DE2621958A1 - Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2621958A1
DE2621958A1 DE19762621958 DE2621958A DE2621958A1 DE 2621958 A1 DE2621958 A1 DE 2621958A1 DE 19762621958 DE19762621958 DE 19762621958 DE 2621958 A DE2621958 A DE 2621958A DE 2621958 A1 DE2621958 A1 DE 2621958A1
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Karl Dr Geisen
Volker Dipl Chem Dr Hitzel
Werner Dr Pfaff
Rudi Dipl Chem Dr Weyer
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Hoechst AG
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Description

<0
HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT 2621958
Aktenzeichen: HOE 76/F 109
Datum: 17.Hai 1976 Dr.D/Pa
BENZOLSULFONYLHARNSTOFFE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
Gegenstand der Erfindung sind Sulfonylharnstoffe der Formel
R2 3
CO-NH-Y-^ VSO2-NII-CO-Mr-
N O
die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung· des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeuten
R Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen
Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkyl, Alkylcycloalkenyl, Cycloaikylalkyl , Cycloalkenylalkyl, Alkylcycloalkylalkyl, Alkylcycloalkenylalkyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen
Phenyl, welches gegebenenfalls mono- oder di-substituiert ist durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen ,
709849/0060
Phenylalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, welches gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen mono- oder disubstituiert ist,
2 3
R , R , R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu
1 2 2 Kohlenstoffatomen, Halogen, R und R zusammen auch
in 5»6-Stellung, geg. subst. durch. Halogen oder Methyl Y Alkylen mit 2-3 C-Atomen, vorzugsweise -CH2-CH2-
R Alkyl mit 3 bis 6 C*?Atomen,
Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkenyl mit jeweils 5 bis 9 C-Atomen,
Alkylcyclopentylmethyl, Cyclohexenylmethyl, Chlorcyclohexyl, Bicycloheptenylmethyl, Bicycloheptylmethyl, Bicycloheptenyl, Bicycloheptyl, Nortricyclyl, Adamantyl, Benzyl.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser Sulfonylharnstoffe. Diese sind dadurch gekennzeichnet, daß man
709849/0060
α) mit der Gruppe
.2
CO-NH-Y-R.
"N R
in 4-Stellung substituierte Benzolsulfonyl-isocyanate, carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit einem Amin R -NH„ oder dessen Salzen umsetzt oder Sulfonamide der Formel
r2 -r3 f~\ CO-NH-Y-/7 W
k oder deren Salze mit R -substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureester^ Thiolcarbamxnsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
b) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isothioharnstoffather, -parabansäuren oder -halogen-■ameisensäureamidine spaltet,
709849/0060
R2
substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch Sauerstoff ersetzt,
d) entsprechende Benzolsulfinyl-· oder -sulfenylharnstoffe oxydiert,
e) in Benzolsulfony!harnstoffen der Formel
\-S02-NH-C0-NH-R *
den Rest
2
^ RJ
einfülirt,
709849/0060
f) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R -substituierten Harnstoffen oder deren Alkalisalzen umsetzt oder entsprechend substituierte Benzolsulfinsäure-halogenide oder, in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, auch entsprechend substituierte Sulfinsäuren oder deren Alkalisalze, mit N-R -N hydroxy-harnstoff umsetzt
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. —thiolcarbaminsäureester können in der Alkoholkomponeiite einen Alkylrest oder.einen Arylrest oder auch einen heterocyclischen Rast aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluß auf den Charakter des Endproduktes und kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die N-R -substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiolcarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogeiiide eignen sich in erster Linie die Chloride.
709849/006Q
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens infrage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der SuIfonylgruppe abgewandten. Seite des Harnstoffmoieküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten wei'den, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Benzolsulfony!harnstoffen kann man auch Benzolsulfonylcarbamoylimidazole und ähnliche Verbindungen oder Bisbenzolsulf ony lhai"nstoffe, die an einem der Stickstoffatome noch einen weiteren Substituenten z.B. Methyl, tragen können, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit R -substituierten Aminen behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100 C, erhitzen.
k
Weiterhin ist es möglich, von R -substituierten Harnstoffen auszugehen oder von solchen R -substituierten Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, und diese mit
R2 R3
CO-NH-Y
N 0
709849/0060
- Y-
in 4-Stellung substituierten Beiizolsulfonaraiden umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe kommen beispielsweise infrage N^Cyclohexyl-harnstoff, die entsprechenden N'-Acetyl, N'-Nitro, N'~CyclohexyX, N^N'-Diphenyl-(wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie -CH-, -NH-, -0- oder -S- miteinander verbunden sein können), N'-Methyl-N'-phenyl-, Ν',Ν'-Dicyclohexylharnstoffe sowie Cyclohexyl-carbamoylimidazole, -pyrazole oder -triazole sowie solche der genannten Verbindungen» die anstelle des Cyclohexyls einen
h anderen im Boreich der Definition für R liegenden Substituenten tragen.
Die Spaltung der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonylparabansäuren, -isoharnstoffather, -isothiohamstoffather oder -haloeenameisensäureainidine erfolgt zweckmäßig durch alkalische Hydrolyse. Isoharnstoffather können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg gespalten werden.
Der Ersatz des Schwefelatoms in der Harnstoffgruppierung von entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen durch ein Sauerstoffatom kann in bekannter Weise zum Beispiel mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anweisung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid, salpetriger Säure oder Perraanganaten ausgeführt werden.
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Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Ver seifen oder Anlagerung von Vasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.
Die Oxydation von Benzolsulfinyl- bzw* Benzolsulfenylharnstoffen erfolgt nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise mit Oxydationsmitteln wie Permanganat oder Wasserstoffperoxyd.
Die Einführung des Acylrestes in Benzolsulfonylharnstoffe gemäss Verfahren e) erfolgt zweckmässig mit Hilfe eines reaktiven Derivates einer Säure der Formel
R1 H+^
I Vo
Als Derivate kommen beispielsweise Halogenide oder gemischte Anhydride in Betracht.
Die Ausführungsformen der Verfahren gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
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Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gev/ünschten individuellen Bensolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismäßig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem anderen der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.
Die blutzuckersenkende ¥irkung der beschriebenen Benzol» sulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt werden, daß man sie als freie Verbindungen oder in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt.
Acylaminoalky!benzolsulfonylharnstoffe, die im Acylrest eine Amidgruppe haben, sind zwar auch schon beschrieben worden (DOS 2 230 543), doch zeigten diese Verbindungen keine
so starke oder langanhaltende blutzuckersenkende Wirkung wie die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Benzolsulf οnylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckers enkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes raellitus dienen oder können als solche oder in Form ihrer Salze bzw.
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-y6- AS
in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalxhydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat erhalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, wird zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzol· sulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
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Die erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckei·- senkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch
Verbindungen von unterschiedlichem chemischen Aufbau,
wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethyl-biguanid.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
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Beispiel 1 : Α^,
Α\ 2671958
Ν-[^-(β-(ΐ , 2-Dihydro-1"mcthyl-2~oxo-nicotinamido)-äth3Γl)~ f onyl] -N '-cyclohexyl -haimstoff
2»9 g 4-(ß-(i ,2-Dih.ydro-1-methyl-2-oxo-nicotinamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 235 - 237°, hergestellt aus 4-(ß-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und dem gemischten Anhydrid der 1,2-Dihydro-i-methyl-2-oxo-nicotinsäure in verdünntem Aceton) werden in 100 ml Aceton/ 100 ml Dioxan mit 2,5 g gepulvertem Kaliumcarbonat 3 Std· unter Rühren am Rückfluß gekocht. Anschließend gibt man 1,4 g Cyclohexylisocyanat zu und rührt 8 Stunden bei Siedetemp. nach. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, filtriert, das Filtrat angesäuert, das Produkt abgesaugt und aus verd. Äthanol umkristall: siert. Der erhaltene N-[4-(ß-(i ,2-Dihydro-1-methyl-2-oxonic ο tinamido)-äthyl)benzolsulf onyl] -N '-cyclohexyl -harnst off schmilzt bei 210 - 212°C.
In analoger Weise erhält man den
N-[4-(ß-<1,2-Dihydro-1-methyl-2«oxo"nicotinamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'r-(4-methylcyclohexylharnstoff) vom Schmp. 225 - 227° aus verd. Äthanol
N_[4~(ß--(i , 2-Dihydro-1-methyl-2-oxo-nicotinamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]--N'-isobutyl"harnstoff vom Schmp. 220 - 222° (aus Äthanol)
N-[/(~(ß-( 1 ,2-Dihydro-1 -methyl-2-oxo-nicotinamido,)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 202 - 204° (aue
Beispiel 2: /fg
2671958
N-[k-(ß-(1-Benzyl-1 , 2-dihydro-2-oxo-nicotinamido}-äthyl)« benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
3»5 g 4-(ß-(i-Benzyl-1 »2-dihydro-2-oxo-nicotinamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 196 - 198 , hergestellt aus 4-(ß-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und dem gemischten Anhydrid der 1 -Benzyl-1 ,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure) werden in 70 ml Aceton mit 2,5 S gemahlener Pottasche am Rückflußkühler 3 Std. unter Rühren zum Sieden erhitzt. Anschließend gibt man 1,2 g Cyclohexylisocyanat zu und rührt weitere 8 Stunden bei Siedetemperatur nach. Nach Abkühlen saugt man ab, behandelt die feste Substanz mit warmen Wasser, filtriert und säuert das Filtrat an. Das ausgefällte Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Der erhaltene N-[4— (ß-(1-Benzyl-1 ,2-dihydro-2~oxo-nicotinamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylhax-nstoff schmilzt bei 192 - 194°C.
In analoger Weise erhtilt man den N-[4-(ß-( 1 -rienzyl-1 ,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(^-methylcyclohcxyl)-harnstoff vom Schmp. 1 62 - 16^° (aus Isopropanol)
N-[4-(ß-(i -Benzyl-1 ,2-dihydro-2-oxo-iiicotinamido}-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthy!cyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 164 - 166 (aus verd. Methanol).
709849/0060
Beispiel 3: yjg 2671958
N-[4-(ß-(i -Äthyl-1 ,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido)-äthyl )-benz-olsulf onyl]-N'-cyclohexylharnstof f
6,0 g 4-(ß-<1 -Äthyl-1 ,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido)-ätliyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 215 - 216°C, hergestellt aus 4-(ß-Aminoäthyl)-benzylsulfonamid und 1 -Äthyl-1 , 2-dihydro-2-oxonicotinsäurechlorid) werden in 60 ml Aceton suspendiert. Nach Zugabe von 8,55 ml 2 η Natronlauge kühlt man auf 0 C ab. Unter Rühren tropft man 2,35 g Cyclohexylisocyanat in 5 ml Aceton zu und rührt 1 Stunde bei 0 C und 4 Stunden bei Raumtemperatur nach. Danach verdünnt man mit Wasser auf das doppelte Volumen, filtriert und säuert die Lösung mit 2 η Salzsäure an. Der Niederschlag wird aus verd. Ammoniak-Lösung mit verd. Salzsäure umgefällt, mit Natriumbikarbonat-Lösung ausgerührt und aus Methanol umkristallisiert. Der so erhaltene N-["4-(ß*- (1-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicοtinamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt bei 189 - 190°C.
In analoger Weise erhält man den
N-[4-(ß-(i -Äthyl-1 , 2-dihydro-2- oxo-nic ο tinamd.do)-äthyl) -benzolsulfonyl] -N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 209 21O0C (aus Methanol/Dioxan)
N-[4-(ß-(i-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmp. 170 - 171°C (aus Methanol/Dioxan).
709849/0060
Beispiel 4: £Q 2671958
N-[<Ί -(ß-{1 -Äthyl-1 , 3*-dihydro-2-oxo-nicotinamido )~äthyl) benzolsulfonyl]-N '-cyclohexy!harnstoff
2,0 g 4-(ß-(i-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido)-äthyl)-benzolsulfonylcarbaminsäureraethylester (Schmp. 160 - i6l C, hergestellt aus 4-(ß-{1-Äthyl-1 ,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido}-äthyl)-benzolsulfonamid und Chlorameisensäuremeth3rlester) werden in 30 ml Dioxan mit 0,5 g Cyclohexylamin am absteigenden Kühler 2 Stunden zum leichten Sieden erhitzt. Anschließend dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ein, fällt den Rückstand aus verd. Ammoniak-Lösung mit verd. Salzsäure um, saugt ab und kristallisiert aus Methanol um.
Der N-[k-(ß-{i-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt bei 189 - 19O°C.
709849/0080
ORiGlNAL INSPECTED

Claims (5)

  1. HOE 76/F 109
    PATENTANSPRÜCHE
    V-
    ; 1) Benzolsulfony!harnstoffe der Formel
    CO-MH-Y
    N 0
    in welcher bedeuten
    R Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen
    Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkyl, Alkylcycloalkenyl, Cycloalkylalkyl , Cycloalkenylalkyl, Alkylcyclcalkylalkyl, Alkylcycloalkenylalkyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen
    Phenyl, welches gegebenenfalls mono- oder di-substituiert ist, durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen
    Phenylalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, welches gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen mono- oder disubstituiert ist,
    12 3
    R , R , R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu
    1 2 2 Kohlenstoffatomen, Kaloyen, R und R zusammen auch
    in 5,6~Stellung, geg. subst. durch Halogen oder Methyl Y Alkylon wit 2-3 C-Atomen, vorzugsweise -CH2-CH2-
    709849/0060
    ORIGINAL
    HOE 76/F 109 2 Ί 958 - V) - Ά 26
    R Alkyl mit 3 bis 6 C-Atomen,
    Cycloalkyl} Alkyleye1oaikyi, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkenyl mit jeweils 5 bis 9 C-Atomen,
    Alkylcyclopentylmethyl, Cyclohexcnylmethyl, Chlorcyclohexyl, Bicyclolieptenylmethyl, Bicyclolieptylmethyl, Bicycloheptenyl, Bicycloheptyl, Nortricyclyl, Adaman- tyl, Benzyl
    und deren Salze»
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen entsprechend Anspruch 1 oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) mit der Gruppe
    R2 R3
    CO-NH-Y-
    in 4-Stellung· substituierte Benzolsulfonyl-isocyrimite, carbaminsäureester, -thiolcarbaniinsäureester, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit einem Amin R — XII,, oder dessen Salzen umsetzt oder Sulfonamide· der Formel
    CO-M-I-Y- "
    HOE 76/F 109
    oder deren Salze mit R -substituierten Isocyanaten, Carbarainsäureesternf Thiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
    b) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther, -parabansäuren oder -halogen· •ameisensäureamidine spaltet,
    c) in
    2 Ί
    substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffcn das Schvei'elatom durch Sauerstoff einsetzt,
    d) entsprechende Benzolsulfinyl- oder -sulfeny!harnstoffe oxydiert,
    709849/0060
    HOE 76/F 109
    e) in Bonzolsulfony!harnstoffen der Formel
    den Rest
    R2 R3
    einführt,
    f) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide
    tnii? R —substitUiert?n Harnstoffen oder deren Αϋ~Ξ.ϋ salzen umsetzt oder entsprechend substituierte Benzolsulfinsäure-halogenide oder, in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln t auch entsprechend substituierte Sulfinsäuren oder deren Alkalisalze, mit N-R —N '— hydroxy-harnstoff umsetzt
    und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt:
    709849/0060
    HOE 76/f
  3. 3. Arzneimittel bestehend aus einem bzw. enthaltend einen Benzolsulfonylharnstoff entsprechend Anspruch 1 oder einem bzw, eines seiner Sal?-e,
  4. 4. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels entsprechend Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Benzolsulfonylharnstoff der im Anspruch 1 angegebenen Formel oder eines seiner Salze in eine Darreichungsform bringt.
  5. 5. Verwendung von-Benzolsulfony!harnstoffen gemäss Anspruch 1 oder deren Salze als bzw. in Arzneimittel(n).
    709849/0060
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