DE1157211B - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number
DE1157211B
DE1157211B DEF34554A DEF0034554A DE1157211B DE 1157211 B DE1157211 B DE 1157211B DE F34554 A DEF34554 A DE F34554A DE F0034554 A DEF0034554 A DE F0034554A DE 1157211 B DE1157211 B DE 1157211B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
amines
radical
group
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEF34554A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Gerhard Korger
Dr Walter Aumueller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DEF34554A priority Critical patent/DE1157211B/de
Priority to US210579A priority patent/US3202680A/en
Priority to CH90167A priority patent/CH459178A/de
Priority to CH90367A priority patent/CH459979A/de
Priority to CH896162A priority patent/CH441274A/de
Priority to CH90267A priority patent/CH459978A/de
Priority to SE8255/62A priority patent/SE309583B/xx
Priority to SE11614/65A priority patent/SE316463B/xx
Priority to DK374663AA priority patent/DK102852C/da
Priority to DK374763AA priority patent/DK104977C/da
Priority to DK374863AA priority patent/DK102853C/da
Priority to GB29217/62A priority patent/GB1006881A/en
Publication of DE1157211B publication Critical patent/DE1157211B/de
Priority to SE1161265A priority patent/SE315877B/xx
Priority to SE1161365A priority patent/SE315878B/xx
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/59—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von B enzolsulfonylharnstoffen Es ist bereits bekannt, daß Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. beispielsweise Arzneimittel-Forschung, Bd. 8 [1958], S. 448 bis 454). Insbesondere der N-(4-Metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt.
  • Es wurde nun gefunden, daß auch Benzolsulfonylharnstoffe der Formel worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, X eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und R1 einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste, falls sie 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein können, oder eine Benzyl- oder ß-Phenyläthylgruppe bedeutet, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und auf Grund ihrer starken Wirksamkeit als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind.
  • Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung derartiger Benzolsulfonylharnstoffe.
  • Zu ihrer Herstellung werden entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit Aminen der Formel R1 NIlL umgesetzt. An Stelle dieser Amine können auch deren Derivate, beispielsweise entsprechend formylierte Amine, eingesetzt werden und die erhaltenen Verfahrenserzeugnisse durch Verseifung in die gewünschten Produkte übergeführt werden. Man kann aber auch in umgekehrterReaktion die Benzolsulfonylharnstoffe dadurch gewinnen, daß man Isocyanate der Formel R1-NCO mit entsprechend substituierten Benzolsulfonsäureamiden, zweckmäßig mit deren Salzen, zur Reaktion bringt.
  • An Stelle der Benzolsulfonylisocyanate sowie der Isocyanate der Formel R1--NCO können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren. Man kann auch entsprechend substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäureester, die in der Esterkomponente eine niedere Alkylgruppe oder einen Phenylrest aufweisen, bzw. auch entsprechende Benzolsulfonylmonothiocarbaminsäureester mit Aminen der Formel R1 - NH2 oder in umgekehrter Weise Carbaminsäureester der Formel R1-NH-COOR2, worin R2 eine niedere Alkylgruppe oder einen Phenylrest bedeutet, bzw. Monothiocarbaminsäureester mit entsprechend substituierten Benzolsulfonsäureamiden zur Umsetzung bringen.
  • Auch Carbaminsäurehalogenide lassen sich mit Erfolg verwenden. So kann man die gewünschten Verbindungen aus entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogeniden und Aminen der Formel R1-NH2, bzw. auch umgekehrt aus Carbaminsäurehalogeniden der Formel R1-NH-CO-Hal und entsprechend substituierten Benzolsulfonsäureamiden erhalten. Weiterhin lassen sich auch entsprechende, an dem der Sulfonylgruppe abgewandten Ende unsubstituierte oder durch andere Alkylgruppen oder Arylreste ein- oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit Aminen der Formel R'-NH2, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verbindungen überführen.
  • An Stelle der genannten Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe bzw. auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe geeignet. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen der Formel R1-NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 100"C erhitzen. Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R'-NH-CO-NH2 oder acylierten Harnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH-acyl, worin »acyl« einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Diphenylharnstoffen der Formel RI-NH-CO-N(C,H,), auszugehen und diese mit entsprechend substituierten Benzolsulfonsäureamiden umzusetzen. Ferner kann man basifizierte Harnstoffderivate, z. B. Isoharnstoffäther, oder Salze von Mono-R1-substituierten Parabansäuren mit tert.Aminen mit entsprechend substituierten Benzolsulfonsäurehalogeniden zur Umsetzung bringen und die erhaltenen Sulfonylisohamstoffäther bzw. Sulfonylparabansäuren durch Hydrolyse in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführen.
  • Ebenso kann man auch entsprechend substituierte Benzolsulfonylguanidine herstellen und durch Hydrolyse in die neuen Benzolsulfonylharnstoffe umwandeln.
  • Weiterhin ist es auch möglich, die entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffe herzustellen und aus diesen Verbindungen das Schwefelatom der Thioharnstoffgruppe in üblicher Weise, beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen, oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd und salpetriger Säure, durch ein Sauerstoffatom zu ersetzen. Schließlich kann man die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe auch durch Oxydation entsprechender Sulfenyl- und Sulfinylharnstoffe gewinnen.
  • Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäß der Erfindung einerseits solche Benzolsulfonsäurehalogenide, -amide, -isocyanate, -urethane, -harnstoffe, -isoharnstoffäther, -guanidine, -thioharnstoffe, -parabansäuren in Betracht, die in p-Stellung zur Sulfonylgruppe eine Alkoxy-alkoxy-Gruppe tragen.
  • Beispielsweise seien genannt: fl-Methoxy-äthoxy, fl -Äthoxy- äthoxy, ß - Propoxy- äthoxy, ft - n - Butoxyäthoxy, ß - Is obutoxy - äthoxy, ß - Amyloxy - äthoxy, S-Hexyloxy-äthoxy, B-Methoxy-propoxy, p-Äthoxypropoxy, y-Methoxy-propoxy, y-Athoxy-propoxy.
  • Zur Herstellung der p-Alkoxy-alkoxy-benzolsulfonsäurederivate geht man zweckmäßig von entsprechenden Alkoxy-alkoxybenzolen aus und setzt diese nach an sich bekannten Methoden mit Amidosulfosäure in der Schmelze zu p-Alkoxy-alkoxy-benzolsulfonsäuren um, aus denen man nach üblichen Methoden die entsprechenden Sulfonsäurehalogenide gewinnen kann. Aus den Sulfonsäurechloriden bzw. -amiden sind weitere, gegebenenfalls als Ausgangsmaterial dienende Benzolsulfonsäurederivate (wie z. B. Carbaminsäureester, Harnstoffe, Isoharnstoffäther) nach an sich bekannten Methoden herstellbar.
  • Als Reaktionskomponenten der vorstehend genannten Sulfonylverbindungen kommen z. B. folgende Amine der Formel R'-NH2 in Betracht: Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, Butylamin-(l), Butylamin-(2), 2-Methyl-propylamin-(1), 2-Methyl-propylamin-(2), Pentylamin-(l), Pentylamin-(2), Pentylamin-(3), 3-Methylbutylamin-(l), Hexylamine, wie Hexylamin-(l) und 2-Methyl-pentylamin-(l), Heptylamine, wie Heptylamin-(l), Heptylamin-(4), Octylamine, wie Octylamin-(l). Weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine Allylamin und Crotylamin, als Cycloalkylamine Cyclopentenylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cyclohexenylamin, Cycloheptylamin, 4-Methyl-cyclohexylamin und 2, 5-Endomethylencyclohexylamin und als Cycloalkylalkylamine Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin genannt. Als aliphatische oder cycloaliphatische Verbindungen, die durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sind, kommen beispielsweise in Frage : 3-Methoxy-propylamin, 3-Äthoxy-propylamin, 4-Methoxy-butylamin, Tetrahydro - Ä -furfurylamin, 3-Methylmercapto-propylamin und 3-Äthylmercaptopropylamin. Als Aralkylamine seien z. B. 2-Phenyläthylamin-(l) und Benzylamin erwähnt. An Stelle der genannten Amine können auch die aus diesen herstellbaren Carbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenide, Harnstoffe, Isoharnstoffäther und Parabansäuren in die Reaktion mit geeigneten Benzolsulfonylverbindungen eingesetzt werden.
  • Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmäßig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoff eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, daß man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern den gewünschten N-(Benzolsulfonyl)-harnstoff gewinnt.
  • Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich bei geringer Toxizität, insbesondere durch ihre blutzuckersenkende Wirksamkeit, auszeichnen. Beispielsweise bewirkt der N - [4 - (0 - Methoxy - äthoxy) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff am Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg des Natriumsalzes per os eine Senkung des Blutzuckers um maximal 400/0.
  • Die Verfahrenserzeugnisse zeigen infolge Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe im Benzolkern keinen den (therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten) Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so daß auch bei jahrelanger Medikation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist. Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinungen, die auf eine Schädigung der Darmflora zurückzuführen sind, nicht auf.
  • Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat usw., enthalten.
  • Beispiel 1 N- [4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 16,2 g 4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonamid werden in 200 ccm Aceton gelöst und nach Zugabe von 19,5g gemahlenem Kaliumcarbonat 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nun werden 10 g Cyclohexylisocyanat zugegeben und die Mischung 20 Stunden bei 56'C nachgerührt. Das entstandene Kaliumsalz wird abgesaugt, in 800 ml Wasser gelöst, die Lösung filtriert, mit Kohle geklärt und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 200 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 19,1 g N-[4-(ß-Methoxyäthoxy) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 155 bis 157"C.
  • Das als Ausgangsmaterial dienende 4-(fl-Methoxyäthoxy)-benzolsulfonamid kann z. B. wie folgt hergestellt werden: 425 g ß-Methoxy-äthoxy-benzol werden auf 180"C erhitzt und unter Rühren 500 g feingemahlene Amidosulfonsäure zugegeben. Die Temperatur steigt dabei bis auf 215"C an. Die entstehende Mischung wird 21/2 Stunden bei 185 bis 200"C nachgerührt und die nach dem Abkühlen resultierende feste Masse durch Einleiten von Dampf in Lösung gebracht. Die wäßrige Lösung klärt man mit Kohle und versetzt das Filtrat in der Wärme bis zur Sättigung mit Kaliumchlorid.
  • Nach dem Abkühlen auf 5"C wird das Kaliumsalz der 4 - (ß - Methoxy - äthoxy) - benzolsulfonsäure abgesaugt, getrocknet und fein pulverisiert. Die Ausbeute beträgt 600 g.
  • 600 g des Kaliumsalzes und 275 g Phosphorpentachlorid werden unter Rühren portionsweise vermischt, wobei unter Temperaturerhöhung Verflüssigung eintritt. Die entstehende Mischung wird noch 2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt und dann in Eis gegossen. Das hierbei ausgefallene öl nimmt man in Äther auf, schüttelt die Ätherlösung dreimal mit Wasser aus und destilliert den Äther ab. Man erhält 380 g 4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonsäurechlorid.
  • 300 g des erhaltenen Säurechlorids werden mit 11 konzentriertem Ammoniak 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in 2n-Natronlauge gelöst, die Lösung durch eine Kohleschicht gesaugt und das Filtrat wieder angesäuert. Nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 200 g 4-(8-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 154 bis 1560 C. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser liegt der Schmelzpunkt bei 159 bis 161"C.
  • Beispiel 2 N-[4-(B-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff 26 g N-[4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-carbaminsäureester [hergestellt durch Umsetzung von $(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonamid mit Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Aceton und gemahlenem Kaliumcarbonat] werden mit 10,2 g Cyclooctylamin vermischt und 1 Stunde auf 130"C erhitzt. Die entstandene Schmelze wird mit 4 1 verdünntem Ammoniak (1:25) behandelt, die Lösung filtriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so den N-[4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 154 bis 156"C.
  • In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 26 g N-[4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-carbaminsäuremethylester und 5,9 g n-Propylamin 21 g N - [4 - (ß - Methoxy - äthoxy) - benzolsulfonyl]-N'-n-propyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 123 bis 125"C schmilzt.
  • In gleicher Weise erhält man unter Verwendung von x-Tetrahydrofurfurylamin den N-[4-(ß-Methoxyäthoxy) - benzolsulfonyl] - N' - ?s - tetrahydrofurfurylharnstoff vom Schmelzpunkt 110 bis 113"C (aus Methanol).
  • Beispiel 3 N- [4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-n-hexyl-harnstoff 24 g 4-(fl-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonamid werden mit 12,7 g n-Hexylisocyanat in 250 ml Aceton und in Gegenwart von 20 g gemahlenem Kaliumcarbonat entsprechend der im Beispiel 1 gegebenen Arbeitsweise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 20 g N - [4 - (ß - Methoxy - äthoxy) - benzolsulfonyl]-N'-n-hexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 113 bis 115"C (aus Methanol).
  • In analoger Weise erhält man unter Verwendung von n-Butylisocyanat den N-[4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 116 bis 118"C und bei Verwendung von Isobutylisocyanat den N- [4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 119 bis 121"C.
  • Beispiel 4 N-[4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl-harnstoff 20 g N - [4- (ß - Methoxy - äthoxy) - benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl-thioharnstoff [hergestellt durch Umsetzung von 4-(ß-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonamid mit Cycloheptylsenföl in Gegenwart von Aceton und gemahlenem Kaliumcarbonat, Schmelzpunkt 119 bis 121 0C (aus Methanol)] werden in Aceton gelöst.
  • Die Lösung wird auf +5°C abgekühlt und nacheinander mit einer Lösung von 4,2 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser und 32 ml 5 n-Essigsäure unter Rühren versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei etwa 5"C wird der größte Teil des Acetons unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand von dem bei der Reaktion entstandenen elementaren Schwefel durch Filtration befreit und das Filtrat mit Wasser versetzt.
  • Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Der so erhaltene N - [4 - (8 - Methoxy - äthoxy) - benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl-harnstoff schmilzt bei 153 bis 156"C.
  • Beispiel 5 N- [4-(ß-Äthoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 15 g 4-(ß-Äthoxy-äthoxy)-benzolsulfonamid [hergestellt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von B-Äthoxy- äthoxy-benzol als Ausgangsmaterial; Schmelzpunkt des Amids 125 bis 127"C] und 7,6 g Cyclohexyl-isocyanat werden in 200ml Aceton und in Gegenwart von 16,5 g gemahlenem Kaliumcarbonat entsprechend der im Beispiel 1 gegebenen Arbeitsweise umgesetzt. Das nach der Aufarbeitung resultierende Produkt wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Der so erhaltene N-[4-(ß-Äthoxyäthoxy) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff schmilzt bei 148 bis 151"C (aus wäßrigem Methanol).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH.
    Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und R1 einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste, falls sie 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, auch durch ein Sauerstoff- und bzw. oder Schwefelatom unterbrochen sein können, oder eine Benzyl- oder ß-Phenyläthylgruppe bedeutet, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzolsulfonylisocyanate der Formel bzw. Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Benzolsulfonylisocyanate reagieren, mit Aminen der Formel R1-NH2 bzw. mit entsprechend formylierten Aminen umsetzt und im letzteren Falle die erhaltenen Produkte verseift oder daß man Benzolsulfonsäureamide der Formel zweckmäßig in Form entsprechender Salze, mit Isocyanaten der Formel R1-NCO bzw. mit Verbindungen, welche im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden, umsetzt oder daß man Benzolsulfonylcarbaminsäureester der Formel worin R2 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder einen Phenylrest bedeutet, bzw. entsprechende Benzolsulfonylmonothiocarbaminsäureester mit Aminen der Formel R1-NH2 umsetzt oder daß man Benzolsulfonsäureamide der Formel mit Carbaminsäureestern der Formel R1-NH-COOR2, worin R2 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder einen Phenylrest bedeutet, bzw. mit entsprechenden Monothiocarbaminsäureestern umsetzt oder daß man Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogenide der Formel worin »Hal« ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet, mit Aminen der Formel R1-NH2 umsetzt oder daß man Benzolsulfonsäureamide der Formel mit Carbaminsäurehalogeniden der Formel R1-NH-CO-Hal umsetzt oder daß man entsprechend substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, welche an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch andere Alkylgruppen oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sind, mit Aminen der Formel R1-N112, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, umsetzt oder daß man an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls acylierte Verbindungen der Formel R-O-X-O- SO,NH-CO-NH acyl
    bzw. entsprechende Bis-Benzolsulfonylharnstoffe mit Aminen der Formel R1-NH2 umsetzt, wobei »acyl« einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest bedeutet, oder daß man Benzolsulfonsäureamide der Formel mit Harnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH2 die an der dem Rest R1 abgewandten Seite des Moleküls ebenfalls durch den Rest R1 oder durch zwei Phenylreste oder durch einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe substituiert sein können, umsetzt oder daß man entsprechend substituierte Benzolsulfonsäurehalogenide mit Isoharnstoffäthern, Guanidinen oder Salzen von Mono-R1-substituierten Parabansäuren mit tertiären Aminen zur Umsetzung bringt und die erhaltenen Produkte hydrolysiert oder daß man entsprechend substituierte Benzolsulfonylthioharnstoffe herstellt und in diesen Verbindungen das Schwefelatom der Thioharnstoffgruppe in üblicher Weise durch ein Sauerstoffatom ersetzt oder daß man entsprechende Sulfenyl- bzw. Sulfinylharnstoffe herstellt und diese in üblicher Weise zu Sulfonylharnstoffen oxydiert und gegebenenfalls die erhaltenen Sulfonylharnstoffe durch Einwirkung alkalischer Mittel in die entsprechenden Salze überführt.
DEF34554A 1961-07-28 1961-07-28 Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Pending DE1157211B (de)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEF34554A DE1157211B (de) 1961-07-28 1961-07-28 Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
US210579A US3202680A (en) 1961-07-28 1962-07-17 New benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
SE11614/65A SE316463B (de) 1961-07-28 1962-07-26
CH90367A CH459979A (de) 1961-07-28 1962-07-26 Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
CH896162A CH441274A (de) 1961-07-28 1962-07-26 Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
CH90267A CH459978A (de) 1961-07-28 1962-07-26 Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
SE8255/62A SE309583B (de) 1961-07-28 1962-07-26
CH90167A CH459178A (de) 1961-07-28 1962-07-26 Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DK374763AA DK104977C (da) 1961-07-28 1962-07-27 Fremgangsmåde til fremstilling af benzensulfonylurinstoffer eller deres salte.
DK374663AA DK102852C (da) 1961-07-28 1962-07-27 Fremgangsmåde til fremstilling af benzensulfonylurinstoffer eller deres salte.
DK374863AA DK102853C (da) 1961-07-28 1962-07-27 Fremgangsmåde til fremstilling af benzensulfonylurinstoffer eller deres salte.
GB29217/62A GB1006881A (en) 1961-07-28 1962-07-30 New benzenesulphonyl ureas, processes for their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
SE1161265A SE315877B (de) 1961-07-28 1965-09-06
SE1161365A SE315878B (de) 1961-07-28 1965-09-06

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEF34554A DE1157211B (de) 1961-07-28 1961-07-28 Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1157211B true DE1157211B (de) 1963-11-14

Family

ID=7095606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEF34554A Pending DE1157211B (de) 1961-07-28 1961-07-28 Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Country Status (6)

Country Link
US (1) US3202680A (de)
CH (4) CH459178A (de)
DE (1) DE1157211B (de)
DK (3) DK104977C (de)
GB (1) GB1006881A (de)
SE (4) SE309583B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL294761A (de) * 1962-07-02
DE1518846C3 (de) * 1965-07-17 1974-10-17 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
AU6967198A (en) * 1997-04-10 1998-10-30 Eli Lilly And Company Diarylsulfonylureas for use in treating secretory diarrhea

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR919464A (fr) * 1944-12-28 1947-03-10 Geigy Ag J R Urées substituées et procédé de préparation de ces produits
US2968158A (en) * 1955-08-08 1961-01-17 Upjohn Co New benzene sulfonyl ureas; composition and process for lowering blood sugar therewith
US2953578A (en) * 1956-12-05 1960-09-20 Boehringer & Soehne Gmbh Sulfonyl urea compounds and a process of making same
US3005022A (en) * 1958-01-28 1961-10-17 Pfizer & Co C Process for the production of sulfonylureas
US2974166A (en) * 1959-09-15 1961-03-07 Hoffmann La Roche Certain 1-arylsulfonyl-3-(cis-2-decalyl)ureas
US3024166A (en) * 1960-03-22 1962-03-06 Bristol Myers Co Analgesic dihydroxymethylbenzimidazol-2-ones
US3004889A (en) * 1960-05-16 1961-10-17 Bristol Myers Co Cyclobutane analgesics

Also Published As

Publication number Publication date
US3202680A (en) 1965-08-24
SE315877B (de) 1969-10-13
GB1006881A (en) 1965-10-06
SE315878B (de) 1969-10-13
SE316463B (de) 1969-10-27
CH459178A (de) 1968-07-15
CH459978A (de) 1968-07-31
DK102852C (da) 1965-10-18
CH441274A (de) 1967-08-15
DK104977C (da) 1966-08-01
DK102853C (da) 1965-10-18
CH459979A (de) 1968-07-31
SE309583B (de) 1969-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2951135A1 (de) Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
DE1518874B2 (de) Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1157211B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1181208B (de) Verfahren zur Herstellung von N-Benzolsulfonyl-N'-cyclohexyl-harnstoffen
DE1443911A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2238870B2 (de) Benzolsulfonylharnstoffe
DE2720926A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
DE2230543A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
DE1518816B2 (de) Benzolsulfony!harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0031088A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE1153357B (de) Verfahren zur Herstellung von Azidobenzolsulfonylharnstoffen
DE1135891B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1443890C (de) Benzolsulfonyl Harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT201608B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen
AT216521B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen
AT236397B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Azidobenzolsulfonylharnstoffen
AT228797B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen
AT238215B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen
EP0029982A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
AT336032B (de) Verfahren zur herstellung von neuen acylaminoalkylbenzolsufonylharnstoffen und deren salzen
AT236398B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen
AT200155B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen
CH419089A (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE2948522A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
AT228798B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen