DE2065966C3 - N-Fluorenyl-sulfonyl-aminocarbonsäuren sowie diese enthaltende Mittel - Google Patents

N-Fluorenyl-sulfonyl-aminocarbonsäuren sowie diese enthaltende Mittel

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DE2065966C3
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Tadashi Kawasaki Suyama
Takeshi Sagamihara Toyoda
Shigeshi Toyoshima
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Description

CH(CH3)2
—CH-COOH
NO2
CH,-—CH-COOH
bedeuten, ihre optisch aktiven Formen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
2. Pharmazeutische Mittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Hilfs-und/oder Trägerstoffen.
Die Verbindungen der Erfindung werden oral oder parenteral in therapeutischen Kompositionen appliziert, die eine der Verbindungen als Wirkstoff in Kombination mit einem üblichen pharmazeutischen Träger enthalten, der je nach der beabsichtigten Anwendungsart fest oder flüssig sein kann. In konventioneller Weise können flüssige Kompositionen für orale Applikation oder für Injektionen in Dosierungseinheitsformen formuliert werden.
ίο Die Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich untereinander in ihrer therapeutischen Wirksamkeit und ihrer ToxizitäL Die gewünschten therapeutischen Effekte können bei einigen mit e?ner Dosierung von 400 mg/Tag bei oraler Applikation oder von 200 mg/Tag bei parenteraler Applikation erreicht werden, während von anderen oral eine Menge von 2000 mg/Tag oder parenteral von 1000 mg/Tag verabreicht werden muß. Der Verabreichung in einer einzigen Tagesdosis wird der Vorzug gegeben.
Die gemäß Erfindung verwendeten Verbindungen,
die sowohl in optisch aktiven (D oder L)-Formen oder in der optisch Inaktiven racemischen Form auftreten, sind in allen Formen gleich wirksam.
Die neuen N-Sulfonyl-aminocarbonsäuren lassen sich
nach an sich bekannten Methoden leicht herstellen. So kann z. B. die Schotten-Baumann-Reaktion zur Herstellung des N-2-Fluorensulfonylderivats von ^-Alanin, Valin und 4-Nitrophenylalanin benutzt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der N-substituierten Aminosäuren der Erfindung, ihrer Salze und der Kompositionen, die sie als aktive Komponenten enthalten.
Es wurde gefunden, daß N-Fluorenyl-suifonyl-aminocarbonsäuren der Formel
35
Beispiel 1
worin
oder
SO2-NH-R
-CH2-CH2-COOH
CH(CH3J2
—CH-COOH
—CH-COOH
Eine Lösung von 5,3 g 2-Fluorensulfonylchlorid in 150 ecm Aceton tropfte man innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 1,8 g ß-Alanin in einer Mischung aus 10 ecm 10%iger Natronlauge und einer Lösung von 53 g Natriumcarbonat in 50 ecm Wasser bei Raumtemperatur, setzte das Rühren 30 Minuten auf einem Wasserbad bei 50° C und dann weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur fort. Nach Ansäuern der Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure und Abdestillieren des Acetons im Vakuum kristallisierte N-2-Fluorensulfonyl-J5-alanin aus, das man abfiltrierte, mit Wasser wusch und aus Dioxan umkristallisierte. Man erhielt 5,5 g (87% Ausbeute) reine plättchenförmige Kristalle. Smp. 187°C.
Elementaranalyse für Ci6Hi5O4NS:
Berechnet: C 60,55, H 4,76, N 4,41%;
gefunden: C 60,54, H 4,58, N 4,30%.
bedeuten, sehr wertvolle Mittel gegenüber dem Influenzavirus darstellen, wobei sie eine geringere Toxizität und eine höhere Wirksamkeit aufweisen, als die bekannten Antivirus-Mittel Amantadine und Rimantadine.
Die Verbindungen der Erfindung können als freie Säure oder in Form ihrer pharmazeutisch anwendbaren Salze, insbesondere als Salze mit Alkalien, Erdalkalien, organischen Aminen und dergleichen, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Ammonium-, Monoäthanolaminsowie Diäthanolaminsalze, angewendet werden, die gewöhnlich wasserlöslicher als die freien Säuren und in äquimolaren Mengen nicht toxischer als die freien Säuren sind.
Beispiel 2
Eine Lösung von 8 g 2-FIuorensulfonylchlorid in 240 ecm Aceton tropfte man unter Rühren bei Raumtemperatur einer Lösung von 3,5 g L· Valin in einer Mischung aus 20 ecm 10%iger Natronlauge und 5,3 g Natriumcarbonat in 50 ecm Wasser zu, rührte die erhaltene Reaktionsmischung bei 500C 30 Minuten auf einem Wasserbad und dann weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur, säuerte danach an und dampfte teilweise i. V. ein, um das Aceton zu entfernen und die Kristallisation von N-2-Fluorensulfonyl-L-valin herbeizuführen. Die Kristalle filtrierte man ab, wusch sie mit Wasser und kristallisierte sie aus verdünntem Aceton um. Man erhielt 7,0 g (70% Ausbeute) reine säulenförmi-
3 4
ge Kristalle. Smp. 220°C [«]f =+22,33° (c=2,060. Die Natriumsalze der übrigen beiden N-substituierten
Aceton). Aminosäuren wurden in gleicher Weise hergestellt Elementaranalyse für CigHi9O4NS: Beispiel 5
SrS?" fS H 557 N 377%: » 3.17g (0,01 Mol) N-2-FIuorensulfonyl-ß-a.anin gab
gefunden: C62.43, H 5.57, N3,77%. ^ zu ^ loyoigen wäßrigeh Lasui^die. 0,56g
Kaliumhydroxyd enthielt, wobei sich eine klare Lösung Beispiel 3 bildete, die man unter vermindertem Druck einengte,
um das Kaliumsalz des N-2-Fluorensulfonyl-jS-alanins
Eine Lösung von 5,3 g 2-FluorsulfpnylchIqrid in io zur Kristallisation zu bringen.
150 ecm Aceton tropfte man unter Rühren innerhalb Die Kaliumsalze der anderen beiden N-substituierten
von 30 Minuten einer Lösung von 4,2 g DL-4-Nitrophe- Aminosäuren wurden in gleicher Weise hergestellt
nylalanin in einer Mischung aus 20 ecm 10%iger . . .
Natronlauge und 5,3 g Natriumcarbonat in 50 ecm Beispiel b Wasser bei Raumtemperatur zu, rührte die erhaltene 15 3,17 g (0,01 Mol) N-2-Fluorensulfonyl-ß-alanin gab Reaktionsmischung dann 30 Minuten bei 500C auf man zu einem Überschuß an 28%iger wäßriger
einem Wasserbad und danach 3 Stunden bei Raumtem- Ammoniaklösung, wobei sich eine klare Lösung bildete,
peratur. Nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure die man unter vermindertem Druck einengte, um das
und Abdampfen des Äcetpns fiel kristallines N-2-Fluo- Ammoniumsalz des N-2-Fluorensulfonyl-L-alanins zur
rensuIfpnyKPL-4-nitrbphenylaIahin aus, das man abfil- 20 Kristallisation zu bringen.
trierte, mit Wasser wusch und in Dioxan umkristaJlisier- Die Ammoniumsalze der übrigen beiden N-substitu-
te. Man erhielt 5 g (57% Ausbeute) reine, sehr kleine ierten Aminosäuren wurden in gleicher Weise herge-
Kristalle.Smp.261°C. stellt Elementaranalyse für C22HieOeN2S: Beispiel 7
S2 S H ^ K If2% 25 3·17« (°·01 Mo» N-2-F,uorensu,fony,-Manin gab
H 4,Ji, N b,i2%. man ^ elnef wäßrigen Lösung die m g (001 Mo]) Monoäthanolamin enthielt wobei sich eine klare Beispiel 4 Lösung bildete, aus der man durch Einengen der Lösung
30 das Monoäthanolaminsalz herstellte. In analoger Weise
3,17 g (0,01 Mol) N-2-Fluorensulfonyl-ß-alanin wur- stellte man unter Verwendung der äquivalenten Menge
den zu einer 5%igen wäßrigen Lösung, die 0,84 g (0,01 Diäthanolamin anstelle des Monoäthanolamins das
Mol) Natriumbicarbonat enthielt, gegeben, wobei sich Diäthanolaminsalz her.
eine klare Lösung bildete, die man unter vermindertem Die Mono- oder Diäthanolaminsalze der übrigen
Druck einengte, um das Natriumsalz des N-2-Fluoren- 35 beiden N-substituierten Aminosäuren wurden in glei-
sulfonyl-JJ-alanins zur Kristallisation zu bringen. eher Weise hergestellt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N-Fluorenyl-sulfonyl-aminocarbonsäuren der Formel:
SO2NH-R
worm
oder
R-CH2-CH2-COOH
DE2065966A 1969-09-06 1970-09-04 N-Fluorenyl-sulfonyl-aminocarbonsäuren sowie diese enthaltende Mittel Expired DE2065966C3 (de)

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DE2065966A1 DE2065966A1 (de) 1977-07-14
DE2065966B2 DE2065966B2 (de) 1978-03-02
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KR20000068414A (ko) * 1996-09-04 2000-11-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 및 그의 치료적 용도

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