DE2236876B2 - N-Substituierte Aminocarbonsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
N-Substituierte Aminocarbonsäuren und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
und
R1 H5C2O-CO-NH-CH2-
R2 -CH-CH2-CH3
CH3
oder
R1
CH-CH2-CO-
iinu
CH,
bedeuten,
in der optisch aktiven oder optisch inaktiven Form, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Arzneimittel bestehend aus einer der N-substituierten Aminocarbonsäuren gemäß Anspruch 1 als
Wirkstoff und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
N-substituierte bzw. höhere N-Acylderivate von
Aminocarbonsäuren mit antiviraler Aktivität sind aus dor DE-OS 20 43 933 bzw. Chem. Abstr. 70, 386 (1969)
bekannt.
Die Erfindung betrifft neue, optisch aktive oder optisch inaktive N-substiluierte Aminocarbonsäuren
der allgemeinen Formel
W- Nil — CH-COOH
in der
R1 II,C,C) CO-NII — ClI,
(Il (H,
CII,
CII,
CII,
R1
CH-CH1-CO-
bedeuten,
die sich bei niedriger Toxizität durch sehr gute Antitumorwirkungen auszeichnen, in denen sie den
bekannten Antitumormitteln Bleomycin und Mitomycin C Oberlegen sind. Daneben sind die Verbindungen der
Erfindung auch gegen Influenzaviren und gegen Entzündungen wirksam, wobei sie günstigere therapeutische
Indizes als die bislang auf diesen Gebieten benutzten Verbindungen Amantadin, Hydrocortison
und Acetylsalicylsäure aufweisen.
Die neuen Verbindungen der Erfindung können sowohl in Form der freien Säure als auch in Form ihrer
pharmakologisch verträglichen Salze, insbesondere der Alkalimetallsalze, der Erdalkalisalze, der organischen
Aminsalze, wie der Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Ammonium-, Monoäthanolamin- und Diäthanolaminsalze,
angewandt werden, die gewöhnlich in Wasser löslicher als freie Säuren und auch weniger
toxisch als die freien Säuren in äquimolaren Mengen sind.
Die Verbindungen der Erfindung werden oral oder parenteral in therapeutischen Kompositionen appliziert,
die eine oder mehrere der Verbindungen als Wirkkomponente in Kombination mit einem pharmazeutischen
Träger enthalten können, der fest oder flüssig sein kann, was von der Applikationsform abhängt. Flüssige
Kompositionen können in einer für die orale Applikation bzw. die Injektion geeigneten Form von Dosierungseinheiten
konventioneller Weise zusammengesetzt werden.
Zur Herstellung der festen Kompositionen, wie Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulaten, werden die
aktiven Agentien der Erfindung mit konventionellen, festen pharmazeutischen Trägern, wie Calciumcarbonat.
Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylpectin, Methylcellulose oder Gelatine, kombiniert.
Das Verpressen der feinteiligen Ingredenzien kann durch Magnesiumstearat, Calciumstearat oder PoIyäthylenglycol
erleichtert werden.
Als oral app! 'ierbare flüssige Komposition können Emulsionen, Lösungen oder Suspensionen der aktiven
Agentien in Wasser, flüssigem Paraffin und ähnlichen pharmazeutisch verträglichen inerten Flüssigkeiten
verwendet werden, die zusätzlich oberflächenaktive Mittel, um die aktiven Agentien und die anderen
Ingredenzien in dem flüssigen Träger in Dispersion zu halten, sowie Adjuvantien zur Geschmacks- od?r
Geruchsverbesserung der Komposition enthalten '->önnen,
was an sich bekannt ist.
Zur Herstellung von Kompositionen der Erfindung für die parenterale Applikation werden zweckmäßig die
N-substituierten Aminosäuren der Erfindung in sterilisiertem Wasser dispergiert, das genügend alkalisches
Material enthüll, um die Wirksubstaii/.en /ti lösen, und
Dosierungseinheiten der Lösung in Glasflaschen abgefüllt,
die anschließend dicht verschlossen werden.
Die Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich voneinander in ihrer therapeutischen Wirkung und in
ihre Toxizität In ihrer Anwendung als Mittel gegen Influenzaviren und gegen Tumoren können die gewünschten
therapeutischen Wirkungen mit einer Dosierung von 400 mg/Tag oral oder von 200 mg/Tag
parenteral oder von oral 2000 mg/Tag oder parenteral 1000 mg/Tag erreicht werden. Einer einzigen Dosis pro
Tag wird der Vorzug gegeben. Bei der Anwendung als Mittel gegen Entzündungen werden die Verbindungen
der Erfindung in der Humantherapie gewöhnlich oral in Dosierungen von 50 bis 4000 mg/Tag angewandt
Vorzugsweise werden sie im Mengenbereich von 200 bis 2000 mg/Tag angewandt, gewöhnlich in häufig gegebenen,
einzelnen kleinen Dosierungseinheiten, vorzugsweise alle paar Stunden. Mehr oder weniger häufige und
größere sowie kleinere Dosierungseinheiten sind auch möglich.
Diejenigen der Verbindungen der Erfindung, die sowohl in den optisch aktiven (D oder L) Formen oder
in der optisch inaktiven, racemischen Form vorliegen, sind in allen Formen gleich wirksam.
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich in sehr einfacher Weise nach an sich bekannten Verfahren
herstellen. So kann die Schotten-Baumann-Reaktion zur Herstellung des N-9-Fluorenylacetyiderivats des Phenylalanins
und die Umsetzung von Urethan mit Isoleucin in Gegenwart von Formaldehyd zur Herstellung
des N-Äthylcarbaminomethylderivats des Isoleucins benutzt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der N-substituierten Aminosäuren der Erfindung,
ihrer Salze und der Kompositionen mit den Verbindungen der Erfindung als Wirkkomponente.
4,3 g DL-lsoleucin
12 ecm 37%ige Formaldehydlösung unJ
40 ecm 60%iges Äthanol
wurden erwärmt, bis sich eine homogene Lösung bildete, der man eine Lösung von
3,6 g Urethan in
3,6 g Urethan in
20 ecm Äthanol
zufügte. Die Reaktion war exotherm, und die Reaktionsmischung wurde in einen Kühlschrank gestellt, um
kristallines N-Äthylcarbaminomethyl-DL-isoleucin auszufällen,
das man abfiltrierte, mit Aceton wusch und aus Dimethylformamid umkristallisierte. Die reinen plättchenförmigen
Kristalle wogen 3,0 g (40% Ausbeute) und schmolzen bei 166°C.
Elementaranalyse:
berechnet für Ci0H2OO4N2 (%):
berechnet für Ci0H2OO4N2 (%):
C 51,70 H 8,68 N 12,06
gefunden (%):
gefunden (%):
C 51,78 H 8,56 N 12,12
Eine Lösung von
4,8 g9-Fluorenylacetylchlorid in
20 ecm Äther
20 ecm Äther
tropfte man innerhalb von 20 Minuten unter Rühren einer Mischung von
3,3 g L.-Phenylalanin,
8 ecm I0°/oiger Natronlauge und
100 ecm IO%iger Natriumearbonallösung
8 ecm I0°/oiger Natronlauge und
100 ecm IO%iger Natriumearbonallösung
bei Raumtemperatur zu, setzte das Rühren weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur fort, machte die Reaktionsmischung
dann mit verdünnter Salzsäure kongorotsauer, filtrierte das ausgefallene kristalline
-, N-9-FluorenyIacetyl-L-phenylalanin ab und kristallisierte
es aus Aceton um. Die reinen Kristalle wogen 5,9 g (80% Ausbeute) und schmolzen bei 188° C.
Elementaranalyse:
berechnet für C24H21O3N (%):
i" C 77,60 H 5,69 N 3,77
i" C 77,60 H 5,69 N 3,77
gefunden (%):
C 77,14 H 53 N 3,61
C 77,14 H 53 N 3,61
0,01 Mol der Verbindung des Beispiels 1 oder des Beispiels 2 gab man zu einer 5%igen wäßrigen Lösung,
die C,84 g (0,01 Mol) Natriumbicarbonat enthielt, wobei sich eine klare Lösung bildete, die man unter
vermindertem Druck einengte, um das Natriumsalz der Verbindung des Beispiels 1 bzw. des Beispiels 2 zu
kristallisieren.
r, 0,01 Mol der Verbindung des Beispiels 1 oder des Beispiels 2 gab man zu einer 10%igen wäßrigen Losung;,
dit 0,56 g Kaliumhydroxid enthielt, wobei sich eine klare Lösung bildete, die man unter vermindertem Druck
einengte, um das Kaliumsalz der Verbindung des
in Beispiels 1 bzw. des Beispiels 2 zur Kristallisation zu
bringen.
0,01 Mol der Verbindung des Beispiels 1 oder des Γι Beispiels 2 gab man zu überschüssiger, 28%iger
konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung, wobei sich eine klare Lösung bildete, die man unter vermindertem
Druck einengte, um das Ammoniumsalz der Verbindung des Beispiels 1 bzw. des Beispiels 2 zu kristallisieren.
0,01 Mo! der Verbindung des Beispiels 1 oder des Beispiels 2 gab man zu einer wäßrigen Lösung, die 0,61 g
(0,01 Mol) Monoäthanolamin enthielt, wobei sich eine klare Lösung bildete, aus der das Monoäthanolamin der
Verbindung des Beispiels 1 bzw. des Beispiels 2 durch Konzentration der Lösung hergestellt wurde. In
ähnlicher Weise wurde das Diäthanolaminsalz der Verbindung des Beispiels 1 bzw. des Beispiels 2 unter
"■ο Verwendung der äquivalenten Menge Diäthanolamin
anstelle von Monoäthanolamin erhalten.
1000 Kapseln für die orale Anwendung, von denen Vi eine jede 200 mg der Verbindung des Beispiels 1 bzw.
des Beispiels 2 enthielt, wurden aus folgenden Materialien hergestellt:
Verbindung der Beispiele :
Maisstärke
Talcum
Magnesiumstearat
oder 2
200 g
150g
80 g
2.6 g
Die Materialien wurden gründlieh miteinander vermischt und in üblicher Weise zu Kapseln verpreßt.
Die Kapseln eigneicn sich zur Behandlung von Infektionen mit dem Influenzavirus und von Entzündungen
durch orale Applikation von 1 bis 2 Kapseln alle b Stunden.
1000 Tabletten für die orale Anwendung, von denen
eine jede 200 mg der Verbindung des Beispiels 1 bzw. des Beispiels 2 enthielt, wurcen aus folgenden
Materialien hergestellt:
Verbindung der Beispiele 1 oder 2 200 g
Lactose 50 g
Maisstärke 30 g
Magnesiumstearat 3,0 g
Magnesiumstearat 3,0 g
leichtes, flüssiges Petrolatum 1,2 g
Die Ingredenzien wurden gründlich miteinander vermischt und zerkleinert Die Stückchen wurden
zerkleinert, indem man sie durch ein Sieb Nr. 17 trieb. Das erhaltene Granulat verpreßte man dann zu
Tabletten, von denen eine jede 200 mg der Verbindung der Beispiele 1 oder 2 enthielt
Eine sterile wäßrige Lösung für intramuskuläre Applikation mit 200 mg der Verbindung der Beispiele 1
oder 2 als Natriumsalz in 1 ecm wurde aus folgenden Ingredenzien hergestellt:
Verbindung der Beispiele 1 oder 2 200 mg
10%ige Natronlauge
Wasser für Injektionslösung 1000 ecm
Dem Wasser wurde die Verbindung der Beispiele 1 oder 2 und soviel Natriumhydroxid zugesetzt, daß sich
eine Lösung von pH 7,2 bildete, die dann durch Filtration sterelisiert wurde. 1 ccm-Mengen der sterilen
Lösungen wurden aseptisch in sterile Glasflaschen abgefüllt und gefroren. Nachdem das Wasser im
Hochvakuum entfernt war, wurden die Glasflaschen mit dem lyophilisierten Pulver dicht verschlossen. Unmittelbar
vor dem Gebrauch wurde der Glasflasche soviel steriles Wasser für die Injektion zugefügt, daß 1 ecm
Lösung erhalten wurde.
Die physiologischen Wirkungen der Verbindungen der Erfindung werden durch folgende Beispiele
veranschaulicht.
Beispiel 10
Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 wurden in verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat aufgelöst,
die erhaltenen Lösungen sterilisiert, indem man sie durch ein mikroporöses Filter hindurchführte, und
einzelne Dosen verschiedener Stärke intraperitoneal Mäusen in einem Standardtoxizitätstest injezierte. Es
wurden männliche Mäuse mit einem Gewicht von 10 bis 12 g benutzt. Die mittlere letale Dosis (DLm) wurde 1
Woche nach der Injektion bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Zum
Vergleich wurden die bekannten antiviralen Agentien Amantadin (1-Adamantanamin) und die bekannten
entzündungshemmenden Agentien Hydrocortison und Acetylsalicylbäure untersucht.
Verbindung
der Beispiele
der Beispiele
LD50
(mg/kg)
(mg/kg)
1 1500
2 175
Amantadin 233
Hydrocortison 1250
Acetylsalicylsäure 790
Amantadin 233
Hydrocortison 1250
Acetylsalicylsäure 790
Beisp iel 11
Gruppen von je 10 Mäusen wurden intraperitoneal Einzeldosen der Lösungen der Verbindung des Beispiels
2 und von Amantadin (Herstellung wie in Beispiel 9 beschrieben) und physiologische Salzlösung als Kontrolle
injiziert, und zwar nachdem sie 2 Stunden zuvor intranasal mit Influenzavirus A-2/Adachi/Tokyo 57
infiziert worden waren.
Die Mäuse, die 14 Tage nach der Infektion überlebten, wurden getötet und die Lungen aller untersuchten
Mäuse auf Verhärtungen untersucht. Die gemachten Beobachtungen wurden nach den Kriterien von
Ledinko ausgewertet, wobei folgende Punktbewertung vorgenommen wurde:
5 Maus starb innerhalb von 5 Tagen nach der Injektion; die ganze Lunge war verhärtet.
4 Maus überlebte mindestens 5 Tage, aber die gesamte Lunge war verhärtet.
3 75% der Lunge war verhärtet.
2 50% der Lunge war verhärtet.
2 50% der Lunge war verhärtet.
3:> 1 25% der Lunge war verhärtet.
0,5 5 bis 15% der Lunge war verhärtet.
0,5 5 bis 15% der Lunge war verhärtet.
In Tabelle 2 ist die Mortalität und die Hemmwirkung (Durchschnittswert der VerhärtungspunKte) für alle
4» Gruppen von je 10 Mäusen und die angewandte Dosis,
die nahezu Vs der LD50 betrug, zusammengestellt.
| Probe | Dosis | Mortalität | Hemm |
| wirkung | |||
| behänd. | behänd. | ||
| Gruppe/ | Gruppe/ | ||
| unbehand. | unbehand. | ||
| (mg/kg) | Gruppe | Gruppe | |
| Amantadin | 60 | 6/10 | 2,9/4,0 |
| Verbindung | 35 | 4/10 | 2,7/4,2 |
| des Beisp. 2 |
Beispiel 12
Gruppen von 3 Mäuser, mit einem Gewicht von je 20
bis 30 g wurden intraperitoneal 1 000 000 Ehrlich Ascitestumor-Zellen pro 10 g Körpergewicht injiziert;
unmittelbar nach der Injektion und einmal pro Tag an 5 aufeinanderfolgenden Tagen wurde den Mäusen intraperitoneal
eine Lösung der 2 Verbindungen der Erfindung (Herstellung nach Beispiel 9) injiziert,
während die anderen als Kontrollgruppe vorgesehen wurden.
Nach 10 Tagen wurden die Mäuse getötet und die Anzahl der Tumorzellen in der Ascites gezählt, wobei
der Prozentsatz der Inhibition des Tumorzellenwachstums nach folgender Formel berechnet wurde:
Inhibitionsprozentsatz =
Anzahl de: Tumorzellen in unbehandelter Gruppe -
Anzahl der Tumorzellen in behandelter Gruppe Anzahl der Tumorzellen in unbehandelter Gruppe
100
Auch die Mäuse wurden alle Tage gewogen, und der Inhibitionsprozentsatz der Körpergewichtszunahnie wurde
nach folgender Formel berechnet:
Inhibitionsprozentsatz =
Körpergewicht*) der unbehundelten Gruppe -
Körpergewicht*) der behandelten Gruppe Körpergewicht*) der unbehandelten Gruppe
100
*! Unter Körpergewich! ist die diirclischniitlioiic Gewichisveränderung rom Beginn bis i0 lage zu verstehen.
Die Ergebnisse, verglichen mit denen der unbehandel- geprüft; die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4
ten Gruppe und mit denen der Gruppe, die mit den zusammengestellt,
bekannten Antitumormitteln Mitomycin-C und Bleomy- 20 -pabelle
ein behandelt worden sind, sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Die tätliche Dosis betrug 1/10 LD50·
Prozentsatz der Prozentsatz der Körpergewichts- Hemmung des
zunähme Tumorzellen
wachstums
| Kontrollversuch | - |
| Mitomycin-C | 73,8 |
| Bleomycin | 35,5 |
| Verbindung | 87,3 |
| des Beispiels 1 | |
| Verbindung | 48,3 |
| des Beispiels 2 |
99,0
75,4 80,2
Die Antitumoraktivitäten der 2 Verbindungen wurden auch gegenüber Sarcoma 180 festen Tumorzellen
| Probe | tägl. | Durch | Prozentsatz |
| Dosis*) | schnittliche | der | |
| Differenz | Hemmung | ||
| des Körper | des Tumor | ||
| gewichts | wachstums | ||
| (mg/kg) | (B)") | ||
| + SD | |||
| Kontrollversuch | 5,3 ±3,1 | _ | |
| Mitomycin-C | 1,5 | 2,5 ±1,8 | 71,7 |
| Verbindung | 300 | 3,7 ±1,5 | 82,3 |
| des Beisp. 1 | |||
| Verbindung | 35 | 4,1 ±2,1 | 60,5 |
| des Beisp. 2 |
Bemerkung:
*) Appliziert einmal pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden
Tagen. Beginn 24 Stunden nach der Tumorimplantation. **) Durchschnittliche Gewichtsveränderung von Beginn bis
24 Tage.
Claims (1)
1. N-substituierte Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel:
R'—NH-CH-COOH
in der
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|---|---|---|---|
| JP6325271A JPS4828612A (de) | 1971-08-19 | 1971-08-19 | |
| JP6325171A JPS5313626B2 (de) | 1971-08-19 | 1971-08-19 | |
| JP6325071A JPS5218176B2 (de) | 1971-08-19 | 1971-08-19 |
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|---|---|
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| DE2236876C3 DE2236876C3 (de) | 1981-02-12 |
Family
ID=27298102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| FR2508444A1 (fr) * | 1981-06-29 | 1982-12-31 | Irceba | Nouveaux derives sulfonyle du tryptophane utiles en tant que medicaments et leur procede de preparation |
| JP2002514180A (ja) * | 1996-09-04 | 2002-05-14 | ワーナー―ランバート・コンパニー | マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害するための化合物およびその方法 |
| AU4007699A (en) * | 1998-05-21 | 1999-12-06 | Mark Anderson | A method for stimulation of defensin production by exposure to isoleucin |
| DE10112882A1 (de) * | 2001-03-15 | 2002-09-19 | Max Delbrueck Centrum | Verwendung von Tryptophan-Derivaten zur spezifischen zytostatischen Behandlung von Serotonin-produzierenden Tumoren |
| DE10321759B4 (de) * | 2003-05-15 | 2006-04-27 | Henkel Kgaa | Verfahren zur Sprühtrocknung rieselfähiger Wertstoffe |
-
1972
- 1972-07-27 DE DE2236876A patent/DE2236876C3/de not_active Expired
- 1972-08-10 GB GB3874872A patent/GB1351437A/en not_active Expired
- 1972-08-18 NL NL7211361A patent/NL7211361A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-08-18 FR FR7229667A patent/FR2150803B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| DE2236876A1 (de) | 1973-03-01 |
| FR2150803B1 (de) | 1975-10-17 |
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| GB1351437A (en) | 1974-05-01 |
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