DE1493672B2 - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number
DE1493672B2
DE1493672B2 DE1493672A DE1493672A DE1493672B2 DE 1493672 B2 DE1493672 B2 DE 1493672B2 DE 1493672 A DE1493672 A DE 1493672A DE 1493672 A DE1493672 A DE 1493672A DE 1493672 B2 DE1493672 B2 DE 1493672B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzenesulfonyl
ethyl
thiophene
urea
carbonamido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1493672A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1493672A1 (de
DE1493672C3 (de
Inventor
Walter Dr. 6233 Kelkheim Aumueller
Ruth Dr. 6800 Mannheim Heerdt
Karl Dr. 6233 Kelkheim Muth
Helmut Dr. 6000 Frankfurt-Schwanheim Weber
Rudi Dr. 6230 Frankfurt Weyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Farbwerke Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farbwerke Hoechst AG filed Critical Farbwerke Hoechst AG
Priority claimed from LU47778A external-priority patent/LU47778A1/xx
Publication of DE1493672A1 publication Critical patent/DE1493672A1/de
Publication of DE1493672B2 publication Critical patent/DE1493672B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1493672C3 publication Critical patent/DE1493672C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Massaging Devices (AREA)

Description

substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R3-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt oder
b) Benzolsulfonamide der Formel
(CH2)- CO -NH-(CH2L-
oder gegebenenfalls deren Salze mit R3-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestem, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R3-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, Benzolsulfonylisothioharnstoffäther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in bekannter Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht,
e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert oder
y ν
SO7-NH,
f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
durch Acylierung den Rest
R1
einführt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Stoffen behandelt.
3. Blutzuckersenkend wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch.einen Gehalt an einem im Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen Salz.
Es ist bekannt, daß Benzolsulfonylharnstoff-Deri- benzolsulfonyl) - N' - η - butyl - harnstoff haben auf vate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und 55 Grund ihrer guten blutzuckersenkenden Eigenschaften
und ihrer Verträglichkeit in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt.
somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind.
Insbesondere der N-(4-Aminobenzolsulfonyl) N'-η-butyl-harnstoff und der N-(4-Methyl-
(CH2)„-CO-NH-(CH2)„;
die als Substanz oder in Form ihrer Salze ebenfalls blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und insbesondere langanhal-Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der Formel I
SO2-NH-CO-NH-R3
tende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. In der Formel bedeuten R1, R2 Wasserstoff, Chlor, Methyl, C,-C3-Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl, wobei R1
und R2 gleich oder verschieden sein können, R3 a) einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C3-C6-Kohlenwasserstoffrest, b) einen durch Sauerstoff unterbrochenen aliphatischen C4-Kohlenwasserstoffrest, c) Phenyl- oder Cyclohexyl-alkyl mit 1 bis 2 Alkyl-C-Atomen, d) 4-(C1-C3-Alkyl)-cyclohexyl-(l), 4-Methoxycyclohexyl, e) Cycloalkyl mit 6 bis 8 C-Atomen, η die Zahlen 0 oder 1, m die Zahlen 1 oder 2.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Benzolsulfonylharn- ι ο stoffe. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man a) mit der Gruppe
R1
~ -(CH2L-CO-NH-(CH2),,-
substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R3-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt oder b) Benzolsulfonamide der Formel
(CH2)„—CO— NH-(CH2), SO,—NH,
oder gegebenenfalls deren Salze mit R3-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R3-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothiohamstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, Benzolsulfonylisothioharnstoffäther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in bekannter Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht,
e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert oder
f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
H2N-(CH2),
SO9-NH-CO-NH-R3
durch Acylierung den Rest
(CH2L-CO-
35
45
einführt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Stoffen behandelt.
An Stelle von Benzolsulfonyl-isocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen wie Carbazolen verwenden.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R3-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch andere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein. An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe und N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R3NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 10O0C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel
R3 —NH- CO-NH2
oder acylierten Harnstoffen der Formel
R3 — NH — CO — NH-acyl,
worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel
R3 —NH-CO — NH- C6H5
oder von Diphenylharnstoffen der Formel
R3 — NH — CO — N(C6H5)2
wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie —CH2—, NH—, — O — oder — S — miteinander verbunden sein können oder von Ν,Ν-disubstituierten Harnstoffen der Formel
R3 —NH-CO —NH-R3
auszugehen und diese mit
R1
R2-f ' -MCH2L-CO-NH-(CH2L-
substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetrige Säure ausgeführt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.
Beispielsweise können die Umsetzung unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
R1
rMF+~THch2)„-co-nh-(ch2)„-
substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil
R1
dieser Formel seien — ohne Anspruch auf Vollständigkeit — die folgenden genannt
CO-
S CO-
S CO— CH3 S CO-OCH3 ,OC2H5
CH,-CO-
CH2CO-brochen sein, wie beispielsweise der m-Methoxypropylrest.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R3 einen cycloaliphatisehen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Methoxy substituierten Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien genannt der Cyclohexylrest; Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyl- oder Methoxy-cyclohexyl sowie der Cycloheptyl- und Cyclooctylrest.
Endlich sind noch Cycloalkylalkylreste wie Cyclohexylmethyl oder Cyclohexyläther als geeignete Substituenten zu erwähnen.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn— Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N - [4 - (ß - Thiophen - 2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 45% bewirken, während der bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-[4-(/j-Thiophen-2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 1 mg/kg oder den N - [4 - (ß - 3 - Methoxy - thiophen - 2 - carbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg oder den N-[4-(ß-3-Benzyloxy-thiophen-2-carbonamidoäthyl)-benzolsulfony 1] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Weitere Angaben über die Wirksamkeit der Verbindungen zeigt die folgende Tabelle.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Andererseits werden als Ausgangsverbindungen solche verwendet, die als R3 beispielsweise folgende Reste enthalten:
Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, geradkettige oder verzweigte Pentyl- oder Hexylreste, den Benzyl- oder den Phenyläthylrest.
Diese Reste können, sofern sie vier C-Atome enthalten, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unter-
Verbindung Blutzucker
senkung
in % bei
oraler Gabe
von 10 mg/kg
an Kaninchen		 Schwellen
dosis beim
Kaninchen
in mg/kg
N-[4-(/;-<3-Methoxy-thio-
phen-(2)-carbonamido>-
äthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-cyclohexyl-harnstoff...		 31 0,15
Fortsetzung
Verbindung
N-[4-(/K3-Methoxy-thiophen-(2)-carbonamido >äthyl)-benzolsulfonyl]- N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
N-[4-(/i-<3-Äthoxy-thiophen-(2)-carbonamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-me- thylcyclohexy!)-harnstoff..
N-[4-(/i-<3,5-dimethyl-thiophen-(2)-carbonamido >äthyl)-benzolsulfony 1] N'-(4-methylcyclohexyl)-hamstofF
N-[4-0?-<3-methyl-thiophen-(2)-carbonamido >äthyl)-benzolsulfonyl]- N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
N-[4-(/K3-chlor-thiophen-(2)-carbonamid ο > äthy l)-benzolsulfony 1] N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
N-[4-(/?-<5-chlor-thiophen-(2)-carbonamido >äthyl)-benzolsulfonyl]- N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
N-[4-(/K3-methoxy-thiophen-(2)-carbonamido >äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff
N-[4-(/i-<3-methoxy-thiophen-(2)-carbonamido >äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-methylharnstoff
N-[4-(/i-<3-methoxy-thiophen-(2)-carbonamido >äthyl)-benzolsulfony 1] N'-n-hexyl-harnstoff ...
N-[4-(iK3-benzyloxy-thiophen-(2)-carbonamido >äthyl)-benzolsulfony 1] N'-(4-methylcyclohexyl)-hamstoff
N-[4-{/i-<3-äthoxy-thiophen-{2)-carbonamido >äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff.
N-[4-{/i-<3-äthoxy-thiophen-{2)-carbonamido >äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff ...
Blulzucker-
senkung
in % bei
oraler Gabe
ion IO mg kg
in Kaninchen
Schwellen-
dosis beim
Kaninchen
in ma ka
37
20
40
24
28
25
35
25
37
34
17
25
0,08
0,05
0,2
0,1
0,2
0,2
0,06
0,2
0,06
0,2
Verbiiidiins·
Blutzuckersenkung
in % bei
oraler Gabe
von IO mg ky
Schwcllen-
dosis beim
Kaninchen
in ma ka
an Kaninchen1
28
N-[4-(/K'3-chlor-thio-
phen-(2)-carbonamido>-
äthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-cyclohexyl-harnstoff...		 27
N-[4-(/K3-chlor-thio-
phen-(2)-carbonamido>-
äthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-n-butyl-harnstoff 		34
N-[4-(/i-<3-chlor-thio-
phen-(2)-carbonamido>-
äthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-
harnstoff 		34
N-[4-(/i-<3-phenyl-4-methyl-
thiophen-(2)-carbon-
amido>-äthyl)-benzol-
sulfonyl]-N'-cyclohexyl-
harnstoff 		21
N-[4-(ß-<3-propoxy-thio-
phen-(2)-carbonamido>-
äthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-cyclohexyl-harnstoff...		 40
N- [4-(/?-< 3 -propoxy-thio-
phen-(2)-carbonamido>-
äthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-(4-methyl-cyclohexyl)-
harnstoff 		27
N-[4-(/K3-äthoxy-5-methyl-
thiophen-(2)-carbon-
amido>-äthyl)-benzol-
sulfonyl]-N'-(4-methyl-
cyclohexyl)-harnstoff 		26
N- [4-(/3-<4-methoxy-thio-
phen-(3)-carbonamido>-
äthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-cyclohexyl-harnstoff...
0,08
0,6
0,1
0,02
0,01
0,08
0,08
Beispiel 1
N-[4-(fi-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonylj-N'-cyclohexyl-hamstoff
15,5 g 4-{ß- Thiophen - 2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 238° C, hergestellt aus 4-(/i-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und Thiophen-2-carbonsäurechlorid) werden in 200 ml Aceton durch Zusatz von 2 g NaOH und Wasser in Lösung gebracht. Hierzu tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 6,5 g Cyclohexylisocyanat, rührt 2 Stunden nach, filtriert von einer leichten Trübung ab und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird aus l%igem Ammoniak umgefällt und aus Äthanol—Wasser umkristallisiert. Der N-[4- (ß - Thiophen - 2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfony I]-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 194 bis 196°C.
In analoger Weise erhält man:
den N - [4 - (/> - Thiophen - 2 - carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl] - N' - butyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 213 bis 215°C,
309 539/542
den N - [4 - (β - Thiophen - 2 - carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthyl - cyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 192 bis 194°C, den N - [4 - (ß - Thiophen - 2 - carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harn- stoff vom Schmelzpunkt 181 bis 183°C.
In analoger Weise erhält man aus 4 - (Thiophen-2 - carbonamidomethyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 219 bis 221°C):
den N - [4 - (Thiophen - 2 - carbonamidomethyl)-benzolsulfonyl] - N' - butyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 155 bis 157° C, den N - [4 - (Thiophen - 2 - carbonamidomethyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 187 bis 188° C, den N - [4 - (Thiophen - 2 - carbonamidomethyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthyl - cyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 196 bis 198° C.
• Beispiel 2
N-[4-(ß-5-Chlor-thiophen-2-carbonarnidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
17,2 g 4 - {ß - 5 - Chlor - thiophen - 2 - carbonamidoäthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 280° C, hergestellt aus 4-(^-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäurechlorid) werden in 200 ml Aceton suspendiert und durch Zusatz von 2 g Natriumhydroxid und Wasser in Lösung gebracht. Dazu tropft man 6,5 g Cyclohexylisocyanat und rührt 2 Stunden nach. Eine geringe Trübung wird abgesaugt, das Filtrat mit Wasser und Salzsäure versetzt und das ausgefällte Produkt aus Äthanol—Wasser umkristallisiert. Der erhaltene N - [4 - (ß - 5 - Chlor - thiophen-
2 - carbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 189 bis 191°C. In analoger Weise erhält man:
den N-[4-(/3-5-Chlor-thiophen-2-carbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - butyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 188 bis 19O0C, den N-[4-(/3-5-Chlor-thiophen-2-carbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 190 bis 192° C,
den N - [4- (ß - 5 - Chlor - thiophen - 2 - carbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthyl - cyclohexy I)-harnstoff vom Schmelzpunkt 191 bis 193° C.
Beispiel 3
N-[4-(/?-3-Methoxythiophen-2-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
10g 4 - (/S - 3 - Methoxy thiophen - 2 - carbonamidoäthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 201 bis 203° C, aus Dimethylformamid—Wasser) werden in 15 ml 2n-Natronlauge und 30 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5° C tropfenweise mit 3,9 g Cyclohexylisocyanat versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch
3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der in kristalliner Form ausfallende N-[4-(/i-3-Methoxy thiophen - 2 -carbonamido - äthyl) - benzolsulfony I]-N' - cyclohexyl - harnstoff wird aus Dimethylformamid—Wasser umkristallisiert und schmilzt bei 193 bis 194° C.
In analoger Weise erhält man:
den N - [4 - (ß - 3 - Methoxythiophen - 2 - carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 173 bis 175° C (aus Methanol) und
den N - [4 - (ß - 3 - Methoxythiophen - 2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 190 bis 1920C (aus Dimethylformamid—Wasser).
In analoger Weise erhält man aus dem 4-(/S-3-Äthoxythiophen - 2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 177° C)
den N-[4-(/i-3-Äthoxythiophen-2-carbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclooctyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 158 bis 1600C (aus Dimethylformamid—Methanol),
den N-[4-(/?-3-Äthoxythiophen-2-carbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 174 bis 175° C (aus Methanol—Dimethylformamid),
den N-[4-(/?-3-Äthoxythiophen-2-carbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - butyl -harnstoff vom Schmelzpunkt 146 bis 147° C (aus Dimethylformamid—Wasser) und
den N-[4-(/S-3-Äthoxythiophen-2-carbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4- methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 174 bis 176° C (aus Dimethylformamid—Wasser).
In analoger Weise erhält man aus dem 4-(ß-3,5-Dimethy lthiophen - 2 - carbonamido -äthyl)- benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 176 bis 177° C)
den N - [4 - (ß - 3,5 - Dimethylthiophen - 2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 189 bis 190° C (aus Dimethylformamid—Wasser) und
den N - [4 - (ß - 3,5 - Dimethylthiophen - 2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 173 bis 175° C (aus Dimethylformamid—Wasser).
In analoger Weise erhält man aus dem 4-(ß-3-Methylthiophen - 2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 198 bis 200° C)
den N - [4 - (ß - 3 - Methylthiophen - 2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclooctylharnstoff vom Schmelzpunkt 203 bis 2050C (aus Dimethylformamid—Wasser),
den N - [4 - (ß - 3 - Methylthiophen - 2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 183 bis 184° C (aus Dimethylformamid—Wasser),
den N-[4-(ß-3-Methylthiophen-2-carbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - butyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 175 bis 177° C (aus Dimethylformamid—Wasser) und
den trans-N-[4-(/i-3-Methylthiophen-2-carbonamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 201 bis 2030C (aus Dimethylformamid—Wasser).
In analoger Weise erhält man aus dem 4-(ß-3-Chlorthiophen - 2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 211 bis 2130C)
den N- [4-(ß- 3 - Chlorthiophen-2-carbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff
vom Schmelzpunkt 183 bis 184° C (aus Dimethylformamid—Wasser),
den N - [4 - (ß - 3 - Chlorthiophen - 2 - carbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - butyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 189 bis 1900C (aus Methanol),
den trans - N - [4 - {β - 3 - Chlorthiophen - 2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 207 bis 2090C (aus Dimethylformamid—Wasser) und
den trans -N- [4 -{β -3- Chlorthiophen - 2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonyl] -N' - (4- äthylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 177 bis 178° C (aus Methanol).
Beispiel 4
N-[4-(/?-3-Benzyloxy-thiophen-2-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
Ein Gemisch von 11,5g N - [4 - (ß - 3 - Benzyloxythiophen - 2 - carbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-harnstoff (Schmelzpunkt 109 bis 110° C, aus Dimethylformamid—Wasser), 300 ml Toluol, 30 ml Glykolmonomethyläther, 1,65 g Eisessig und 2,8 g Cyclohexylamin wird 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Man engt das Gemisch im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit Methanol. Der in kristalliner Form erhaltene N-[4-(ß-3-Benzyloxy-thiophen - 2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - cyclohexyl - harnstoff wird abgesaugt und aus Methanol—Dimethylformamid umkristallisiert. Schmelzpunkt 167 bis 168° C.
Beispiel 5
N-[4-(/S-3-Benzyloxy-thiophen-2-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
23,8 g N - [4 - (ß - 3 - Benzyloxy - thiophen - 2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 163 bis 164° C, aus Alkohol) werden in 50 ml Xylol suspendiert und bei 70° C unter Rühren tropfenweise mit 5,8 g 4-Methylcyclohexylamin versetzt. Man erhöht die Temperatur auf 120 bis 1300C, wobei die Reaktion unter Methanolentwicklung einsetzt. Man hält 30 Minuten bei 130° C, läßt abkühlen, saugt das ausgefallene Rohprodukt ab und kristallisiert aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des N - [4 - (ß - 3 - Benzyloxy - thiophen - 2 - carbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoffs beträgt 153 bis 155° C.
Beispiel 6
N-[4-(/9-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
1,35 g N-[4'-(/3-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - thioharnstoff (Schmelzpunkt 181 bis 183° C, hergestellt aus 4-(ß - Thiophen - 2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonamid und Cyclohexylsenföl) werden mit 3 ml 1 n-Natronlauge und 30 ml Wasser gelöst und in dieser Form zu einer Suspension von Quecksilberoxid gegeben, da durch Lösen von 0,81 g Quecksilber(2)-chlorid in 15 ml Wasser und Zugabe von 3 ml 2n-Natronlauge erhalten wurde. Man erwärmt auf 40° C, rührt 5 Minuten bei dieser Temperatur, filtriert das ausgefallene Quecksilbersulfid ab, säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an und saugt das abgeschiedene Reaktionsprodukt ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt der N-[4-(/?-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff bei 191 bis 193° C.
ίο Beispiel 7
N-[4-(/3-Thiophen-2-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
1,2 g N - [4 - {ß - Thiophen - 2 - carbonamido - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - isoharnstoffmethyläther (öl, das durch Behandlung von N-[4-(^-Thiophen - 2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-thioharnstoff mit Quecksilberoxid in Methanol erhalten wurde) werden mit 15 ml konz. Salzsäure etwa 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, verdünnt mit Wasser und saugt das Reaktionsprodukt ab. Der N - [4 - (ß - Thiophen - 2 - carbonamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 191 bis 1930C.
Beispiel 8
N-[4-(/3-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
3,3 g 4-(j8-Thiophen-2-carbonamidoäthyi)-benzolsulfochlorid in etwa 30 ml Chloroform werden mit der Lösung von 2 g Cyclohexylparabansäure in 25 ml Benzol und 0,5 g Triäthylamin 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser behandelt, das Ungelöste abgesaugt, mit Methanol gewaschen und aus Methanol—Dioxan umkristallisiert. Die l-[4-(ß-Thiophen-2 - carbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - 3 - cyclohexylparabansäure schmilzt bei 239 bis 241° C.
Das erhaltene Parabansäurederivat wird mit 50 ml 1 η-Natronlauge in 20 ml Dioxan 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und die klare Lösung nach Kühlung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man saugt die erhaltene Fällung ab und kristallisiert aus Wasser— Äthanol um.
Der erhaltene N-[4-(/?-Thiophen-2-carbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff schmilzt bei 194 bis 196° C.
Beispiel 9
N-[4-(/S-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
31g 4-(j3-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonamid werden mit 40 g gemahlener Pottasche in 250 ml Aceton unter Rühren zum Sieden erhitzt. Hierzu tropft man die Lösung von 8,1 g Cyclohexylcarbaminsäurechlorid und rührt 8 Stunden bei Siedetemperatur nach. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt, in der Wärme mit viel Wasser behandelt, etwas Ausgangsmaterial abfiltriert und das Filtrat angesäuert. Man saugt ab und kristallisiert aus verdünntem Äthanol um. Der erhaltene N-[4-(/i-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N '-cyclohexy!harnstoff schmilzt bei 194 bis 196° C.
55
Beispiel 10
N-[4-(/i-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
15,4 g N5N - Diphenyl - N' - (4 - methyl - cyclohexyl)-harnstoff werden mit 8,3 g 4-(ß-Thiophen-2-carbonamidoäthyl) - benzolsulfonamid - natrium in 30 ml Dimethylformamid 7 Stunden im ölbad auf 1000C erhitzt. Man versetzt nach dem Erkalten mit Wasser und Alkali, äthert das entstandene Diphenylamin aus und säuert die zweckmäßig über Kohle geklärte wäßrige Lösung mit Salzsäure an. Der abgeschiedene N - [4 - (ß - Thiophen - 2 - carbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff schmilzt nach Umkristallisieren aus Wasser—Äthanol bei 181 bis 183° C.
Beispiel 11
N-[4-(ß-<3-Methoxy-thiophen-2-carbonamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-ß-phenyläthyl-harnstoff
1. 10,08 g N-[4-(/?-<3-Methoxy-thiophen-2-carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - β - phenyläthyl - thioharnstoff (hergestellt durch Kochen von 4 - (^ - < 3 - Methoxy - thiophen - 2 - carbonamide) - ä thyl)-benzolsulfonamid mit ß-Phenyläthylsenföl in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat. Schmelzpunkt 156 bis 158° C u. Zers.) werden in 300 ml Aceton gelöst. Man gibt 2,8 g Natriumnitrit, das man in Wasser gelöst hat, zu und tropft unter Rühren bei +50C 30 ml 5 η-Essigsäure zu. Nach 21/2stündigem Nachrühren wird der ausgeschiedene Schwefel abfiltriert, das Aceton abdestilliert, der Rückstand in etwa l%igem Ammoniak gelöst und das Filtrat angesäuert. Man erhält einen kristallinen Niederschlag von N-[4-(ß- <3 - Methoxy - thiophen - 2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - β - phenyl - äthyl - harnstoff, den man absaugt und trocknet.
Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 181 bis 183° C.
2. a) 2,5 g N -[4- (ß- <3- Methoxy -thiophen- 2 -carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - β - phenyläthylthiohamstoff werden in 150 ml Methanol und 10 ml Dioxan gelöst. Man gibt unter Rühren und Erhitzen auf 500C 1,08 g Quecksilberoxid zu. Nach 2stündigem Rühren filtriert man vom gebildeten Quecksilbersulfid ab und engt ein. Als Rückstand erhält man den N-[4-(,tf-<3-Methoxythiophen-2-carbonamido) - äthyl) - benzplsulfonyl]^N^- β - phenyläthyl-
isoharnstoff-MeihyJätHer'· - im fjoril· eines zähen Öles. "·'■· -" ' ■ -''-""^
b) Der nach a) erhaltene Isoharnstoffäther wird in wenig Dioxan gelöst, und die Lösung nach Zugabe von 2n-Natronlauge 25 Minuten auf dem Dampfbad unter starkem Rühren erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser wird filtriert. Durch Ansäuern erhält man einen kristallinen Niederschlag von N-[4-(/i-<3-Methoxythiophen - 2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' -/ϊ - phenyläthyl - harnstoff, den man absaugt und trocknet. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 181 bis 183° C.
Beispiel 12
N-[4-(/)'-<3-Methoxythiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
16,3 g 4-(/^-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid werden in 130 ml Chloroform und 9 g Pyridin suspendiert und mit 8,8 g S-Methoxythiophen-^-carbonsäurechlorid versetzt. Die Substanz geht weitgehend in Lösung. Man erhitzt 6 Stunden unter Rühren auf 400C, saugt danach die ausgefallene Substanz ab und reinigt diese durch Lösen in 0,5%igem Ammoniak, Filtrieren über Kohle und Ansäuern des Filtrats mit verdünnter Salzsäure. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol— Dimethylformamid schmilzt der erhaltene N-[4-(ß- <3 - Methoxythiophen - 2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff bei 194 bis 196° C.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Benzolsulfonylharnstoffe der Formel I
    R1
    ~~ -(CHA-CO-NH-(CH2L-
    SO,- NH- CO—NH- R3
    in welcher bedeuten R1, R2 Wasserstoff, Chlor, Methyl, C1-C3-AIkOXy, Benzyloxy, Phenyl, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können, R3 a) einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Ca-Cö-Kohlenwasserstoffrest, b) einen durch Sauerstoff unterbrochenen aliphatischen C4-Kohlenwasserstoffrest, c) Phenyl- oder Cyclohexyl-alkyl mit 1 bis 2 Alkyl-C-Atomen, d) 4-(C1-C3 -Alkyl) - cyclohexyl - (1), 4 - Methoxycyclohexyl, e) Cycloalkyl mit 6 bis 8 C-Atomen, η die Zahlen O oder 1, m die Zahlen 1 oder 2, oder deren Salze.
    2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfony!harnstoffen entsprechend Anspruch 1, dadurch
    15 gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) mit der Gruppe
    R1
    R2-P 4}-(CH2)„—CO— NH-(CH2),, —
DE1493672A 1964-08-01 1964-08-14 Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Expired DE1493672C3 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEF0043640 1964-08-01
DEF0043750 1964-08-14
LU47778A LU47778A1 (de) 1964-08-01 1965-01-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1493672A1 DE1493672A1 (de) 1969-10-23
DE1493672B2 true DE1493672B2 (de) 1973-09-27
DE1493672C3 DE1493672C3 (de) 1974-05-02

Family

ID=27210379

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1493672A Expired DE1493672C3 (de) 1964-08-01 1964-08-14 Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1543564A Expired DE1543564C3 (de) 1964-08-01 1966-01-12 Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende phyrmazeutische Präparate

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1543564A Expired DE1543564C3 (de) 1964-08-01 1966-01-12 Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende phyrmazeutische Präparate

Country Status (17)

Country Link
US (2) US3494936A (de)
AT (5) AT268307B (de)
BR (1) BR6571711D0 (de)
CH (1) CH482672A (de)
CY (1) CY484A (de)
DE (2) DE1493672C3 (de)
DK (5) DK120894B (de)
FI (1) FI48463C (de)
FR (2) FR1473872A (de)
GB (1) GB1116355A (de)
IL (1) IL24040A (de)
MC (1) MC544A1 (de)
MY (1) MY6900220A (de)
NL (1) NL145227B (de)
NO (1) NO118559B (de)
OA (1) OA01779A (de)
SE (5) SE350502B (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3927086A (en) * 1971-12-29 1975-12-16 Stauffer Chemical Co Thioureido sulfonanilide compositions
EP0031088A1 (de) * 1979-12-19 1981-07-01 Hoechst Aktiengesellschaft Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
US4518776A (en) * 1982-07-19 1985-05-21 Ciba Geigy Corporation Process for producing sulfonylureas
DE19503136A1 (de) * 1995-02-01 1996-08-08 Hoechst Ag Substituierte Thiophenylsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19504379A1 (de) * 1995-02-10 1996-08-14 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate sowie sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CA2298480A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Tsumura & Co. Pyridylacrylamide derivatives and nephritis remedies and tgf-.beta. inhibitors containing the same
DE10054481A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10054482A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
JP5652159B2 (ja) * 2009-11-30 2015-01-14 住友化学株式会社 ５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1185180B (de) * 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1188589B (de) * 1963-12-14 1965-03-11 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
GB1031088A (en) * 1964-04-16 1966-05-25 Hoechst Ag Benzenesulphonyl-ureas and process for their manufacture

Also Published As

Publication number Publication date
DE1543564B2 (de) 1974-10-17
CY484A (en) 1969-04-17
MY6900220A (en) 1969-12-31
DK120126B (da) 1971-04-13
US3644634A (en) 1972-02-22
DK120743B (da) 1971-07-12
SE339007B (de) 1971-09-27
NL145227B (nl) 1975-03-17
BR6571711D0 (pt) 1973-08-14
IL24040A (en) 1969-12-31
NO118559B (de) 1970-01-12
FR1473872A (fr) 1967-03-24
SE350502B (de) 1972-10-30
AT268308B (de) 1969-02-10
DE1493672A1 (de) 1969-10-23
FI48463B (de) 1974-07-01
MC544A1 (fr) 1966-04-06
AT276420B (de) 1969-11-25
FR5361M (de) 1967-09-11
CH482672A (de) 1969-12-15
DK120484B (da) 1971-06-07
SE339006B (de) 1971-09-27
DK120485B (da) 1971-06-07
DE1493672C3 (de) 1974-05-02
DK120894B (da) 1971-08-02
OA01779A (fr) 1970-01-14
FI48463C (fi) 1974-10-10
AT268302B (de) 1969-02-10
US3494936A (en) 1970-02-10
SE339008B (de) 1971-09-27
SE350503B (de) 1972-10-30
NL6509697A (de) 1966-02-02
GB1116355A (en) 1968-06-06
AT268307B (de) 1969-02-10
AT268306B (de) 1969-02-10
DE1543564A1 (de) 1970-09-17
DE1543564C3 (de) 1975-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1185180B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
EP0030650A1 (de) 1-Piperidinsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE1493672C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1518877C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2238870C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe
CH628887A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzolsulfonylharnstoffen.
DE1181208B (de) Verfahren zur Herstellung von N-Benzolsulfonyl-N&#39;-cyclohexyl-harnstoffen
DE1909272A1 (de) N-[4-(ss&lt;2-Methoxy-5-chlor-benzamido&gt;-aethyl)-benzolsulfonyl]-N&#39;-cyclopentylharnstoff und Verfahren zu seiner Herstellung
DE1568648C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2157607C3 (de) Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1518895C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE1443890C (de) Benzolsulfonyl Harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1518816B2 (de) Benzolsulfony!harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1568606C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2027950A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1443878C (de) Verfahren zur Herstellung von Benzol= sulfonylharnstoffen
DE1518846C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1443898C (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1443908C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE1793111C3 (de) Acylaminoäthylbenzolsulfonyl-delta hoch 2-cyclohexenyl-harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1443894C (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1493670C (de) Benzolsulfonylharnstoffe und deren pharmakologisch nicht giftige Salze so wie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende blutzucker senkende Mittel
AT333298B (de) Verfahren zur herstellung von neuen acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffen und deren salzen
DE1153357B (de) Verfahren zur Herstellung von Azidobenzolsulfonylharnstoffen
EP0029982A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
SH Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee