DE1493670C - Benzolsulfonylharnstoffe und deren pharmakologisch nicht giftige Salze so wie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende blutzucker senkende Mittel - Google Patents

Description

IO Η,Ν-Υ

SO₂-NH-CO-NH-]

-SO₂-NH-CO-NH-R¹ durch Acylierung den Rest

Z ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder

eine Methylgruppe,
X eine einfache Bindung oder die Gruppe

pu CXJ _^_ CU

^iTl₂ V^xI₂ \~>iX2

oder . ■: ■ .

'/"¹IU CXJ

Y einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 C-Atomen und

R¹ den durch die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe substituierten Cyclohexylrest oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen

bedeutet, und deren pharmakologisch nicht giftige Salze.

•2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(a) mit der Gruppe _;; ' -

einfuhrt, wobei in den obigen Formeln die Reste Z, X, Y und R¹ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und man gegebenenfalls die nach a) bis f) erhaltenen Verbindungen durch Behandlung mit alkalischen Mitteln in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt.

3. Blutzuckersenkende Mittel mit einem Gehalt an Benzolsulfonylharnstoffen oder deren pharmakologisch nicht giftigen Salzen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel neben üblichen inerten Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel ·...-. ^;

substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit einem R'-substituierten Amin oder gegebenenfalls einem Salz desselben umsetzt,

b) ein Benzolsulfonamid der allgemeinen »Formel·

X—CO—NH-Y^:

40

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SO₂-NH-CO-

NH-R¹

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Z. ,ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder 'eine Methylgruppe,

X'eine einfache Bindung oder die Gruppe

"CH₂ CH₂ CH₂

NH,

6o

oder gegebenenfalls ein Salz desselben mit einem R¹-substituierten Isocyanat, Carbaminsäureester, Thiocarbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenid oder Harnstoff umsetzt, c) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,

— CH = CH —,

Y einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 C-Atomen und

R¹ den durch die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe substituierten Cyclohexylrest oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen

6s bedeutet, und deren pharmakologisch nicht giftige Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende blutzuckersenkende Mittel.

Die Verbindungen besitzen blutzuckersenkende

Eigenschaften und zeichnen sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels aus.

Die blutzuckersenkende Wirkung konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Form des Natriumsalzes in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn — Jensen (W. S. Hoffman, Journal of Biological Chemistry, 120, S. 51 [1937]) oder mit einem Autoanalyzer (L. T. Skeggs jr., Am. J. Clin. Path., 23, 311 [1957]) über eine längere Zeitdauer bestimmte.

So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N - [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff - Natriumsalz oder N-[4-(/9-Furfuroylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff-Natriumsalz nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 30% und 10 mg/kg N - [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff-Natriumsalz sogar eine Blutzuckersenkung von 37% bewirken, während das Natriumsalz des bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butylhamstoffs bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.

Die starke Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man das Natriumsalz des N -[4 -{ß- Furfuroylaminoäthyl) -benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthyl - cyclohexyl) - harnstoffe in einer Dosierung von 0,2 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen. Die in weiteren Vergleichsversuchen ermittelten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Geprüfte Verbindung jeweils in Form
des Natriumsalzes

N-:[4-(i8-.Furfuroylaminoäthylj- ,.,
benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff .........

N-[4-(ß-Furfuroylarrlinoäthyl)- ■
' benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl- '
cyclöhexyl)-harnstoff....,;...

N-[4-(/?-Furfuroylarninoäthyi)- ' ".
. |benzolsulfohyl]-N'-(4-methyl-,/
,.,cyclohexylVharnstoff..''."...,.'!';

N-[4-(ß-Furfuroylaminopropyl)-'
benzolsülfonyl]-N'-(4-äth'yl- '
'eyclohexyl)-härnstoff.... ..■.-.".

N-[4-(/?-Fürfurylideriacetamido-

äthyl)-benzolsulfonyl]-. N'-cyclohexylharnstoff

N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff
(bekannt zum Vergleich) ..

N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff
(bekannt zum Vergleich)

Grenzwert*)
Blutzuckersenkung ' am Kaninchen

2 mg/kg

0,2 mg/kg

; 0,2 mg/kg Die Benzolsulfonylharnstoffe der oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise

a) mit der Gruppe

-X—CO — NH-Y-

substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit einem R'-substituierten Amin oder gegebenenfalls einem Salz desselben umsetzt,

b) ein Benzolsulfonamid der allgemeinen Formel

-X — CO— NH- Y

L-SO₂-NH₂

oder gegebenenfalls ein Salz desselben mit einem R¹-substituierten Isocyanat, Carbaminsäureester, Thiocarbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenid oder Harnstoff umsetzt,

c) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in üblicher Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht,

e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe.oxydiert.oder ..■■■■ . ,, ..

f) in einen Benzplsulfonylharnstoff der allgemeinen . Formel... . . .._.,'.

Η,Ν-Υ

SO₂-NH-CO-NH-R¹

durch Acylierung den Rest

-X—CO—

*) Der Grenzwert der Blutzuckersenkung ist die Substanzmenge in mg/kg, die nach peroraler Verabreichung am Kaninchen nach 3 Stunden noch eine deutliche Blutzuckersenkung hervorruft.

einführt, wobei in den obigen Formeln die Reste Z, X,?Y und.Ri.die oben; angegebene,Bedeutung besitzen und man,--gegebenenfalls die nach.- a) bisJ) erhaltenen

55,Verbindungen durch Behandlung mit .,alkalischen· Mitteln·;in ein pharmakologisch picht giftjgesSajz: überführt.·. ioirr ■,··.·, ■ ■■ .. ■..-.■■■ ,·^!>/;■■·)

,An Stelle der,zu-verwendenden Benzolsulfonylisocyanate kann man. auch Ümsetzungsprodukte von entsprechenden Benzolsulfonylisocyanaten mit Säureamiden, wie Caprolactam oder Butyrolactarn, ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazolen, verwenden.

Die zu verwendenden Benzolsulfonylcarbamin- > 4 mg/kg 65 säureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R¹-substituierten Carbaminsäureester bzw.

1 mg/kg

> 4 mg/kg

die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester. Unter einem niedrigmolekularen, bzw. niedrigen Alkylrest soll in allen Fällen ein solcher mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen gelten.

Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein. An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit einem Amin R¹NH₂ behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100⁰C, erhitzen.

Weiterhin ist es möglich, von entsprechenden Harnstoffen der Formel

R¹ —NH-CO —NH₂

oder acylierten Harnstoffen der Formel

R¹ — NH — CO — NH-acyl

worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von, Phenylharnstoffen der Formel

R¹ — NH — C O — NH — C₆H₅
oder von Diphenylharnstoffen der Formel
R¹ — NH — CO — N(C₆H₅)₂

wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie — CH₂ —, — NH —, — O — oder — S — miteinander verbunden sein können oder von Ν,Ν'-disubstituierten Harnstoffen der Formel

R¹—NH-CO —NH-R¹
auszugehen und diese mit durch die Gruppe

seien beispielsweise die folgenden Möglichkeiten aufgeführt :

-co—

-CH,-CO-

CH=CH-CO-

Cl-¹

Br-¹

CO-

35

-X—CO—NH-Y

substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen. Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetall oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure, ausgeführt werden.

Für die unter f) zu verwendende Reaktionskomponente

Als Rest R¹ ist in den Verbindungen der Cyclopentyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylrest zunennen.

Die überführung in pharmakologisch nicht giftige Salze erfolgt in an sich bekannter Weise. Für die Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkali-hydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen für oral verabreichbare Mittel mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes verwendet werden, und sie können als solche oder in Form ihrer pharmakologisch nicht giftigen Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer solchen Salzbildung führen, appliziert werden. Vorzugsweise eignen sich Tabletten, die neben der erfindungsgemäßen Verbindung die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie TaI-kum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthalten.

Beispiel 1

60

x-l-

-X—CO-

N - [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfonamid (F. 228 bis 23O⁰C, das durch Umsetzung von 4-(|3-Aminoäthyl)-benzolsülfonamid mit Brenzschleimsäurechlorid hergestellt worden ist) werden in 200 ml Aceton suspendiert und durch Zugabe von 2 g Natriumhydroxyd und Wasser in Lösung gebracht. Hierzu tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur 6,5 g Cyclohexylisocyanat und rührt 2 Stun-

den nach. Ein entstandener Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat mit Wasser und Salzsäure versetzt. Man saugt das ausgefallene Produkt ab und kristallisiert dieses aus Äthanol-Wasser (etwa 1:1) um. Der erhaltene N-[4-(^-Furfuroylaminoäthyl)-benzolsulfonyO-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt bei 176 bis 170⁰C. Die Ausbeute beträgt 8,3 g.

Zur überführung in das Natriumsalz werden 4,2 g (=0,01 Mol) N - [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff mit 10 bis 20 ml Dioxan versetzt. Nach Zusatz von 5 ml einer 2 n-Natriummethylatlösung wird leicht erwärmt. Anschließend läßt man abkühlen und versetzt mit Äther. Dabei fällt das Natriumsalz des Sulfonylharnstoffs aus. Man saugt es ab und trocknet es. Ab 130° C sintert es unter Blasenbildung und bleibt dann bis 200° C unverändert.

In analoger Weise erhält man bei Verwendung entsprechender Reaktionskomponenten

den N - [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cydohexyl)-harnstoff

vom F. 196 bis 198⁰C,

das entsprechende Natriumsalz vom F. 238 bis 240°C;

den N - [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-Methyl-cyclohexyl)-harnstoff

vom F. 184 bis 186⁰C,

das entsprechende Natriumsalz vom F. 263 bis 265⁰C;

den N - [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff
vom F. 209 bis 211° C

In analoger Weise erhält man aus

dem 4 - (ß - Furfuroylaminopropyl) - benzolsulfonamid (F. 192 bis 194⁰C) durch Umsetzung mit dem entsprechenden Isocyanat;

den N- [4-(/3-Furfuroylaminopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff

vom F. 196 bis 198⁰C;

den N - [4 - (ß - Furfuroylaminopropyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthyl - cyclohexyl) - harnstoff vom F. 179 bis 181°C und das entsprechende Natriumsalz (ab 130⁰C sintern unter Blasenbildung, ab 18O⁰C klare Schmelze).

Beispiel 2

N-[4-(/S-Furfuroylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff

6,5 g N - [4 - (ß - Aminoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff werden in 50 ml Chloroform suspendiert. Hierzu gibt man 4 g Pyridin und 2,8 g Brenzschleimsäurechlorid und erwärmt unter Rühren 6 Stunden auf 40⁰C. Anschließend wird die entstandene Lösung im Vakuum eingeengt, der zähe Rückstand unter gelindem Erwärmen mit l%igem Ammoniak behandelt, die filtrierte Lösung angesäuert und das ausgefällte Produkt aus Wasser-Äthanol (etwa 1:1) umkristallisiert. Der erhaltene N-[4-(//-Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfony 1] - N' - cyclohexy !harnstoff schmilzt bei 176 bis 178⁰C. Die Ausbeute beträgt 7,3 g.

Beispiel 3

N-[4-(/i-Furyl-2-propionamidoäth\l)-heii/oUilii>nyI]-N'-cyclohexylharnstolT

15 g 4 - (ß - Furyl - 2 - propionamidoäthyl) - benzolsulfonamid (F. 195 bis 197⁰C, das aus 4-(/i-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und dem gemischten Anhydrid aus Furyl-2-propionsäure und Kohlensäurehaibester hergestellt worden ist) werden in 200 ml Aceton mit der Lösung von 1,1 g Natronlauge in Wasser versetzt. Dazu gibt man unter Rühren Wasser, bis eine Lösung entstanden ist, tropft bei Raumtemperatur 6 g Cyclohexylisocyanat zu und rührt 2 Stunden nach. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und mit Wasser und Salzsäure versetzt. Man saugt das ausgefallene Reaktionsprodukt ab und kristallisiert es aus Äthanol-Wasser (etwa 1:1) um. Der erhaltene N - [4 - (ß - Furyl - 2 - propionamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt bei 170 bis 172° C. Die Ausbeute beträgt 8,3 g.

In analoger Weise erhält man aus entsprechenden Reaktionskomponenten

den N - [4 - (ß - Furyl - 2 - propionamidoäthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 -Äthylcyclohexyl) - harnstoff vom F. 141 bis 143° C.

In analoger Weise erhält man aus

dem 4 - (ß - Furfuryliden - acetamidoäthy 1) - benzolsulfonamid (F. 240⁰C, das aus 4-(/?-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und Furylacrylsäurechlorid hergestellt worden ist) durch Umsetzung mit Cyclohexylisocyanat

den N - [4 - (ß - Furfuryliden - acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom F. 200° C. Das entsprechende Natriumsalz wird analog den Angaben im Beispiel 1 hergestellt. Bei der Schmelzpunktbestimmung tritt ab 270⁰C Dunkelfärbung ein, bei 300⁰C ist das Salz noch nicht geschmolzen.

Beispiel 4

N-[4-(/?-Furfuroylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff

17,6 g N - [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfonyl]-carbaminsäuremethylester(F. 182 bis 184° C, der aus 4-(/?-Furfuroylaminoäthyl)-benzolsulfonamid und Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat hergestellt worden ist) werden in 50 ml Xylol suspendiert und unter Rühren bei etwa 60 bis 80° C tropfenweise mit 5 g Cyclohexylamin versetzt. Man steigert die Temperatur auf 120 bis 130⁰C, wobei unter Methanolentwicklung die Umsetzung beginnt, und rührt etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur nach. Nach dem Erkalten wird das abgeschiedene Reaktionsprodukt abgesaugt und aus Äthanol-Was-

ser (etwa 1:1) umkristallisiert. Der erhaltene N . [4 . (ß . FurfuroylaminoäthyO-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt bei 176 bis 178° C. Die Ausbeute beträgt 15,4 g.

,.13? 635/151

Beispiel 5

N- [4-(/?-Furfuroylaminoäthyl)-benzolsulfonyl] N'-cyclohexylharnstoff

8 g [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfonyl]-harnstoff (F. 185 bis 187° C, der aus 4-(/?-Furfuroylaminoäthyl)-benzolsulfonamid und Kaliumcarbonat hergestellt worden ist) werden in 250 ml Toluol mit

1,65 g Eisessig und 2,9 g Cyclohexylamin unter Rühren 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach Abkühlen engt man im Vakuum ein, behandelt den Rückstand mit wenig Alkohol und Wasser und saugt das Reaktionsprodukt ab. Der N-[4-(/?-Furfuroylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt nach der Umkristallisation aus Äthanol-Wasser (etwa 1:1) bei 176 bis 178° C. Die Ausbeute beträgt 7,2 g.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

1—X —CO—NH-Y-

in der

·—X—CO—NH-Y—

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in üblicher Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht,

e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert oder

f) in einen Benzolsulfonylhamstoff der allgemeinen Formel