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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen (l, 2-Dihydro-2-oxo-nicotinamido)-alkyl-benzolsulfonylharnstoffen der Formel
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in welcher bedeuten
R Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen
Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkyl, Alkylcycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cyclo- alkenylalkyl, Alkylcycloalkylalkyl, Alkylcycloalkenylalkyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlen- stoffatomen
Phenyl, welches gegebenenfalls mono- oder di-substituiert ist durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen,
Phenylalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, welches gegebenenfalls durch
Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen mono- oder disubstituiert ist,
R', R, R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 2 Kohlenstoffatomen, Halogen,
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R"zusammen auch in 5, 6-StellungRI Alkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl,
Alkylcycloalkenyl mit jeweils 5 bis 9 C-Atomen,
C, bis C 2 Alkylcyclopentylmethyl, Cyclohexenylmethyl, Chlorcyclohexyl, Bicycloheptenyl- methyl, Bicycloheptylmethyl, Bicycloheptenyl, Bicycloheptyl, Nortricyclyl, Adamantyl,
Benzyl und von deren Salzen.
Diese neuen Verbindungen besitzen blutzuckersenkende Eigenschaften und zeichnen sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels aus.
Bevorzugt sind Verbindungen, in denen R einen Alkylrest und insbesondere den Butylrest darstellt. R', R und R3 bedeuten vorzugsweise Wasserstoff.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther,-isothioharnstoffäther,-parabansäuren oder-halogen- ameisensäureamidine spaltet und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
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werden.
Die Ausführungsformen der Verfahren gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann die eine oder andere der beschriebenen Verfahrensweisen in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen
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verhältnismässig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem andern der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.
Die blutzuckersenkende Wirkung der neuen Benzolsulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt werden, dass man sie als freie Verbindungen oder in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt.
Acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffe, die im Acylrest eine Amidgruppe haben, sind zwar auch schon beschrieben worden (DE-OS 2230543), doch zeigten diese Verbindungen keine so starke oder langanhaltende blutzuckersenkende Wirkung wie die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen.
Die gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen oder können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zur einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxde, -carbonate oder - bicarbonate, herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, erhalten.
Ein Präparat, das die erfindungsgemäss erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, wird zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonylharnstoffe können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit andern oralen Antidiabetika.
Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischen Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethyl-biguanid.
Das nachfolgende Beispiel zeigt eine der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonylharnstoffe angewendet werden können. Es soll jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
Beispiel : N- {4- [ss - (1-Butyl-1, 2-dihydro-2-oxo-nicotinamido) -äthyl] -benzolsulfonyl} -N'- cyclohexyl-harnstoff
2, 6 g N- {4- ss - (1-Butyl-1, 2-dihydro-2-oxo-nicotinamido) -äthyl] -benzolsulfonyl} -thioharnstoff (Schmp. 138 bis 140 C, hergestellt aus 4- [6-d-Butyl-l, 2-dihydro-2-oxo-nicotinamido)-äthyl]- benzolsulfonamid durch Umsetzung mit Cyclohexylsenföl und Umkristallisation aus Äthanol) werden in 50 ml absolutem Methanol mit 1, 06 g gelbem Quecksilberoxyd während 4 h auf 45 bis 500C erwärmt. Man saugt anschliessend ab und engt das klare Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird
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2 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Erkalten wird auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Nach dem Trocknen und Eindampfen der Chloroformlösung wird der verbleibende N- {4- [ss - (1-Butyl-1, 2-dihydro-2-oxo-nicotinamido) -äthyl] -benzolsulfonyl} -N'-cyclohexyl-harnstoff aus Methanol umkristallisiert. Es schmilzt bei 177 bis 179OC.
Beispiel 2 : N- {4- [ss- (l-Butyl-l, 2-dihydro-2-oxo-nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N*-cyolo- hexyl-harnstoff
1, 3 g N- {4-[ss-(1-Butyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N*-cyclohexylthioharnstoff (Schmp. 138 bis 140 C, hergestellt aus 4-[ ss - (1-Butyl-1, 2-dihydro-2-oxo-nicotinamido) - äthyl]-benzolsulfonamid durch Umsetzung mit Cyclohexylsenföl und Umkristallisation aus Äthanol)
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werden in 75 ml Methanol nach Zugabe von 0, 7 g Methyljodid 1 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten und Einengen erhält man den N- {4- [ss - (1-Butyl-1, 2-dihydro-2-oxo-nicotinamido) - äthyl]-benzolsulfonyl}-N*-cyclohexyl-isothioharnstoff-methyläther als harzige Masse.
Diese wird in 20 ml Dioxan gelöst und mit 30 ml 2 n- Natronlauge 1 h auf dem Dampfbad verseift. Durch Verdünnen mit Wasser und Ansäuern mit verdünnter Salzsäure erhält man die Titelverbindung, die aus Methanol umkristallisiert wird und bei 177 bis 179 C schmilzt.