CH459978A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer   Benzolsulfonylharnstoffe    der   Forrnel   
EMI1.1     
 worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X eine Alkylengruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen und   Rt    einen gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bzw.

   bei ringförmigen Verbindungen mit 3-8 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste, falls sie 3-8 Kohlenstoffatome enthalten, auch durch ein   Sauerstoff-oder    Schwefelatom unterbrochen sein können, oder eine   Benzyl-oder    ss-Phenyläthylgruppe   bedeuten,    und deren Salzen, welche blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und auf Grund ihrer starken Wirksamkeit als oral verabreichbare Antidiabetika   geeignet    sind.



   Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-thioharnstoffe der Formel
EMI1.2     
 herstellt und in diesen Verbindungen das Schwefelatom der Thioharnstoffgruppe in üblicher Weise, beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder durch Anwendung von Oxydationsmitteln durch ein Sauerstoffatom ersetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Sulfonylharnstoffe durch Einwirkung alkalischer Mittel in die entsprechenden Salze überführt.



   Als Oxydationsmittel zur Entschwefelung von Benzolsulfonylthioharnstoffen eignen sich zum Beispiel Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetrige Säure.



   Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung einerseits solche Benzolsulfonyl-thioharnstoffe in Betracht, die in p-Stellung zur Sulfonylgruppe eine Alkoxy-alkoxy-Gruppe tragen.



  Beispielsweise seien genannt:   ss-Methoxy-äthoxy,      ss-Äthoxy-äthoxy,    ss-Propoxy-äthoxy, ss-n-Butoxy-äthoxy, ss-Isobutoxy-äthoxy, ss-Amyloxy-äthoxy, ss-Hexyloxy-äthoxy, ss-Methoxy-propoxy,   ss-Athoxy-propoxy,      y-Methoxy-propoxy,      r-Sithoxy-propoxy    u. a.



   Zur Herstellung der   p-Alkoxy-aLkoxy-benzolsulfon-    säure-Derivate geht man zweckmässig von entsprechenden Alkoxy-alkoxybenzolen aus und setzt diese nach an sich bekannten Methoden mit Amidosulfosäure in der Schmelze zu p-Alkoxy-alkoxy-benzolsulfonsäuren um, aus denen man nach üblichen Methoden die entsprechenden Sulfonsäurehalogenide gewinnen kann. Aus den Sulfonsäurechloriden   bzw. -amiden    sind weitere, gegebenenfalls als Ausgangsmaterial dienende Benzolsulfonsäure-Derivate nach an sich bekannten Methoden herstellbar.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich bei geringer Toxizität, insbesondere durch ihre blutzuckersenkende Wirksamkeit, auszeichnen.



   Beispielsweise bewirkt der   N-[4-(ss-Methoxy-äth-      oxy)-benzoll- sufonyl]-N' -cydhexyl-haanstoff    am Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg des Natriumsalzes per os eine Senkung des Blutzuckers um maximal 40   0/0.   



   Die gleiche maximale Senkung des Blutzuckers am Kaninchen wird auch nach Verabreichung von 400 mg/kg des Natriumsalzes des   N-[4-(ss-Methoxy-      äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-isobutrh-harnstoffes    erreicht. Die perorale Verabreichung von 400 mg/kg des   Natriumsalzes des   N-[4-(ss-Methoxy-äthoxy)-benzolsul-      fonyl]-N'-n-butyl-hamstoffs    an Kaninchen führt zu einer Senkung des Blutzuckers um maximal 50    /9.   



   Die Verfahrenserzeugnisse zeigen infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe im Benzolkern keinen den (therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten) Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so dass auch bei jahrelanger Medikation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist. Aus dem gleichen Grund treten auch Nebenerscheinungen, die auf eine Schädigung der Darmflora zurückzuführen sind, nicht auf.



   Die Verfahrens erzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise   herangezogen    werden: alkalische Mittel wie   Alkali- oder      Erdalkalihydroxyde,      -carbonate      oder -bicarbonate,    ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum,   Stärke,    Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw. enthalten.



   Beispiel    N-[4-(ss-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]  -N'-cyclohreptyl-harnstoff   
20 g   N-[4-(ss-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl] -    N'-cycloheptyl-thioharnstoff [hergestellt durch Umsetzung von   4-(ss-Methoxy-äthoxy-benzolsulfonamid    mit Cycloheptylsenföl in Gegenwart von Aceton und gemahlenem Kaliumcarbonat, Schmelzpunkt   119-121  C    aus Methanol] werden in Aceton gelöst. Die Lösung wird auf   +5     C abgekühlt und nacheinander mit einer Lösung von   4,2 g    Natriumnitrit in 5 ml Wasser und 32 ml 5-n-Essigsäure unter Rühren versetzt.

   Nach   zweistündigem Rühren bei ca. 50 C wird der grösste    Teil des Acetons unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand von dem bei der Reaktion entstandenen elementaren Schwefel durch Filtration befreit und das Filtrat mit Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Der so erhaltene   N-[4- (p-Methoxy- äthoxy) - b enzolsulfonyl] - N'-cyciohep -    tyl-harnstoff schmilzt bei   153-156     C.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI2.1 worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X eine Alkylengruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen und Rt einen gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasser- stoffrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit 3-8 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste, falls sie 3-8 Kohlenstoffatome enthalten, auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein können, oder eine Benzyl- oder ss-Phenyläthylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprehend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen der Fromel EMI2.2 das Schwefelatom der Thioharnstoffgruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die B enzolsulfonylthioharn- stoffe der Formel (II) mit Schwermetalloxyden oder -salzen behandelt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Benzolsulfonylthioharn- stoffe der Formel (II) mit Oxydationsmitteln behandelt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Sulfonylharnstoffe mit alkalischen Mitteln in die entsprechenden Salze überführt.