AT358060B - Verfahren zur herstellung von neuen (1,2- -dihydro-2-oxo-nicotinamido)-alkylbenzolsulfo- nylharnstoffen und von deren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen [1, 2-Dihydro-2-oxo-nicptin-   amido]-alkyl-benzolsulfonylharnstoffen   der Formel 
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 in welcher bedeuten
R Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen
Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkyl, Alkylcycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cyclo- alkenylalkyl, Alkylcycloalkylalkyl, Alkylcycloalkenylalkyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoff- atomen
Phenyl, welches gegebenenfalls mono- oder di-substituiert ist, durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen,
Phenylalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, welches gegebenenfalls durch
Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen mono- oder disubstituiert ist, 
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Halogen oder Methyl Y Alkylen mit 2 oder 3 C-Atomen,

     vorzugsweise-CH-CH-   R'Alkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkerlyl,
Alkylcycloalkenyl mit jeweils 5 bis 9 C-Atomen, 
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Bicycloheptylmethyl, Bicycloheptenyl, Bicycloheptyl, Nortricyclyl, Adamantyl, Benzyl und von deren Salzen. 



   Diese neuen Verbindungen besitzen blutzuckersenkende Eigenschaften und zeichnen sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels aus. 



   Bevorzugt sind Verbindungen, in denen R einen Alkylrest und insbesondere den Butylrest darstellt.   R', R und R bedeuten   vorzugsweise Wasserstoff. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man einen   [1, 2-Dihydro-     2-oxo-nicotinamido]-alkyl-benzolsulfonylthioharnstoff   der allgemeinen Formel 
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 worin R,   R', R , R und R'* obige   Bedeutung haben, vorzugsweise durch Umsetzung mit Quecksilberoxyd entschwefelt und die erhaltenen Endverbindungen gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt. 



   Die erfindungsgemässe Entschwefelung kann in bekannter Weise   z. B.   mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd, salpetriger Säure oder Permanganaten ausgeführt werden. Die Entschwe- 

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 felung kann auch durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid bewirkt werden. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide können durch geeignete Massnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser, in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden. 



   Die Ausführungsformen der Verfahren gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 



   Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann die eine oder andere der beschriebenen Verfahrensweisen in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismässig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem andern der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren. 



   Die blutzuckersenkende Wirkung der neuen Benzolsulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt werden, dass man sie als freie Verbindungen oder in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt. 



   Acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffe, die im Acylrest eine Amidgruppe haben, sind zwar auch schon beschrieben worden (DE-OS 2230543), doch zeigten diese Verbindungen keine so starke oder langanhaltende blutzuckersenkende Wirkung wie die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen. 



   Die gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen oder können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, herangezogen werden. 



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen   Träger- und   Hilfsstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, erhalten. 



   Ein Präparat, das die erfindungsgemäss erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält,   z. B.   eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, wird zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonylharnstoffe können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit andern oralen Antidiabetika. 



  Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischen Aufbau, wie beispielsweiswe Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethyl-biguanid. 



   Das nachfolgende Beispiel zeigt eine der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonylharnstoffe angewendet werden können. Es soll jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. 



    Beispiel : N {4- [ ss - (1-Butyl-1, 2-dihydro-2-oxo-nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexyl-    harnstoff
2, 6 g N-   {4-     [6- (l-Butyl-l, 2-dihydro-2-oxo-nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexyl-   thioharnstoff (Schmp. 138 bis 1400C ; hergestellt aus   4-[ - (1-Butyl-1, 2-dihydro-2-oxo-nicotinamido) -     äthyl]-benzolsulfonamid   durch Umsetzung mit Cyclohexylsenföl und Umkristallisation aus Äthanol) werden in 50 ml Dioxan und 50 ml 2 n Natronlauge gelöst. 



   Nach Zugabe von 2, 1 g gelbem Quecksilberoxyd rührt man 10 h bei   60 C.   Nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit 2 n Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abgesaugt und aus Methanol 

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Claims (1)

1. {4- [PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von neuen [l, 2-Dihydro-2-oxo-nicotinamido]-alkyl-benzolsulfonylharn- stoffen der Formel EMI3.2 in welcher bedeuten R Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkyl, Alkylcycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cyclo- alkenylalkyl, Alkylcycloalkylalkyl, Alkylcycloalkenylalkyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoff- atomen Phenyl, welches gegebenenfalls mono- oder di-substituiert ist durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen, Phenylalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, welches gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen mono- oder disubstituiert ist, EMI3.3 EMI3.4 EMI3.5 RR"Alkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl,

   Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkenyl mit jeweils 5 bis 9 C-Atomen, C, bis C Alkylcyclopentylmethyl, Cyclohexenylmethyl, Chlorcyclohexyl, Bicycloheptenylmethyl, Bicycloheptylmethyl, Bicycloheptenyl, Bicycloheptyl, Nortricyclyl, Adamantyl, Benzyl und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen [1, 2-Dihydro-2-oxo-nicotinamido]alkyl-benzolsulfonylthioharnstoff der allgemeinen Formel EMI3.6 worin R, R', R , R und R''obige Bedeutung haben, vorzugsweise durch Umsetzung mit Quecksilberoxyd entschwefelt und die erhaltenen Endverbindungen gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.