<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4- (ss-Ureidoäthyl)-benzolsulfonylharn- stoffen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher bedeuten :
X einen gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierten und/oder mit Benzol annelierten he- teroaromatischen 5-oder 6-Ring, der neben einem Stickstoffatom ein weiteres Stickstoffatom, Sauer- stoff- oder Schwefelatom enthalten kann und der in Nachbar stellung zum Stickstoffatom mit dem übri- gen Molekülteil verbunden ist,
Reinen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen,
EMI1.2
und deren Salzen.
Diese neuen 4- (ss-Ureidoäthyl) -benzolsulfonylharnstoffe und deren Salze besitzen blutzuekersenkende Eigenschaften und zeichnen sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels aus.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 4- (ss-Ureidoäthyl) -benzolsulfonylharnstoffe und ihrer Salze besteht in seinem Wesen darin, dass man in ss-Aminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
EMI1.3
EMI1.4
nen Formel
EMI1.5
worin X und R obige Bedeutung haben, die Carbamoylgruppe
EMI1.6
einführt oder mittels eines reaktionsfähigen Derivates einer Thiocarbaminsäure der allgemeinen Formel
EMI1.7
worin X und R obige Bedeutung haben, die Thiocarbamoylgruppe
EMI1.8
einführt und das erhaltene Thiocarbonsäurederivat entschwefelt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Der Ersatz des Schwefelatoms in einem gegebenenfalls entstehenden Thiobenzamidoalkyl-sulfonylharn- stoff durch ein Sauerstoffatom kann in bekannter Weise z. B. mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd, salpetriger Säure oder Permanganaten ausgeführt werden.
<Desc/Clms Page number 2>
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in
EMI2.1
oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismässig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem andern der beschriebenen Ver- fahrenswege zu synthetisieren.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt werden, dass man sie als freie Verbindungen oder in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an nor- mal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt.
In der nachfolgenden Tabelle sind die blutzuckersenkenden Wirksamkeiten einiger verfahrensgemäss er- haltenen Verbindungen zusammengestellt :
Tabelle
Blutzuckersenkung am Kaninchen in % nach p. o. Verabreichung von
EMI2.2
Stunden :N- [4- (P-Nt-2-Chinolyl-NI-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl)- - N'-cyclopentylharnstoff [Verbindung (III)
]
EMI2.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72
<tb> 1 <SEP> 45 <SEP> 41 <SEP> 44 <SEP> 40 <SEP> 17 <SEP> 0
<tb> II <SEP> 43 <SEP> 35 <SEP> 29 <SEP> 49 <SEP> 18 <SEP> 0
<tb> m <SEP> 23 <SEP> 12 <SEP> 25 <SEP> 31 <SEP> 19 <SEP> 0
<tb>
Die besehriebenenbenzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von-oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen oder können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydro- xyde,-carbonate oder-bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenser- zeugnissen die üblichen Träger-und Hilfsstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Alagnesium- stearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem ge- wünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonylharnstoffe können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit andern oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischem Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dime- thyl-biguanid.
EMI2.4
3,25 g N-[4-(ss-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff wird in wenig Dimethylformamid gelöst und mit 1 g Pyridin versetzt. Zu diesem Gemisch gibt man 1,8 g N-Methyl-N-2-pyridyl-carbamid-
<Desc/Clms Page number 3>
säurechlorid, erhitzt kurz auf dem Dampfbad, versetzt nach dem Abkühlen mit Wasser und säuert schwach an.
Der ausgefällte N- [4- ( -N'-Methyl-N'-2-pyridyl-ureidoâthyl)-betizolsulfonyl]- N'-cyclohexylharnstoff wird aus Äthanol- DMF umkristallisiert und schmilzt bei 167 bis 169 C.
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte N-[4-(ss-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff ist bekannt und kann durch Verseifung von N-[4-(ss-Acetylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff mit Natronlauge erhalten werden. Die zweite Ausgangskomponente, N-Methyl-N-2-pyridyl-carbamidsäure- chlorid, kann aus 2-Methylamino-pyridin und Phosgen erhalten werden.