<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-Methyl-N'-acylaminoäthylben- zolsulfonylharnstoffen und deren Salzen.
Sulfonylharnstoffe haben bei der Behandlung des Diabetes mellitus eine grosse Bedeutung erlangt, da sie vielen Diabetikern die Insulininjektion ersparen und durch eine wesentlich angenehmere Tabletteneinnahme ersetzen.
Bei der Anwendung von Sulfonylharnstoffen, verwandten Verbindungen und Insulin kommt es aber gelegentlich zu Hypoglykämien [H. S. Seltzer, Diabetes 21,955 (1972) ], d. h. zu einem Absinken des Blutzuckerspiegels unter den Normwert. Dieses kann sich in Schwitzen, Heisshunger, Zittern und auch Beeinträchtigung des Bewusstseins äussern. Solche Hypoglykämien können durch verschiedene Umstände hervorgerufen werden, wie unregelmässige Nahrungsaufnahme, gleichzeitiges Auftreten einer andern Erkrankung, gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel, Überdosierung usw.
Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass gewisse neue Sulfonylharnstoffe in der Lage sind, bei oraler Applikation einen erhöhten Blutzuckerspiegel zu senken, einen normalen Blutzuckerspiegel aber nicht zu beeinflussen. Diese Eigenschaft kommt insbesondere solchen Benzolsulfonylharnstoffen zu, die auf der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls eine Methylgruppe tragen. Als besonders wirksam haben sich N-Acylaminoalkylbenzolsulfonyl-N'-methyl- harnstoffe erwiesen, in denen als Acylgruppe ein organischer Carbonsäurerest auftritt.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-Acylamino- alkylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R C, -C, -Alkyl oder Phenyl bedeutet, das in 2-Stellung durch C, -C. -Alkoxy, Phenoxy oder Dimethylamino und in 5-Stellung durch Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom substituiert ist, sowie von den Salzen dieser neuen Sulfonylharnstoffe, welches in seinem Wesen darin besteht, dass man Benzolsulfinyl- oder Benzolsulfenyl-N-methylharnstoffe der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R die oben angegebene Bedeutung hat und n für 0 oder 1 steht, oxydiert und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann die eine oder andere der beschriebenen Verfahrensweisen in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismässig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem andern der beschriebenen Verfahrensweg zu synthetisieren.
Die für die Synthese der erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonylharnstoffe erforderlichen Ausgangsstoffe sind überwiegend bekannte Verbindungen, oder sie können nach an sich bekannten Verfahren vom Fachmann ohne Schwierigkeiten hergestellt werden.
Die Benzolsulfinyl- oder -sulfenyl-N-methylharnstoffe (II) erhält man z. B. durch Umsetzung entsprechender Sulfinyl-bzw. Sulfenylhalogenide mit Methylharnstoff.
Die Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharn- stoffe auf den erhöhten Blutzuckerspiegel kann folgendermassen festgestellt werden :
Zunächst wird das Präparat am gesunden, normal ernährten Versuchstier geprüft. indem man die freie Verbindung oder das Natriumsalz beispielsweise an Kaninchen p. o. verfüttert und
<Desc/Clms Page number 2>
den Blutzuckerspiegel über eine längere Zeitdauer nach der Methode von Hagendorn-Jensen oder mit dem Autoanalyzer bestimmt. In dieser Versuchsanordnung wird von den eingesetzten N-Methyl- - N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffen der Blutzuckerspiegel nicht gesenkt.
Anschliessend wird das Präparat an Kaninchen oder auch an andere Versuchstiere verabreicht, bei denen experimentell. beispielsweise durch Glucosegabe, ein erhöhter Blutzuckerspiegel erzeugt wird und die Veränderung des Blutzuckerspiegels über eine längere Zeitdauer verfolgt. Beide Versuchsgruppen werden mit gleichartig behandelten Kontrollieren, die jedoch kein Präparat erhalten haben, verglichen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit Wirkung auf den erhöhten Blutzuckerspiegel dienen. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
EMI2.1
gewünschten Effekt angepasst ist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe können für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden, u. zw. sowohl allein als auch in Kombination mit andern oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende N-Methyl- - N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischem Aufbau, wie beispielsweise Biguanide. insbesondere das Phenyläthylbiguanid oder das Dimethylbiguanid. Die N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe können auch mit andern Heilmitteln kombiniert angewendet werden, beispielsweise mit Lipidsenkern.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäss herstellbaren N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe angewendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
EMI2.2
: N-14- (ss- (5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyll-NI-methylharnstoff7, 5 g 4- [ss- (5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyI]-benzol-sulfinylchlorid (hergestellt aus 4- [ss-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfinsäure und Thionylchlorid) werden in eine Mischung von 1,6 g Methylharnstoff und 40 ml Pyridin eingetragen. Nach 15 min wird das Gemisch in 120 ml Eiswasser, das mit 20 ml 2n Salzsäure versetzt wurde, eingegossen.
Der entstandene Niederschlag wird mit l% iger Ammoniak-Lösung behandelt. der Rückstand in DMF gelöst und diese Lösung mit einer wässerigen Lösung von Kaliumpermanganat versetzt. Wenn die Permanganatfarbe bestehen bleibt, entfärbt man mit Bisulfit, filtriert den Braunstein ab und versetzt das Filtrat mit verdünnter Salzsäure. Der erhaltene N- {4- [ss- (5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfo- nyD-N'-methylharnstoff wird aus DMF umkristallisiert und schmilzt bei 206 bis 208 C.
In analoger Weise erhält man
N- {4-[ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methylharnstoff,
Fp. 180 bis 182 C (aus Äthanol-DMF) ;
EMI2.3
Fp. 213 bis 214 C (aus Methanol-Dioxan) ; N- {4-[ss-(5-Brom-2-äthoxybenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methylharnstoff, Fp. 208 bis 210 C (aus Methanol-DMF) ; N- {4- [ss- (2-Dimethylaminobenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methylharnstoff, Fp. 1611 bis 162 C (aus Methanol-Wasser) ;
N- {4-[-(5-Chlor-2-n-[ro[oxybenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methylharnstoff, Fp. 176 bis 177 C (aus Methanol-DMF) ;
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
;Fp. 213 bis 215'C (aus Äthanol-Wasser) ;
N- [4- (ss-Propionamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff,
Fp. 182 bis 184 C (aus Äthanol-Wasser) ;
N- [4-(ss-n-Butyramidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff,
Fp. 189 bis 190 C (aus Methanol) ;
N- [4- (ss-Isobutyramidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff,
Fp. 205 bis 2060C (aus Methanol/Dioxan) ;
N- [4-(ss-Trimethylacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff,
Fp. 214 bis 215 C (aus Methanol).
Beispiel 2: N-{4-[ss-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methylharnstoff-
Natriumsalz
Zu einer Lösung von 1, 15 g Natrium in 150 ml Methanol fügt man unter Rühren 21 g N- {4-[ss-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methylharnstoff, Dabei entsteht nach kurzer Zeit ein Niederschlag. Man rührt 30 min nach und saugt ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-DMF unter Zusatz von Diäthyläther schmilzt das N-{4-[ss-(5-Chlor--2methoxy-benz- amido)-äthyl]-benzoIsulfonyl}-N'-methylharnstoff-Natriumsalz bei 272 C (Zers.).
Ausbeute : 72%.