DE1518846C3 - Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonyl harnstoffe der aligemeinen Formel
SO,NH —CO--NH —
0-(CH2LX-R
die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch
eine starke und insbesondere lang anhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der allgemeinen Formel bedeutet
R gerade- oder verzweigtkettiges C1-C4-AIkYl, Phenyl,
R1 gerade- oder verzweigtkettiges C1-C4-AIkYl öder
R1 gerade- oder verzweigtkettiges C1-C4-AIkYl öder
C1-C4-AIkOXy, Halogen oder Wasserstoff,
R2 a) gerade- oder verzweigtkettiges C2-C8-Alkyl,
Pentenyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl
mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylenteil des Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl
angehören,
b) PhenyHQ-Q-älkyl)-,
c) Cyclohexylmethyl,
d) Endo - C1 - C2 - alkyleücyclohexyl, Endo-C1-C2-alkylencyclohexenyl,
Endo - C1 - C2-alkylencyclohexylmethyl
oder Endö-Q-Cjalkylencyclohexenylmethyl,
e) 4-(C1-C2)-Alkylcyclohexyl, 4-(C1-Q)-AIkoxycyclohexyl,
f) Cs-Cg-Cycloalkyl,
g) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, X O oder S,
π 1 oder 2,
m 1,2 oder 3.
m 1,2 oder 3.
R2 kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobütylv sek.-Butyl, gefädkettiges
oder verzweigtes Arriyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl öder
Octyl. Ferner kann R2 z.B. bedeuten y-Methylmercäptopropyl,
δ - Methylmercapto - η - butyl, 5σ
β - Äthylmercaptoäthyl, γ - Äthylmercaptopröpyi,
(5-ÄthylmercaptobUtyl oder höhere Äikylmercäptöäthyle,
-propyle öder -butyle. Weiterhin kommeii als
R2 in Frage: Benzyl, α-Phertyläthyl, /3-Pheriyiäthyi,
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung"
solche Verbindungen, die als R2 einen cyclöaliphätischerij
gegeberierifälls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten
öder über Methyieri äfi das Stickstoffätötri
gebünderierl Köhleriwassef Stoffrest enthalten. Als" solche
Reste seien beispielsweise genannt Gyelöpentyl, 6ä
Cyciohexyl, Cyclöheptyl, Cyelööctyl, Methylcyclöhexyl,.
Äthylcyclohexyl, MeihaiEyGyGiöhexyl,- Äthöxycyclohexyl,
wobei die' Alkyl-' Bzw, Äikoxygrüppe' sowohl
iri eis- als auch in träns- Position vorliegen' können. Cydöhexylmethyl, Endom'ethylencyciö'hexyl,
Endoäthylencyclohexyl, Endömethylencyelöhexenyl,
Endoäthylericyclohexenyl, EridomethylenGyclön^xyl-·
methyl, EndöäthylencyelöhexyimetKyl, En'dömethylencyclohexenylmethyl
oder Endoäthylencyclohexenylmethyl.
Als Beispiele für das BrückengliedΫ seien genannt:
Als Beispiele für das BrückengliedΫ seien genannt:
— CH2 —, — CH2 ~ CH2 ~, — CH2 ~ CH2 ~ CH2 —.
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet,
daß man
a) mit der Gruppe
a) mit der Gruppe
-NH - (CH2)„-
(CH2L-X-R
substituierte Benzolsülforiylisocyanate, carbaminsäureester,
-thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide öder -harnstoffe mit R2-substituierten
Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt, b) Berizolsulfonamide der allgemeinen Formel
-X-R
öder gegebenenfalls deren Salze mit R2fsübstituierten
Isocyanaten, Carbämirisäureestern, Thiöcarbarriinsäüreestern,
Carbärhirisäufehälogeniden oder Harnstoffen
umsetzt, . -
c) entsprechend substituierte' Benzölsülfönyihäiogenide
mit R2-sübstitüierteii Harnstoffen; isöhärnstöffätheifn,
Isöthioriarfistoffätrierri öder Päräbärisäüre'n
urrisetzt und die auf dieseni oder auf aridörefri
Wege erhaiterieö Benzolsüifönyiisonarnsiöffäih'er'i 4sö'-thiohärristoffäther
oder --parabansaurefl riydfolyäiert,-
d) iö entspreeherid süBstituierteii Berizöisüifonyithiöhäfnstöffeii
das Seriwefelätöfh' in bekäöriiöf Weise
durch eiri Sauerstoffatom äüsfausehti
e) entspreeheridd Befizo'isülfiriyi- bzw. ßenzölsüifei
nylnänistöffe" oxydiert öder
f) iri Benzoisülföfiyiriärn'slöffe de'f äligenieirielif Formel
durch Acylierung den Rest
R1
^CO-
^CO-
0-(CH2L-X-R Nitrogruppe bedeutet,· bzw. von Phenylharnstoffen
der Formel R2 — NH ^7 CO — NH — C6H5 oder von
Diphenylharnstoffeh der Formel
R2-NH-CO-N(C6H5)2
wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie — CH2 —, — NH —,
— O — oder — S — miteinander verbunden sein
können, oder von Ν,Ν'-disubstituierten Harnstoffen
gegebenenfalls stufenweise, einführt und die Reak- der Formel R2 — NH — CO — NH — R1 auszugehen
tionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit und diese mit alkalischen Mitteln behandelt.
Je nach der Natur des Gliedes nl
R
R1
" " CO — NH — (CH2),,-
O —(CH2)m—X —
wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung einzelner
unter die allgemeine Formel fallender individueller Verbindungen ungeeignet sein. Derartige verhältnismäßig
selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine
Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.
An Stelle der Benzolsulfonyl-isocyanate kann man
auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonyl-isocyanaten
mit Säureamiden wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen
wie Carbazolen verwenden.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente
einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die
R2-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden
Monothiocarbaminsäureester. Unter einem niedrigmolekularen bzw. niedrigen Alkylrest
im Sinne der Erfindung soll in allen Fällen ein solcher mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen gelten.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der
der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise
niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein. An Stelle von in solcher Weise substituierten
Benzolsulfonyl-harnstoffen sind auch entsprechende N - Benzolsulfonyl - N' - acyl - harnstoffe
(acyl = niederes aliphatisches Acyl wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, jedoch auch Benzoyl) und auch
Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. .Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe
oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe
mit Aminen R2NH2 behandeln und die erhaltenen
Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 10O0C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R2 — NH- CO — NH2 oder acylierten
Harnstoffen der Formel R2 — NH -CO-- NH-acyl,
worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die
O-(CH2)m-X-R
-substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen
kann beispielsweise mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von-vSchwermetallen oder
auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetriger
Säure ausgeführt werden.
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid.
Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können
durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe
übergeführt werden.
Analog wie Thioharnstoffe verhalten sich die Isothioharnstoffäther,
die im Sinne der Erfindung als Ausgangsstoffe für die Entschwefelungsreaktionen jenen gleichgestellt sind.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der
Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den" jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur
oder bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden; Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche
Verbindungen, die einen mit der Gruppe .
: ■
CONH —(CH2)„ — 0-(CH2L-X-R
substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil '·· ■ .
CO-0-(CH2L-X-R
dieser Formel seien *— ohne Anspruch auf Voll-
ständigkeit — die folgenden genannt
O — CH2 — O — CH3
O CH2 CH2 O CH2 CH3
0-CH2CH2CH2-O
O — CH2 — CH2 — OCH3
0 — CH2 — CH2 — OCH
— CH2 — CH2 — OCH3
äthoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
nach 3Stunden eine Blutzuckersenkung von 31%, die nach 24 Stunden
noch 20% beträgt, während der bekannte N-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff
bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man
ίο die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den
N - [4' - (ß - 2 - Methoxymethoxybenzamido - äthyl)-benzolsulfonyl]
- N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff in einer Dosierung von 0,05 mg/kg an Kaninchen, so
ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren
Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und
können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung
fuhren, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden:
Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe
wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe
als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze,
ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen,
die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt
ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch
können auch erheblich darüber- oder darunterliegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls
vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind. : >
CH2-CH2-O-CH3
Q-CH3
CO-
OCH2 O CH3
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt
werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach
der bekannten Methode von Hagedorn—Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer
bestimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N - [4 - (ß -
<2 - Methoxy - methoxybenzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff nach
3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 19% bewirkt, die nach 24 Stunden sogar 33% beträgt und erst nach
48 Stunden wieder auf den Nullwert absinkt. Gleichermaßen
bewirken 10 mg N-[4-(,S-<2-^-Methoxy-
N-[4-(jS-<2-Methoxy-äthoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
a) 2,6 g N-[4-(^-<2-Methoxy-äthoxy-benzamido>äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - thioharnstoff (hergestellt aus N - (4 - β-Q-- Methoxy - äthoxy - benzamido
> - äthyl) - benzolsulfonamid und Cyclohexylsenföl F. 116 bis 118), werden in etwa 20 ml 2 n-Natronlauge
gelöst. Man gibt ~5g 35%iges H2O2 zu,
worauf starke Erwärmung eintritt. Nach · einigem Stehen kühlt man und säuert mit verd. Essigsäure
an. Der erhaltene Niederschlag von N-[4-(/3-<2-Methoxy
- äthoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert F. 160 bis 162° C.
b) 2,6 g N-[4-(/3-<2-Methoxy-äthoxy-benzamido>äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - thio - harnstoff werden in 30 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von
CH3I in geringem Überschuß wird 45 Minuten auf dem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren
von Methanol und überschüssigem Methyljodid verbleibt ein öliger Rückstand von
409 509/435
N - [4 - (β - Q - Methoxy - äthoxy - benzamido,) - äthyl)-benzolsulfonyl]
- N' - cyclohexyl - isothio - harnstoffmethyläther, den man in 5 ml Dioxan löst und mit
10 ml 2 η-Natronlauge versetzt. Nach 1 Stunde Erhitzen auf dem Dampfbad wird in Wasser gegossen und
angesäuert. Der erhaltene Niederschlag von N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - äthoxy - benzamido - üthyl)-benzolsulfonyl]
- N' - cyclohexyl - harnstoff schmilzt nach dem Absaugen und Umkristallisation aus Methanol
bei 160 bis 162° C.
c) 2,6 g N-[4-(/?-<2-Methoxy-üthox\-benzamido äthy^-benzolsulfony^-N'-cyclohcxyl-thioharnstoff
werden in 50 ml Methanol gelöst. Man gibt 1.1g HgO und etwas K2CO3 zu und erhitzt unter gleichzeitigem
Rühren 5χ/2 Stunden auf 45° C. Nach Abfiltrieren
des gebildeten HgS wird im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt ein öliger Rückstand von
N - [4 - (ß - Q. - Methoxy - äthoxy - benzamido - äthyl)-benzolsulfonyl]
-N'-cyclohexyl - iso- harnstoff- methyläther, den man in etwa 5 ml Dioxan löst. Man fügt
etwa 10 ml 2 η-Natronlauge zu und erhitzt 1 Stunde auf dem Dampfbad. Nach Eingießen in Wasser wird
angesäuert. Der erhaltene Niederschlag von N - [4 - (/S- <2 - Methoxy - äthoxy - benzamido - äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
wird abgesaugt und aus verd. Methanol umkristallisiert. F. 160 bis 162° C.
N-[4-(/S-<2-Methoxymethoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyrj-N'-^-methylcyclohexyO-harnstoff
. (trans)
9,1 g 4 - (ß - Q - Methoxymethoxy - benzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid
(F. 169 bis 17O0C) werden in 12,5 ml 2 η-Natronlauge und 30 ml Aceton gelöst
und bei 0 bis 5° C unter Rühren tropfenweise mit 3,6 g trans-4-Methylcyclohexylisocyanat versetzt. Man läßt
3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser und Methanol, filtriert vom Ungelösten und säuert das
Filtrat mit verdünnter Essigsäure an. Der in Form von Kristallen ausfallende N-[4-(/S-<2-Methoxymethoxybenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) schmilzt nach dem
Umkristallisieren aus Methanol bei 162 bis 163° C.
In analoger Weise erhält man
den N - [4- (/? - <2 - Methoxymethoxy - benzamido)-äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 152 bis 154° C (aus
Methanol), .
aus dem 4-(/?-<4-Methoxymethoxy-benzamido>äthyl)
- benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 196 bis 197°C),
den N-[4-(/S-<4-Methoxymethoxy-benzamido>äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 175 bis 176° C (aus
Methanol/Dimethylformamid) und
den N-[4-(/?-<4-Methoxymethoxy-benzamido>äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyleyelohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 180 bis 181°C aus Methanol/Dimethylformamid,
aus dem 4-(/S-<3-/S-Methoxyäthoxy-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 134 bis 1360C),
den N-[4-(/S-<3-/J-Methoxyäthoxy-benzamido>äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 132 bis 133° C (aus
Methanol) und
den N-[4-(/S-<3-/?-Methoxyäthoxy-benzamido>äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 157
bis 159° C (aus Methanol),
aus dem 4 - (ß - <4 - β - Methoxyäthoxy - benzamido)
- äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 212 bis 214° C),
den N-[4-(/?-<4-/i-Methoxyäthoxy-benzamido>äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 200 bis 2010C (aus
Methanol/Dimethylformamid),
den N-[4-(j3-<4-/f-Methoxyäthoxy-benzamido>äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - butyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 197 bis 198° C (aus Methanol/Dimethylformamid)
und
den N-[4-(/?-<4-/?-Methoxyäthoxy-benzamido>äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 208
bis 2090C (aus Methanol/Dimethylformamid),
aus dem 4 - (ß - Q-V - Phenoxypropoxy - benzamido)
- äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 168 bis 170° C),
den N - [4 - (ß - Qy - Phenoxypropoxy - benzamido
•-äthyty-ben'zolsulfonyrj-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 148 bis 149° C (aus Methanol),
den N - [4 - (ß - Qy - Phenoxypropoxy - benzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - butylharnstoff vom Schmelzpunkt 142 bis 144° C
(aus Methanol/Dimethylformamid) und
den N - [4 - (ß - 2/ - Phenoxypropoxy - benzamido > - äthyl)- benzolsulfonyl] - N' - (4- methylcyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 169 bis 17O0C (aus Methanol),
aus dem 4 - (ß - <2 - Phenylmercaptomethoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid(Schmelzpunkt
152 bis 153° C),
den N - [4 - (ß - <2 - Phenylmercaptomethoxybenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 136 bis 138° C (aus Methanol),
aus dem 4 -{ß- <2- ß- Methoxyäthoxy -5 -methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid(Schmelzpunktl56bisl58°C),
den N - [4 - (ß - <2 - β - Methoxyäthoxy - 5 - methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 161 bis 163° C (aus Methanol) und
den N - [4 - (ß - Q - β - Methoxyäthoxy - 5 - methylbenzamido
>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt
157 bis 158° C (aus Methanol),
aus dem 4- (ß- <2-ß- Methoxyäthoxy - 5 -chlorbenzamido)
- benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 161 bisl62°C),
den N - [4 - (ß - <2 - β - Methoxyäthoxy - 5 - chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 151 bis 153° C (aus Methanol) und
den N - [4■ - (ß - <2 - β - Methoxyäthoxy - 5 - chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 145 bis 147° C (aus Methanol),
aus dem 4-(/f-<2-/?-Methoxyäthoxy-5-methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 177 bis 178° C),
den N-[4-(/?-<2-ß-Methoxyäthoxy-5-methoxybenzamido)
- äthy 1) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 140 bis 142° C (aus Methanol) und
den N - [4 - (/?- <2 - /? -Methoxyäthoxy-5-methoxybenzamido
>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt
163 bis 1650C (aus Methanol),
in analoger Weise erhält man aus dem 4-(2-Methoxymethoxy - benzamidomethyl) - benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 176 bis 178° C),
den N - [4 - (2 - Methoxymethoxy - benzamidomethyl) - benzolsulfonyl] - N'- cyclohexyl - harnstoff
vom Schmelzpunkt 191 bis 193° C.
N-[4-(l5-<2-/S-Methoxyäthoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
"5
20
8,7 g N - [4 - (ß - <2 - β -■ Methoxyäthoxy - benzamido)-äthyl)
- benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 123 bis 1250C) werden in 90 ml Xylol suspendiert
und bei 800C mit 2 g Cyclohexylamin versetzt. Man erhitzt auf 140 bis 150°C und destilliert das
bei der Umsetzung gebildete Methanol ab. Nach etwa 30 Minuten läßt man abkühlen, saugt das
Reaktionsprodukt ab und wäscht es mit Methanol und Äther. Der rohe N-[4-(/?-<2-/?-Methoxyäthoxybenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol
bei 160 bis 162° C.
In analoger Weise erhält man den Ν-[4-(/ϊ-<2-/?-
Methoxyäthoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'
- (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 153 bis 155° C (aus Methanol).
N-[4-(/S-<2-Methoxyäthoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyI-harnstoff
13 g N - [4 - (ß - <2 - Methoxyäthoxy - benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff
(hergestellt aus dem entsprechenden Sulfonamid mit Kaliumcyanat F. 840C) werden nacheinander mit 350 ml Toluol, 2,15 g
Eisessig und 3,7 g Cyclohexylamin versetzt und danach 3 Stunden bei 1200C gerührt. Nach dem Einengen
im Vakuum wird der Rückstand mit l%igem Ammoniak behandelt, ausgefällt und aus Methanol
kristallisiert. F. 160 bis 1620C.
Claims (4)
- Patentansprüche: 1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen FormelSO2NH — CO — NH — R2in welcher bedeutetR gerade- oder verzweigtkettiges C1-C4-A^yI,Phenyl,
R1 gerade- oder verzweigtkettiges C1-C4-A^yIoder C1-C4-AIkOXy, Halogen oder Wasserstoff, R2 a) gerade- oder verzweigtkettiges C2-C8-Alkyl, Pentenyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylenteil des Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl angehören,b) PhenyHQ-Ca-alkyl),c) Cyclohexylmethyl,d) Endo - C1 - C2 - alkylencyclohexyl, Endo-C1-C2-alkylencyclohexenyl, Endo-C1-C2-alkylencyclohexylmethyl oder Endo-C1-C2-alkylencyclohexenylmethyl,e) 4 - (C1 - C2) - Alkylcyclohexyl, 4 - (C1 - C2)-Alkoxycyclohexyl,O Cs-Cg-Cycloalkyl,g) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, X O oder S,
η 1 oder 2,
m 1,2 oder 3sowie deren Salze. - 2. Benzolsulfonylharnstoffe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Gruppe — O — (CH2L —- X — R in 2-Stellung zur Carbonamidgruppe tragen.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mana) mit der GruppeR1
<S-CO —N —(CH2),,-0-(CH2)m — X —505560substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R2-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt,65b) Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel R10-(CH2L-X-Roder gegebenenfalls deren Salze mit R2-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R2-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,e) entsprechende Benzolsulfinyl- oder Benzolsulfenyl-harnstoffe oxydiert oderf) in Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen FormelHN-(CH2),,durch Acylierung den Rest
R1O (CH2Lgegebenenfalls stufenweise, einführt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt. - 4. Blutzuckersenkend wirksame pharmazeutische Präparate, enthaltend einen Benzolsulfonylharnstoff gemäß Anspruch 1 oder dessen Salz als Wirkstoff.
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