500 mg VD 1827-Tosylat-dihydrat hatte.

Beispiel 21 Tabletten

Komponenten für Granulat A
VD 1827-Tosylat-monohydrat\|2000 g
Maisstärke	300 g
Methylcellulose	20 g
Natriumcarboxymethylstärke	100 g
Magnesiumstearat	20 g
	2440 g

Das Granulat A wurde wie in Beispiel 13 beschrieben erhalten.

Komponenten für Granulat B
Pivmecillinamhydrochlorid\|2000 g
Lactose	420 g
Magnesiumstearat	20 g
	2440 g

Die Bestandteile wurden vermischt und in einer Kompressions-Tablettenmaschine verpreßt. Die Preßlinge wurden zerkleinert und auf eine Korngröße von etwa 1 mm gesiebt.

Die beiden Granulate A und B wurden zu Zweischichtentabletten, in denen jede Schicht ein Gewicht von 244 mg hatte, verpreßt. Jede Tablette enthielt 200 mg VD 1827-Tosylat-monohydrat und 200 mg Pivmecillinam-hydrochlorid.

Beispiel 22 Tabletten

Die angegebenen Komponenten wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,7 mm gesiebt, vermischt und unter Verwendung einer Kompressions-Tablettenmaschine verpreßt. Die erhaltenen Preßlinge wurden zerkleinert und zwecks Erhalt einer Korngröße von etwa 1 mm gesiebt.

Die erhaltenen Granulate wurden zu Tabletten mit einem Gewicht von je 606 mg verpreßt. Jede Tablette enthielt 250 mg VD 1827-Tosylat-monohydrat und 125 mg Pivampicillin.

Claims

1. Kristallines 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-α-amino-α-phenylacetamido)penicillanat-p-toluolsulfonat in Form des Dihydrats.

2. Kristallines 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-α-amino-α-phenylacetamido)penicillanat-p-toluolsulfonat in Form des Monohydrats.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man freies 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-α-amino-α-phenylacetamido)penicillanat, dessen Hydrochlorid oder die mit einer Amino-Schutzgruppe versehene Verbindung mit p-Toluolsulfonsäure oder deren Salzen in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln mit einem zur Bildung des gewünschten kristallinen Hydrats ausreichenden Gehalt an Wasser umsetzt.

4. Verfahren zur Herstellung des Monohydrats nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Dihydrat hergestellt nach Anspruch 3 aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von organischen Lösungsmitteln umkristallisiert.

5. Verfahren zur Herstellung des Monohydrats nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Dihydrat hergestellt nach Anspruch 3 im Vakuum bei einer Temperatur von 50°C trocknet.

6. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.