CH392497A - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-cyclohexyl-harnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Benzolsulfonyl-cyclohexyl-harnstoffen   
Es ist bereits bekannt, dass Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind [vergleiche beispielsweise Arzneimittel-Forschung, 8, S. 448-454   (1958)1.    Ins   besondere der N - N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-n-      butyl-hamstoff    hat auf Grund seiner guten blutzukkersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit in der Diabetestherapie grosse Bedeutung erlangt.



   Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 in der R ein Wasserstoffatom, ein   Chlor- oder    Bromatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Sulfonylharnstoffe der angegebenen Formel, indem man einen    N-Benzolsulfonyl-N'-(methyl-cyclohexyl)-isoharnstoff-    äther der Formel
EMI1.2     
   worin R2 l einen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise    eine Alkylgruppe mit   14    Kohlenstoffatomen bedeutet, hydrolysiert.



   Die Herstellungsmethode kann hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Um die Verfahrensprodukte in einer möglichst reinen Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak auf, filtriert von ungelösten Bestandteilen ab und gewinnt durch Ansäuern den gewünschten Benzol-sulfonyl-methylcyclohexyl-harnstoff.



   Als Ausgangsstoff verwendet man solche Verbindungen, die einen R-substituierten Benzolrest enthalten.



   Als Reste R kommen in Betracht:
Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl sowie die entsprechenden Alkoxygruppen; vorzugsweise werden 4-Chlorbenzol-, Toluol- bzw. 4-Methoxybenzol-Verbindungen herangezogen, jedoch kann sich der Substituent auch in anderen Stellungen befinden.



  Anderseits werden solche Ausgangsverbindungen verwendet, welche Methylcyclohexylreste enthalten; dabei kann der Cyclohexylrest in verschiedenen Stellungen durch die Methylgruppe substituiert sein.



   Die Herstellung der   N-Benzolsulfonyl-N'-(methyl-    cyclohexyl)-isoharnstoffäther kann durch Umsetzung von entsprechenden Isoharnstoffäthern mit entsprechenden Benzolsulfonsäurehalogeniden vorgenommen werden. Anstelle von Isoharnstoffäthern können auch in anderer Weise basifizierte Harnstoff-Derivate, wie Guanidine oder Salze von mono-R'-substituierten Parabansäuren mit tert. Aminen mit entsprechenden Benzolsulfonsäurehalogeniden umgesetzt werden.



  Durch Hydrolyse auch dieser Produkte erhält man  ebenso wie durch Hydrolyse der N-Benzolsulfonyl   N'- (methyl-cyclohexyl)-isoharnstoffäther die ge-    wünschten Verfahrenserzeugnisse.



   Die neuen Sulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. an Hunden und Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in den iiblichen Dosen von 400 mg/kg (Kaninchen) bzw.



   100   mg ! kg    (Hund) verfütterte und den Blutzuckerwert in der üblichen Weise nach Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer hinaus bestimmte. So wurde z. B. ermittelt, dass der N-(4-Methyl-benzol  sulfonyl)-N'-(4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff    nach drei bis sechs Stunden beim Kaninchen eine maximale Blutzuckersenkung von etwa   50%    bewirkte, während der seit langem als orales Antidiabetikum bekannte und in grossem Umfang angewendete N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff im analogen Versuch nur eine Senkung um etwa 40% zeigte. Um die stärkere Wirksamkeit der Verfahrensprodukte gegenüber der zuletzt genannten Verbindung nachzuprüfen, wurden Vergleichsversuche an Hunden durch Verfütterung einer niedrigen Testdosis von 5 mg/kg durchgeführt.

   Als Ergebnis dieser Versuche konnte festgestellt werden, dass beispielsweise der   N- (4 -       Methyl - benzolsulfonyl) - N' - (4' - methyl - cyclohexyl)-    harnstoff nach zwei Stunden den Blutzuckerspiegel der Versuchstiere um   3n    zu senken vermag, während für den bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl) N'-n-butyl-harnstoff im gleichzeitig laufenden Kontrollversuch nur eine Senkung des Blutzuckerspiegels   um 22, eS festgestellt wurde.

   Auch der N-(4-Methoxybenzolsulfonyl) - N' - (4' - methyl - cyclohexyl)-harnstoff    zeigte im obigen Versuch eine dem bekannten N  (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff    überlegene Wirkung. 5 mg/kg verursachten nach zwei Stunden eine Senkung des Blutzuckerspiegels um   24S,    nach sechs Stunden um   27%,    nach 24 Stunden um 14%, während die entsprechenden Zahlen für N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff im gleichzeitig durchgeführten Kontrollversuch bei   22%,    24% und 7% lagen.



   Infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen die Verfahrensprodukte keine chemotherapeutische Wirksamkeit auf, so dass bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora bzw. einer Resistenzentwicklung pathogener Keime usw. besteht. Infolge dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich vorteilhaft von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum in der Praxis verwendeten N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff.



   Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden:
Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat usw., enthalten.



   Als Einzeldosis werden im allgemeinen 0,2-2 g verabreicht.



   Beispiel
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4'-methyl cyclohexyl)-harnstoff
31 g 4-Methyl-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt   202-2030C,    hergestellt aus dem Hydrochlorid von trans-4-Methyl-cyclohexylamin durch Umsetzung mit Kaliumcyanat, werden mit 19   ml    Dimethylsulfat durch Erhitzen auf dem Dampfbad zur Reaktion gebracht. Nach einer halben Stunde wird die klare Lösung gekühlt und in 100 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren gleichzeitig eine Lösung von 40 g p-Toluolsulfochlorid in
120 ml Aceton sowie eine Lösung von 18 g Natriumhydroxyd in 100   ml    Wasser in der Weise zugetropft, dass die Temperatur nicht über   40O C    ansteigt und das Reaktionsgemisch alkalisch bleibt. Man rührt eine Stunde nach, kühlt und saugt den Niederschlag dann ab.

   Der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)
N'-   (4' - methyl - cyclohexyl) - isoharnstoffmethyläther    schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser bei   139-1400    C.



   28 g dieser Verbindung werden mit 60 ml konzentrierter Salzsäure 30 Minuten lang auf dem Dampfbad erwärmt. Unter Gasentwicklung bildet sich ein dicker, farbloser Brei. Dieser wird in   1% dem    Ammoniak gelöst, die Lösung über Kohle filtriert und mit verdünnter Salzsäure wieder gefällt.



  Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol/ Wasser beträgt der Schmelzpunkt des N-(4-Methyl  benzolsulfonyl) - N'- (4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoffs      183-184     C.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-cyclohexylharnstoffen der Formel EMI2.1 worin R ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen N-Benzolsulfonyl-N'-(methylcyclohexyl)-isoharnstoffäther der Formel EMI3.1 worin R2 einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, hydrolysiert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Produkte mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.